Алгоритми лабораторної діагностики чоловічого фактора безпліддя

О. В. Рыкова, руководитель клинического направления лабораторной диагностики медицинской лаборатории «Синэво»

Этой статьей мы завершаем обсуждение алгоритмов диагностики мужского фактора бесплодия (начало и продолжение см. в № 15–16. – Прим. ред.). В прошлых номерах были подробно рассмотрены следующие вопросы лабораторного обследования мужчин в бесплодной паре:

  1. Спермограмма и определение антиспермальных антител: почему два теста оптимально делать сразу.
  2. Посткоитальный тест: когда его проводить и зачем.
  3. Диагностика андрогенного дефицита. Какой тест выбрать: тестостерон общий (Т общий), свободный или индекс свободного тестостерона.
  4. Почему важно определять уровень глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ).
  5. Дифференциальная диагностика причин андрогенного дефицита: гиперпролактинемия и патология щитовидной железы, синдром Кушинга и акромегалия. Каков оптимальный комплекс лабораторных тестов и правила его интерпретации.

Из поданного материала следует вывод, что в исследовании проблемы бесплодия лежит необходимость оценки всех возможных причин как у мужчин, так и у женщин, т.к. приблизительно в трети всех случаев причина кроется в обоих партнерах и каждый из них нуждается в лечении.

Какие еще факторы мужского бесплодия необходимо диагностировать? Оценке инфекционного фактора будет посвящена отдельная публикация, где, опираясь на мировые руководства по диагностике урогенитальных инфекций, будут освещены лабораторные аспекты и оптимальные комплексы обследования мужчины и женщины. В данной же статье мы вернемся к теме диагностики мужского гипогонадизма.

В мае 2018 г. опубликовано новое руководство по лечению тестостероном мужчин с гипогонадизмом «Testosterone Therapy in Men With Hypogonadism: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline» J Clin Endocrinol Metab, May 2018, 103(5):1715-1744. Это руководство посвящено вопросам лечения мужского гипогонадизма препаратами тестостерона, однако, особое внимание в нем уделено современным подходам к алгоритмам обследования и принципам диагностики, в частности вопросам оценки андрогенного статуса (уровня тестостерона). В первой части нашей статьи (№ 3, 2018) мы уже остановились на вопросах оценки уровня тестостерона и необходимости учета уровней ГСПГ. Появилось ли в руководстве что-то новое? Принципиальных изменений нет, однако были расставлены некоторые акценты, важные при диагностике гипогонадизма и определении комплекса обследования мужчины.

Основные выводы данного руководства следующие:

  1. Диагноз гипогонадизм ставится только мужчинам с симптомами и признаками, соответствующими дефициту тестостерона (Т), и однозначно и последовательно низкими уровнями Т в сыворотке.
  2. Рекомендуется измерять утренние уровни Т общего, используя точный и надежный лабораторный анализ в качестве первоначального диагностического теста.
  3. Рекомендуется подтвердить диагноз, повторно измерив Т общий утром натощак.
  4. У мужчин, чей уровень Т общего приближается к нижней границе нормы или есть состояния или заболевания, которые изменяют уровень синтеза ГСПГ, рекомендуется оценить уровень Т свободного, используя либо равновесный диализ, либо оценивая его на основании расчетных формул (индексов).

Основания данных рекомендаций

Концентрации Т проявляют значительные суточные колебания, пиковые уровни отмечаются в утренние часы, с возрастом амплитуда колебаний снижается. Несмотря на это ослабление суточного ритма у пожилых мужчин [значительная часть мужчин с 65 – 80 лет], у которых определяются низкие уровни Т во второй половине дня, будут иметь нормальные значения утром. Важно подтвердить низкие уровни Т, т.к. 30 % мужчин с первоначальным уровнем Т в гипогонадальном диапазоне имеют нормальное значение при повторном измерении. Это обусловлено значительными ежедневными колебаниями уровня данного гормона. Ежедневные вариации уровня Т в различных этнических когортах мужчин среднего и старшего возраста были значительными, поэтому одиночное определение уровня было недостаточным для характеристики уровня гормона. Для достоверной диагностики дефицита Т требовалось не менее двух измерений.

Вывод: однократное определение уровня Т не отражает андрогенный статус и требует повторного анализа в утренние часы. В случае разных результатов лабораторного тестирования необходимо учитывать время сдачи анализа, кроме того, это может отражать индивидуальные колебания данного гормона.

Следует учитывать, что глюкоза и прием пищи подавляют уровни синтеза Т.

