Дифференцированный подход к диагностике боли в спине у женщин: фокус на постменопаузальный остеопороз

Т. В. Орлик, д-р мед. наук, лікар-ортопед, ревматолог
МЦ «Полі-Клініка», ДУ «Інститут геронтології ім. акад. Д. Ф. Чеботарьова НАМН України»

У статті висвітлені головні аспекти алгоритму диференційованого підходу до діагностики остеопорозу в жінок у пері- та постменопаузальному періодах, симптомом якого є біль у спині. Описані особливості клінічних проявів болю в спині на тлі остеопоротичного процесу, а також методологія збору анамнезу й об’єктивного огляду пацієнтів. Визначені можливості застосування основних методів діагностики, які можуть підтвердити наявність постменопаузального остеопорозу у хворих із болем у спині.

Ключові слова: біль у спині, постменопаузальний остеопороз, остеопенія, жінки, скарги та клінічний перебіг, фактори ризику, об’єктивний огляд, алгоритм діагностики, «жовті прапорці», методи діагностики остеопорозу.

 

Одним із найчастіших симптомів захворювань кістково-м’язової системи є біль у спині – дуже поширена, всебічно задокументована проблема здоров’я населення, що охоплює всі вікові групи. 50–85 % людей відчувають біль у спині в якийсь із моментів життя [46]. У світі він є головною причиною обмеження діяльності особи та відсутності її на робочому місці протягом значного проміжку часу, що зі свого боку завдає економічних збитків як окремому індивідууму, родині, спільноті, так і державі, а також світовому бізнесу загалом.

Дослідження Global burden of disease («Глобальний тягар хвороб»), (2005, 2010) оцінило біль у спині як «глобальний тягар» через серйозне порушення й обмеження активності людини. Доведено, що ця проблема посідає перше місце як причина інвалідності та шосте – як глобальний тягар для держави, зокрема для країн Західної Європи та Австралії [40]. Найбільші показники поширеності болю в спині спостерігаються і в державах з високим рівнем тривалості життя, і в країнах, що розвиваються, і з середнім та низьким рівнем достатку [23].

У загальній когорті населення на біль у спині (далі – БС) частіше страждають жінки та люди старшої вікової групи. У деяких дослідженнях виявлено зв’язок між низьким соціально-економічним статусом і БС [18]. Професії, як-от медсестри, кухарі, водії, педпрацівники, службовці й промислові робітники, були визначені уразливою категорією щодо розвитку цієї проблеми через тривале перебування на ногах або роботу з вантажем і недостатнім часом для відпочинку [25; 34; 41]. Протягом останніх 10 років кількість жінок у пері- та ранньому постменопаузальному періоді, які страждають від БС, зросла від 44 до 59 % у загальній популяції. За даними різних досліджень, БС щонайменше раз на два тижні відчувають 56–81,6 % жінок 45–55-річного віку в пізньому репродуктивному періоді, 65–77,8 % – у ранньому періменопаузальному, 59–83 % – у пізньому періменопаузальному періоді та 61–80,6 % – у ранній постменопаузі [31].

У міжнародній медичній практиці, відповідно й наукових дослідженнях, з метою зменшення економічних витрат на лікування болю в спині застосовується посиндромний підхід до верифікації причини її виникнення. Застосовують такі терміни синдромів: біль у шиї (neck pain), біль у грудному відділі (thoracic or midl pain), біль у попереку (lumbar or lower back pain) та біль у спині (spinal pain). У Міжнародній класифікації хвороб-X у рубриці «Хвороби кістково-м’язової системи й сполучної тканини» (М.00 – М.99) у розділі «Дорсопатії» окремо виділяють «Цервiкалгiю» (M.54.2), «Бiль у нижнiй частині спини» (M.54.5) та «Бiль у грудному вiддiлi хребта» (M.54.6) поряд із такими уточненими діагнозами, як «Остеохондроз хребта у дорослих» (М.42), «Остеопороз iз патологічним переломом» (М.80), «Остеопороз без патологічного перелому» (М.81) тощо [24].