Вывод: направляя на определение уровня тестостерона обязательно необходимо обращать внимание пациента на необходимость сдавать анализ утром, строго натощак.  В первую очередь это касается мужчин с уже имеющимся результатом Т в гипогонадальном диапазоне.

На уровень Т может влиять ряд факторов: наличие острого заболевания на момент обследования, чрезмерные физические нагрузки, недостаточное питание, прием некоторых медикаментов, например, опиоидов, глюкокортикоидов. Кроме того, уровень зависит от возраста, наличия ожирения, сахарного диабета, нарушений сна, включая обструктивное апноэ сна, и состояния здоровья.

Вывод: оценка андрогенного статуса должна проводиться с учетом общего состояния мужчины, наличия сопутствующих заболеваний и состояний, которые могут повлиять на уровень синтеза Т. Следует избегать обследования в острый период заболевания, на фоне физических нагрузок, учитывать медикаментозный анамнез.

 Наследственность может объяснить значительную долю вариаций уровня T в популяции мужчин.

Вывод: при интерпретации полученных результатов необходимо оценивать уровни Т в комплексе с клиническими данными и результатами других исследований, учитывая возможность широкой вариабельности индивидуального уровня.

Если у мужчины есть заболевания или состояния, которые влияют на уровень ГСПГ, или результаты Т общего находятся на уровне или ниже нижнего предела нормального диапазона, необходимо определять уровни Т свободного методом равновесного диализа или путем оценки расчетных показателей – индексов, которые учитывают уровни Т общего, ГСПГ и альбумина.

Заболевания и состояния, которые влияют на уровень ГСПГ

Повышают синтез Снижают синтез
Возраст

ВИЧ-инфекция

Цирроз и гепатит

Гипертиреоз

Прием некоторых противосудорожных средств

Эстрогены

Полиморфизмы в гене ГСПГ

Ожирение

Сахарный диабет

Прием глюкокортикоидов, некоторых прогестинов и андрогенных стероидов

Нефротический синдром

Гипотиреоз

Акромегалия

Полиморфизмы в гене ГСПГ

Клинические варианты

Мужчина с низким уровнем Т общего. Этот показатель может сочетаться:

  • с нормальным уровнем Т свободного. Часто такая картина может наблюдаться на фоне ожирения, которое ведет к снижению уровня синтеза ГСПГ. Клинических признаков андрогенного дефицита нет;
  • нормальным уровнем Т свободного на фоне мутации в гене ГСПГ, которая ведет к дефициту данного глобулина и, соответственно, к очень низким уровням Т общего. Клинических признаков андрогенного дефицита нет, уровни гонадотропных гормонов в пределах нормы;
  • низким уровнем ГСПГ, которое может быть при целом ряде заболеваний и состояний (в первую очередь, ожирении, сахарном диабете 2-го типа, приеме андрогенов), и нормальным уровнем Т свободного.

Мужчина с нормальным уровнем Т общего. Этот показатель может сочетаться с высоким уровнем ГСПГ по причине пожилого возраста, приема некоторых противосудорожных препаратов, ВИЧ-инфекции, тиреотоксикоза и других состояний, что приводит к низкому уровню Т свободного и развитию клиники андрогенного дефицита.

Вывод: клиницисты должны использовать точный и надежный метод – оптимально анализ, который был сертифицирован с помощью программы стандартизации или контроля качества, основанной на точности, например, программа стандартизации по контролю и профилактике заболеваний (CDC) для тестостерона. Для определения Т свободного рекомендован метод равновесного диализа, который не представлен в большинстве лабораторий, поэтому самым оптимальным решением является использование расчетных показателей: индекса свободного Т (учитывается уровень Т общего и ГСПГ) или индекс биодоступного Т (учитывается дополнительно уровень альбумина). Более того, использование данных индексов позволяет оценить уровни ГСПГ, который помогает правильно интерпретировать уровни Т общего.

  1. У мужчин с установленным дефицитом андрогенов рекомендуется провести дополнительную диагностическую оценку для выяснения причин патологии.

Для определения тактики ведения мужчины с гипогонадизмом и выбора схемы лечения необходимо обязательно дифференцировать:

  • Первичный гипогонадизм, гипергонадотропный (первичное поражение яичек с потерей ингибирования обратной связи, приводящий к увеличению ЛГ и ФСГ);
  • Вторичный гипогонадизм, гипогонадотропный (гипоталамо-гипофизарное заболевание, вызывающее абсолютный или относительный дефицит гонадотропина).