Серед больових синдромів у спині найбільш поширений, відповідно й досліджений, – біль у нижній частині спини (БНС, англ. LBP – lower back pain). Згідно з європейськими рекомендаціями менеджменту БС для первинної медико-санітарної допомоги, БНС визначають як біль та дискомфорт, що локалізуються нижче реберного краю і вище нижніх сідничних складок з болем в ногах або без нього [29]. Поширеність БНС протягом життя перевищує 70 % головним чином тому, що болі в спині є доволі рецидивними. Часто розвиток БНС поєднується з болем в інших відділах хребта.

Остеопороз – найпоширеніше метаболічне захворювання скелету, яке характеризується зниженням кісткової маси та погіршенням її мікроархітектоніки, що призводить до підвищеної ламкості кісток. Розвивається внаслідок дисбалансу між процесами утворення й руйнування кісткової тканини – через недостатнє формування нової кістки або прискорене руйнування старої. Відповідно до рекомендацій ВООЗ, остеопороз визначається як зниження мінеральної щільності кісткової тканини (МЩКТ) на 2,5 SD та більше у порівнянні з відповідним середнім показником для молодих дорослих людей; термін «встановлений остеопороз» включає наявність низькоенергетичних переломів. Первинний остеопороз – системне захворювання, що розвивається переважно в постменопаузі. Вторинний остеопороз може виникати в будь-якому віці як у жінок, так й у чоловіків на тлі інших захворювань, приймання лікарських засобів чи впливу інших зовнішніх чинників, які сприяють прискореній втраті кісткової тканини [46].

Щодо болю в спині при системному остеопорозі (СО), то більшість клініцистів пов’язують його з переломами тіл хребців, бо вважається, що до виникнення переломів, зокрема вертебральних, пацієнти не відчувають болю в спині. Ці переломи є серйозною проблемою охорони громадського здоров’я. Деякі попередні дослідження не відзначають зв’язку між СО та болем у спині, крім випадків наявності переломів тіл хребців [43]. Інші – підтверджують зв’язок МЩКТ із болем у спині. Так, в одному з нещодавніх досліджень показано, що МЩКТ поперекового відділу пов’язана з БНС у чоловіків [37]. Gaber Т. А. et al. [21] виявили, що пацієнти з хронічним БНС мають підвищену захворюваність на остеопенію (ОПн) та ОП без визначення причинно-наслідкового зв’язку між БНС і ОП. В іншому дослідженні виявлено, що асоціація між частим БНС та ОП була більшою серед жінок, ніж серед чоловіків [33]. Ahn S., Song R., опираючись на результати дослідження МЩКТ, повідомляють, що 26,9 % жінок із БНС у пері- та ранній постменопаузі мають підвищений ризик розвитку системного остеопорозу, та зв’язку між наявністю болю в спині та ризиком остеопоротичних переломів не виявлено [11].

У пацієнтів з системним остеопорозом біль, що виникає внаслідок травми (перелому), зазвичай гострий, тим часом як нетравматичний біль має хронічний перебіг. Саме такий нетравматичний біль без будь-яких переломів та травм є предметом патогенетичного пошуку на сьогодні. Його визначають як «біль при остеопорозі». Точний механізм  болю при системному ОП, як і раніше, залишається невизначеним, але в деяких дослідженнях намагалися з’ясувати його. Так, встановлено, що деякі з механізмів перетинаються, а деякі – залишаються нез’ясованими. Доведена гетерогенність хронічного болю, що включає ноцицептивний, невропатичний, психогенний компоненти.

Джерелом болю в спині при системному остеопорозі є больова імпульсація, пов’язана з хребтом, – вертебральні фактори (кісткова тканина, зв’язки, м’язи, фіброзне кільце, суглоби, нервові корінці) [8]. Основними причинами болю вважають мікро- та макропереломи тіл хребців, часткові їх надломи з періостальним крововиливом [2]; збільшення кривизни грудного кіфозу та компенсаторне посилення поперекового лордозу, спазм паравертебральних м’язів і згодом розвиток їх «втоми», що може зумовити дислокації у фасеткових суглобах, механічне стискання спинномозкових корінців, зв’язок, м’язів внаслідок зниження висоти тіл хребців як у сагітальній, так й у фронтальній площині [3]. М’язовий біль та ентезити й/або дискомфорт, пов’язані з деформаціями, зниженням зросту й змінами архітектури хребта, можуть стати хронічними, що виснажує пацієнта фізично й психологічно значною мірою через їхню постійність і тривалість. Підтверджено теорію наявності декількох джерел [4] болю при остеопорозі в центральній та периферичній нервових системах до прояву їх у локальних ділянках [15].

Зазвичай при ОП хворі відчувають кілька видів болю, у тому числі:

  • біль у нижній частині спини;
  • біль, що виникає через зовнішнє пошкодження цілісності кісток скелету (травми), як-от деформації та переломи тіл хребців або шийки стегнової кістки;
  • біль від внутрішніх наслідків ОП (без травми), який становить 89 % болю у пацієнток із постменопаузальним ОП та є багатокомпонентним [37].

Донедавна постменопаузальний ОП не вважався хворобою, що може призвести до суттєвого підвищення інвалідизації та смертності. Проте через його серйозні ускладнення – переломи, основний маркер цієї патології – МЩКТ, був включений до Глобальної оцінки тягаря захворювання як фактор ризику переломів [39]. Зараз у більшості рекомендацій пропонуються критерії діагностики лише для ОП, а остеопенію не відносять до критеріїв хвороби. Тим часом важливим є виокремлення терміну «остеопенія», хоча він більшою мірою застосовується при епідеміологічній оцінці розповсюдженості ОП, ніж як його діагностичний критерій [47]. З клінічної точки зору, діагностована «остеопенія» в жінок у пері- та постменопаузальному періоді може частково пояснювати наявність дискомфортних больових відчуттів у спині, адже перші деформаційні зміни тіл хребців часто розвиваються саме на тлі остеопенії [1], що потребує  застосування профілактичних заходів щодо розвитку ОП. За даними проведених досліджень, у більшості жінок, в яких було діагностовано остеопенію, протягом наступних 10 років розвивається остеопороз [42]. Крім того, згідно з останніми рекомендаціями IOF [26], у клінічних дослідженнях правомірним є використання терміна «низька мінеральна щільність кісткової тканини», що включає результати денситометричних досліджень, які відповідають остеопенії та остеопорозу. Кількість смертей, пов’язаних із низькою МЩКТ, збільшилася від 103 тис. і 3,125 млн у 1990 р. до 188 тис. і 5,216 млн у 2010 р. Відсоток осіб із низькою МЩКТ, за даними глобального звіту, збільшився майже удвічі з 1990 (0,12 %) по 2010 рр. (0,21 %). Майже третина смертей, пов’язаних із падіннями, були наслідком низької МЩКТ. Зроблено висновок, що низька МЩКТ є чинником, що збільшує тягар глобальної охорони здоров’я, проте лише частково представляє реальну небезпеку від ОП [29].

Якщо йдеться про БС при системному ОП, особливо в жінок старшої вікової групи, потрібно враховувати кілька моментів. По-перше, особливості клінічних проявів захворювання, як-от наявність чи відсутність вертебральних переломів та деформацій, супутніх дегенеративно-дистрофічних змін хребта, нейропатичних синдромів. По-друге, гетерогенність та значна поширеність як самого захворювання, ОП, так і БС, у тому числі спільні та відмінні механізми розвитку та фактори ризику розвитку патологічних станів. По-третє, БС може бути проявом як патології хребта, так і захворювань інших органів і систем, відповідно ОП може бути самостійним захворюванням (первинний) або клінічним проявом іншого захворювання (вторинним) [6]. І нарешті, необхідно пам’ятати про психологічний стан хворих, який суттєво погіршується при хронізації больового синдрому, що підтверджується низкою МРТ-досліджень: вони доводять наявність морфологічних змін у головному мозку в разі тривалого хронічного болю [38].