Низкие уровни Т будут в обоих случаях, ключевыми в дифференциальной диагностике являются уровни гонадотропных гормонов – ЛГ и  ФСГ. Важно учитывать, что у мужчины могут отмечаться патологические изменения, характерные для этих двух механизмов, особенно в ситуациях хронических, мультиорганных заболеваний, в том числе при синдроме перегрузки железом, хронической почечной недостаточности, сахарном диабете. И, конечно, вследствие возрастных изменений. Это важно учитывать при выборе тактики лечения. Если для мужчин с первичным гипогонадизмом в качестве терапевтических стратегий фертильности рассматриваются варианты вспомогательных репродуктивных технологий, то для мужчин со вторичным гипогонадизмом применяют гонадотропную терапию. При этом, с точки зрения лабораторной картины, в случае сочетания двух вариантов необходимо правильно интерпретировать уровни гонадотропных гормонов, т.к. повышенные уровни в результате первичного гипогонадизма могут нивелироваться низкими уровнями, характерными для вторичного. В результате может отмечаться снижение уровня Т на фоне нормальных уровней гонадотропных гормонов.

Лабораторные методы, позволяющие оценивать уровни ЛГ и ФСГ восприимчивы к интерференции биотина, которые могут приводить к ложно высоким или ложно низким значениям. Рекомендовано отменить прием биотина в течение как минимум 72 часов перед лабораторным тестированием.

Кроме проведения дифференциальной диагностики первичного и вторичного гипогонадизма, важно дифференцировать органические и функциональные причины патологии, т.к. подходы к лечебной тактике также будут разные.

Органические и функциональные причины первичного/вторичного гипогонадизма

Первичный Вторичный
Органические причины
Синдром Клайнфельтера

Крипторхизм

Миотоническая дистрофия

Анорхия

Некоторые типы химиотерапии рака

Поражение гонад, радиоактивные воздействия

Орхидэктомия

Орхит

Травмы гонад, перекрут

Пожилой возраст

Опухоли (гипоталамус/гипофиз)

Синдром перегрузки железом

Инфильтративные/деструктивные заболевания гипоталамуса/гипофиза

Идиопатический гипогонадотропный гипогонадизм

Функциональные причины
Медикаменты (ингибиторы синтеза андрогенов)

Терминальная стадия почечной недостаточности

Гиперпролактинемия

Опиоиды, анаболические стероиды, глюкокортикоиды

Алкоголь, марихуана

Системные заболевания

Недостаточность питания/чрезмерные физические нагрузки

Тяжелое ожирение, некоторые виды нарушения сна

Недостаточность – сердечная, печеночная, легочная

Коморбидные заболевания, ассоциированные с возрастом

 

Таким образом, после установления гипогонадизма на основании результатов андрогенного статуса необходимо определение уровней ЛГ и ФСГ для дифференциальной диагностики первичного и вторичного гипогонадизма и последующее определение причин данных форм.

Одна из органических причин вторичного гипогонадизма, которую необходимо исключить, – синдром перегрузки железом. Что это и какой алгоритм лабораторной диагностики?

Синдром перегрузки железом (СПЖ) — патологическое состояние, которое характеризуется количественным увеличением элементного железа в организме, что приводит к повреждению органов и тканей вследствие токсического действия его избытка. Синдром может быть первичным (результат генетических изменений) или вторичным (вследствие другого заболевания или состояния, возникающего на фоне нарушения эритропоэза, заболеваний печени, которые являются основными факторами, предрасполагающими к развитию СПЖ). Ряд факторов может увеличивать риски развития данного синдрома: неконтролируемый прием железосодержащих препаратов, гемотрансфузия, гепатит С, анемии (талассемия) и др. Основой поражения органов при данном синдроме является железоиндуцированный оксидативный стресс. Избыток элементного железа выступает катализатором перекисного окисления липидов, что приводит к усилению образования коллагена и фиброзу в местах отложения микроэлемента. СПЖ требует отдельного внимания, учитывая, что клинические проявления неспецифичны за счет мультиорганости поражения. Некоторые проявления схожи с клиникой анемии, что может приводить к дополнительному приему препаратов железа, если не проведено комплексное обследование для исключения данного синдрома. Показатели общего анализа крови в этом случае не решают вопрос.

Наиболее эффективным комплексом для идентификации СПЖ является определение:

  • процента насыщения трансферрина железом;
  • ферритина.