Патологію хребта, клінічним проявом якої є БС, найчастіше спостерігають лікарі первинної ланки медико-соціальної допомоги. Ці фахівці відіграють ключову роль у своєчасній коректній його діагностиці та менеджменті. Крім того, навіть у випадках специфічної патології, як-от ОП, що вимагає спрямування пацієнта до спеціалізованих закладів охорони здоров’я вищих рівнів, хвора все одно повертається до лікаря за місцем проживання та повинна отримувати відповідну кваліфіковану допомогу – первинну та вторинну профілактику, навіть за наявності встановленого ОП та його ускладнень. БС та ОП не є патологічними станами, що потребують екстреної медичної допомоги, крім випадків їхнього ускладненого перебігу. Проте для встановлення точного діагнозу ОП, клінічним проявом якого є БС, та призначення специфічного комплексного лікування потрібно направити пацієнтку до спеціалізованого лікувального закладу. З огляду на це постає нагальне питання диференційованого підходу до діагностики болю в спині як симптому ОП, визначення факторів та/або їх комбінації, які б допомогли лікарю-практику в амбулаторних умовах запідозрити у пацієнтки наявність ОП та вчасно, до виникнення переломів, спрямувати її до спеціалізованих центрів [6].

Серед загальноклінічних методів слід акцентувати увагу на рутинних методах діагностики, як-от детальний збір скарг та анамнезу, об’єктивне обстеження хворої. Серед анамнестичних даних важливо з’ясувати, які лікарські засоби приймає пацієнтка, чи є в неї інша хронічна патологія та які темпи її прогресування. Визначити симптоми недіагностованих захворювань, що можуть сприяти втраті кісткової маси та призводити до вторинного остеопорозу [10].

Скарги та особливості клінічного перебігу

 При типовому неускладненому перебігові остеопорозу у хворих майже ніколи не виникають гострі болі, що зумовлено повільним зменшенням щільності кісткової тканини й поступовим її руйнуванням. На ранніх стадіях розвитку хвороби пацієнтки часто не відмічають якихось постійних специфічних скарг [5]. Неспецифічні скарги можуть маскувати перші симптоми розвитку постменопаузального остеопорозу, під виглядом ознак старіння організму, синдрому хронічної втоми, стоматологічних захворювань, симптомів патологічного клімаксу тощо. Пацієнтка ходить від сімейного лікаря до невролога, від ортопеда до ревматолога з діагнозом «остеохондроз хребта», та не отримує бажаного полегшення, адже у таких випадках навіть НПВП часто малоефективні.

Більшість хворих з системним остеопорозом скаржаться на значне зниження працездатності, швидку втомлюваність та слабкість, які посилюються при тривалому статичному й фізичному навантаженні. Тупий ниючий біль у спині, зокрема у зоні грудного кіфозу, «відчуття важкості» між лопатками або болі в поперековому й шийному відділах хребта, в надпліччях, які виникають переважно у вертикальному положенні, після тривалого перебування у вимушеній позі або після тривалої ходьби. Через це протягом дня хвора прагне лягти, сісти, притулитися до опори, що полегшує її стан. Рідше трапляються скарги на непостійні болі, що мігрують, по ходу довгих трубчастих кісток, у суглобах і м’яких тканинах, які можуть посилюватися під час зміни погоди, у холодну пору року, при фізичних навантаженнях, масажі, після перевтоми і навіть внаслідок негативних емоцій [8]. Пацієнтки, що мають значну втрату кісткової маси, відзначають, що неспроможні виконати щоденні дії, які раніше виконували з легкістю: пройти певну відстань, виконати хатню роботу чи віднести додому покупки, тривало перебувати у вертикальному положенні, пересуватися сходами вгору/вниз без опори. Характерним є те, що зазначені скарги слабшають і минають під час відпочинку сидячи або лежачи.

На пізніх стадіях захворювання, коли розвивається значна втрата кісткової маси (понад 20–30 %), зазначені неспецифічні симптоми посилюються та стають більш вираженими. Хворих турбує виражений біль у спині та шиї, який посилюється у вертикальному положенні та слабшає в горизонтальному, що обумовлено розвитком деформаційних змін хребців та посиленням грудного кіфозу. На тлі посилення грудного кіфозу та порушення постави виникає поступове стійке скорочення параспінальних м’язів, що викликає біль від м’язового перенапруження («біль втоми»). Такий біль часто локалізується не в самому хребті, а паравертебрально й посилюється у разі тривалого стояння. Характерна скарга пацієнтки з остеопорозом на важкість та посилення болю під час носіння зимового одягу («одяг став важким»). Виникають труднощі підвестися з крісла без допомоги рук для поштовху [10].

З прогресуванням захворювання та посиленням його симптомів порушується психоемоційний стан пацієнток, погіршується настрій, виникає відчуття знесилення. Діагноз постменопаузального остеопорозу часто викликає у хворих загальне відчуття тривоги, змушує жінок почувати себе старими й непривабливими. Через хронічну хворобу і недостатню інформованість щодо її проявів, хворі відчувають занепокоєння та безнадійність. Біль і деформації, пов’язані з остеопорозом, та їхні соціальні наслідки можуть мати істотний негативний вплив на віру пацієнток щодо подальшої рухливості, а це впливає на почуття власної гідності і погіршує якість життя. Отже, вплив хвороби на психологічний стан жінки з остеопорозом повинен розпізнаватися й корегуватися фахівцями, які лікують пацієнтку.

Часто ані пацієнтка, ані лікар не підозрюють про наявність остеопорозу, поки не виникнуть його ускладнення – специфічні остеопоротичні переломи, зокрема вертебральні, які обумовлюють гострий початок перебігу ОП, що супроводжується різко вираженим больовим синдромом. Низькоенергетичні переломи після падіння з висоти власного зросту або неадекватної за силою травми – найхарактерніші та найрозповсюдженіші прояви постменопаузального остеопорозу, виникнення яких не викликає сумнів щодо наявності у пацієнтки захворювання. Типовою локалізацією остеопоротичних переломів є тіла хребців грудного та поперекового відділів, шийка стегнової кістки, кістки передпліччя [5].

Остеопоротичні переломи можуть виникати як при падінні з висоти власного зросту (усі типи переломів, частіше кісток передпліччя, шийка стегнової кістки), так і при незначних фізичних діях, як-от сходження або зістрибування з бордюру, сходинки, підніжки транспорту (переважно тіла хребців, інколи шийка стегнової кістки). Деякі переломи тіл хребців можуть виникати через чхання або кашель, через незначне скручування тіла, наприклад виходячи з автомобіля чи перевертаючись у ліжку, адже лише 50 % остеопоротичних переломів у жінок у постменопаузі пов’язують із падінням [31]. Навіть ті вертебральні переломи, які не проявлялися гострим болем на момент виникнення, призводять до посилення хронічного болю, зниження працездатності, а часто й до виникнення нових деформацій.