Несмотря на то что при СПЖ увеличение концентрации сывороточного ферритина происходит пропорционально интенсивности избытка железа, отражая состояние депо данного микроэлемента, следует учитывать, что ферритин является острофазовым белком, что может приводить к гиперферритинемии при других состояниях (воспаление, цитолиз, неоплазия и др.). Поэтому ключевая роль отводится проценту насыщения трансферрина.

Вывод: после установления гипогонадизма необходимо проведение дифференциальной диагностики первичного и вторичного гипогонадизма с последующим комплексным обследованием для установления их причин.

  1. Терапию тестостероном для мужчин с симптоматическим дефицитом Т рекомендовано назначать для стимулирования и поддержания вторичных сексуальных характеристик после обсуждения потенциальных преимуществ и рисков терапии.
  2. Не рекомендуется начинать терапию тестостероном у пациентов, которые планируют иметь детей в ближайшей перспективе, либо при одном из следующих условий: рак молочной или предстательной железы, пальпируемый узел простаты или уплотнение, уровень простатспецифического антигена общего (ПСА общий) > 4 нг/мл, уровень ПСА общего > 3 нг/мл у мужчин с повышенным риском развития рака предстательной железы без дальнейшей урологической оценки, повышенный гематокрит, тяжелое обструктивное апноэ во сне, тяжелые симптомы нижних мочевых путей, неконтролируемая сердечная недостаточность, инфаркт миокарда или инсульт в течение последних шести месяцев или тромбофилия.
  3. Клиницисты при назначении и контроле терапии тестостероном должны быть нацелены на достижение его уровня в середине нормального диапазона и контролировать этот уровень по стандартизованному плану, который включает: оценку симптомов, побочных эффектов и соблюдения режима приема препарата, измерение уровней Т и гематокрита.

Принятие решения о старте терапии препаратами тестостерона зависит от целей, которые решаются у каждого пациента индивидуально с учетом всех преимуществ данной терапии и развития возможных осложнений. Обязательно проводится дополнительная оценка наличия состояний или заболеваний, при которых не рекомендовано проведение данной терапии.

Выводы

Оценка мужского фактора бесплодия должна быть комплексной и включать тесты, позволяющие оценить не только результат наличия каких-либо заболеваний, но и сами заболевания, что позволит выбрать наиболее эффективную тактику лечения.

Направляя на лабораторное тестирование, необходимо обязательно определить для пациента условия сдачи анализа (время суток) и правила подготовки. Особенно это важно для показателей, имеющих суточную вариабельность.

Особое внимание следует уделить оценке медикаментозного анамнеза. В случае приема препаратов, которые могут влиять на уровень тестируемого показателя, необходимо отменить их при клинической возможности на рекомендуемый период. Если такой возможности нет, придется проводить интерпретацию с учетом данного медикаментозного влияния.

Учитывать, что лаборатории отличаются приборами и реагентами, что ведет к целесообразности проводить тесты в одной лаборатории для получения наиболее корректных для сравнения в динамике показателей.

В статье мы рассмотрели комплекс лабораторных тестов, которые позволят выявить основные причины мужского фактора бесплодия и выбрать оптимальную тактику ведения пациента.

Рассмотренные тесты Клинические задачи
Спермограмма + MAR тест Комплексная оценка фертильности мужчины, исключение иммунного фактора бесплодия, особенно в случаях нормальных показателей спермограммы
Индекс свободного тестостерона Расчетный показатель оценки андрогенного статуса с учетом уровня синтеза ГСПГ, играющего ключевую роль в правильной интерпретации уровней тестостерона общего
Пролактин Исключение одной из самых распространенных причин вторичного гипогонадизма
Тиреотропный гормон Скрининговые тесты функционального статуса щитовидной железы, играющей ключевую роль в репродуктивном здоровье
Кортизол в слюне (23.00)/кортизол в суточной моче Скрининг синдрома Кушинга. Лабораторные тесты, которые позволяют оценить биодоступные фракции кортизола с учетом циркадного ритма данного гормона при данной патологии.
Инсулиноподобный фактор роста 1 Скрининговый тест выявления акромегалии, не имеющий суточных колебаний и корректно определяющий синтез гормона роста за сутки
ЛГ/ФСГ Тесты дифференциальной диагностики первичного/вторичного гипогонадизма
Процент насыщения трансферрина/ферритин Оптимальный комплекс исключения синдрома перегрузки железом как одной из органических причин вторичного гипогонадизма

Диагностика инфекционного фактора будет рассмотрена в следующих номерах журнала.

START TYPING AND PRESS ENTER TO SEARCH