Клінічне застосування даних анамнезу

Метою збору анамнезу у хворих на БС, окрім загальноклінічного, є визначення факторів ризику, що можуть вказувати на наявність специфічної патології. Слід зазначити деякі спільні фактори ризику для неспецифічного (зокрема на тлі дегенеративно-дистрофічних змін хребта) та специфічного (остеопорозу) болю в спині [11]. Так, спільними факторами ризику є жіноча стать, спадкова схильність, тютюнопаління. Відмінними, характерними для ОП факторами є наявність низькоенергетичних переломів в анамнезі, вік, маніфестація та/або посилення БС із настанням менопаузи, індекс маси тіла (часто знижений), рівень фізичної активності (низький, гіподинамія), особливості харчування (недостатнє споживання вітаміну D та кальцію), наявність супутньої патології, приймання деяких лікувальних препаратів, що можуть призвести до вторинної втрати кісткової маси (вторинний ОП). Враховуючи встановлені відмінності факторів ризику розвитку системного ОП, що легко визначаються під час збору анамнезу, наявність та характер провокуючого фактора (посилення або поява БС при незначному фізичному навантаженні або навіть без нього), а також особливості клінічного перебігу (посилення болю у вертикальному положенні, послаблення його у горизонтальному тощо), фахівець може розцінювати БС як такий, що може бути пов’язаний із втратою кісткової маси.

Зважаючи на значну кількість захворювань та патологічних станів, симптомом яких може бути БНС, збір анамнезу та об’єктивний огляд пацієнтки проводять відповідно до «клінічної лінії пріоритетів» [19]. Згідно з усіма рекомендаціями на первинному етапі використовують просту й практичну класифікацію, що отримала міжнародне визнання, так зване «діагностичне сортування» БНС відповідно до трьох категорій [19]:

  • неспецифічні болі в нижній частині спини;
  • підозра або підтверджена серйозна специфічна патологія;
  • синдроми компресії нервових корінців.

Неспецифічний БНС становить приблизно 85–90 % усіх випадків болю в спині [45]. Інша частина пацієнтів може мати неврологічні порушення або серйозні основні захворювання, які потребують своєчасної й точної діагностики. Серйозні специфічні захворювання у пацієнтів із БНС:

  • злоякісні пухлини;
  • переломи тіл хребців;
  • інфекції або аневризми аорти;
  • синдроми компресії нервових корінців.

Неопластичні ураження хребта (пухлини) й переломи тіл хребців є найчастішими серйозними патологіями хребта [45]. Серед пацієнтів із БНС, які звертаються до лікарів первинної медико-санітарної допомоги, менш як 1 % має злоякісні утворення (первинна пухлина хребта або метастази) та приблизно 4 % – переломи тіл хребців метаболічного ґенезу (насамперед остеопороз) [27]. Хребет є переважною локалізацією первинних і вторинних неопластичних уражень. Більшість спінальних злоякісних новоутворень – результат метастазів інших пухлин в організмі, головним чином раку молочної залози, легень або передміхурової залози [36]. Переломи тіл хребців виникають майже у 25 % усіх жінок у постменопаузі. Та поширеність компресійних переломів лінійно збільшується з віком – до 40 % у жінок 80 років і старше. Компресії нервових корінців або спінальні інфекції трапляються ще рідше, з передбачуваною поширеністю 0,04 і 0,01 % відповідно у пацієнтів із БНС. Поширеність пролапсу міжхребцевих дисків становить становить 1–3 % [44].

Першим етапом у диференційованій діагностиці БНС є переконання у тому, що біль пов’язаний із патологією опорно-рухового апарату і не є проявом невертебральної патології, бо причиною болю в спині не завжди є патологія хребта. Відображені болі в спині можуть виникати при захворюваннях серцево-судинної (інфаркт міокарда, перикардит, аневризма аорти) та дихальної (пневмоторакс, нижньодольова пневмонія, плеврит) систем, патології з боку нирок (сечокам’яна хвороба) та шлунково-кишкового тракту (виразкова хвороба, холецистит, панкреатит), гінекологічних захворюваннях (запальні або пухлинні ураження органів малого таза, ретроверсія й опущення матки).

Наступним кроком діагностики є виключення серйозної патології хребта. У першу чергу треба отримати відповіді на питання, які можуть визначити специфічність БНС, щодо остеопорозу та переломів тіл хребців, запальних та інфекційних захворювань, неопластичних процесів, неврологічної патології.

Встановлення точної причини болю в спині й, відповідно, коректного діагнозу, здійснюють методом поетапного диференційованого виключення специфічних захворювань. Уточнений конкретний діагноз, симптомом якого є БНС, – це діагноз виключення. У цьому процесі застосовують опитування за схемою «червоних прапорців» під час збору анамнезу та фізичного обстеження пацієнта, що є стандартом початку диференційної діагностики БНС згідно із сучасними міжнародними та локальними протоколами [44]. «Червоні прапорці» – це фактори ризику, виявлені у пацієнтів із БНС, що пов’язані з історією хвороби або симптоматикою в анамнезі та підвищеним ризиком виникнення серйозних розладів у порівнянні з пацієнтами без цих характеристик. Якщо наявний будь-який з цих факторів, подальший діагностичний пошук має спрямовуватися на виключення серйозної основної патології, наприклад, перелом тіла хребця, інфекційне або запальне ревматичне захворювання чи онкопатологія [22]. Ці чинники містять:

  • вік першого епізоду болю менший за 20 або більший за 55 років;
  • недавню історію травми;
  • постійний немеханічнічний біль, що прогресує (без полегшення у положенні лежачи);
  • грудний біль (у грудному відділі хребта та/або грудній клітці);
  • онкологічні захворювання в анамнезі;
  • тривале застосування глюкокортикоїдів;
  • зловживання наркотиками, імуносупресію, ВІЛ;
  • загальне системне захворювання;
  • невизначену втрату маси тіла;
  • структурну деформацію;
  • лихоманку;
  • поширені неврологічні симптоми (у тому числі синдром «кінського хвоста»).

Наступним кроком у диференційованій діагностиці БНС є визначення наявності неврологічних розладів, на що можуть вказувати результати як детального поглибленого збору анамнезу й скарг пацієнта, так й об’єктивного обстеження. Зокрема, для синдрому «кінського хвоста» характерні дисфункція сечового міхура (затримка або нетримання сечі) та анального сфінктера, порушення чутливості промежини за типом «сідла», загальна або прогресуюча слабкість у нижніх кінцівках або порушення ходи. Також неврологічний скринінг значною мірою базується на тестах натягування, зокрема тест Ласега у різних модифікаціях, який є позитивним при компресії спинномозкових корінців. Важливою ознакою, яка дає змогу диференціювати симптоми остеопорозу від інших захворювань хребта, є відсутність рухових або чутливих порушень, наявність яких свідчить про залучення в патологічний процес нервових корінців або спинного мозку.

Щодо лікувально-діагностичних заходів при БНС як клінічному прояві ОП у жінок у пері- та постменопаузі, слід враховувати кілька моментів. По-перше, обидва патологічні стани є значно поширеними. БНС може бути проявом як патології хребта, так і захворювань інших органів та систем, а системний ОП може бути самостійним захворюванням (первинний) або клінічним проявом іншого захворювання (вторинний). По-друге, більшість остеопоротичних переломів протікає безсимптомно. І навіть якщо вони рентгенологічно зафіксовані, пацієнтки можуть не висловлювати ніяких скарг. Один або кілька вертебральних переломів, бодай безсимптомних, є серйозним фактором ризику майбутніх переломів, тому при оцінці болю в спині не слід ігнорувати їхню можливість.

Особливості анамнезу та фізичного огляду пацієнток у пері- та постменопаузі, які можуть доводити ймовірність перелому тіла хребця і мають спрямувати діагностичний пошук у бік системного остеопорозу, такі [14]:

  • жінки 70 років та старші;
  • біль у латеральних ділянках попереку;
  • біль у спині, що описується як роздавлюючий;
  • біль у спині, що полегшується лежачи;
  • біль, що не поширюється в нижні кінцівки;
  • поточний статус курця;
  • діагноз хронічних обструктивних захворювань легень;
  • переломи в анамнезі;
  • пізнє менархе;
  • кумулятивна доза глюкокортикоїдів;
  • зафіксоване зменшення зросту > 4 см;
  • низька маса тіла;
  • відстань між нижнім краєм реберної дуги та здухвинними кістками – два пальці та менше;
  • чутливість при легкій перкусії по остистому виростку (тільки у випадках гострих переломів тіл хребців).

За наявності в анамнезі низькоенергетичних переломів, незалежно від локалізації болю в спині, пацієнтку доправляють у спеціалізований медичний заклад, бо БНС у цієї категорії пацієнтів може бути пов’язаний з низькою МЩКТ та формуванням деформаційних змін хребта, що потребує специфічного обстеження і лікування. У жінок у постменопаузі, які не мали переломів в анамнезі, опосередковано можна запідозрити наявність системного остеопорозу за комбінацією таких чинників:

  • локалізація болю в грудному відділі хребта на тлі дефіциту маси тіла (ІМТ < 18,4 кг/м2);
  • маніфестація БНС (перший епізод болю) у жінок у постменопаузі на тлі надмірної маси тіла (ІМТ > 30,1 кг/м2);
  • маніфестація або посилення болю у грудному відділі в період постменопаузи протягом 1–3 років, а в поперековому – 7–9 років [6].

Таким чином, основною метою первинного обстеження пацієнток із БНС є спроба визначити будь-які «червоні прапорці» та встановити попередній діагноз. Наявність «червоних прапорців» не є діагнозом, це тривожний сигнал щодо розвитку серйозного захворювання. Скринінгові фактори «червоних прапорців» є ознаками, що доповнюють БНС та вимагають застосування додаткових інструментальних та лабораторних методів обстеження, у тому числі рентгенографії, МРТ, КТ тощо [36].

Особливості об’єктивного огляду

Запідозрити наявність системного остеопорозу в жінок у постменопаузі можливо при звичайному клінічному огляді за такими очевидними ознаками:

  • зменшення зросту: пацієнтка може відмічати, що одяг став довшим (спідниця, штани) або стало важко без сторонньої допомоги дістатися полички, до якої раніше легко дотягувалася;
  • зміна постави: сутулість, виражений нахил тіла вперед і формування грудного кіфозу як видимої ознаки деформації хребта, а також скарги хворих, що стало важко спати на спині (її неможливо розігнути), що обумовлено поступовою деформацією тіл хребців по клиноподібному типу;
  • опущення та випинання черева, на що пацієнтки зазвичай не звертають особливої уваги, однак можуть скаржитися на нетримання сечі та закрепи;
  • зменшення екскурсії грудної клітки та дихального об’єму легень, що клінічно проявляється утрудненням дихання, особливо на вдиху (один перелом тіла хребця зменшує об’єм легень приблизно на 5–7 %), черевний тип дихання;
  • при задавненій хворобі суттєве зменшення відстані між реберною дугою та здухвинними кістками (деякі пацієнтки можуть скаржитися на відчуття тертя між цими кістковими структурами);
  • зменшення маси тіла внаслідок супутньої втрати м’язової маси. Інколи схуднення може бути суттєвим за короткий проміжок часу, що спонукає лікаря до пошуку онкопатології.

Важливе місце в діагностиці постменопаузального остеопорозу посідає антропометрія. У зазначеній категорії хворих вона передбачає, крім виміру зросту та маси тіла, низку специфічних тестів, а саме:

  • визначення кривизни грудного кіфозу;
  • відстань від потилиці хворої до стіни у положенні стоячи;
  • відстань від нижнього краю XII ребра до гребенів клубових кісток;
  • кут нахилу таза;
  • різниця між зростом та шириною розмаху рук;
  • визначення та порівняння відстаней від верхівки тім’я до лобкового симфізу та від симфізу до стоп [10].

Інструментальні методи обстеження

Серед доступних рутинних методів диференційної діагностики БС застосовують рентгенографію грудного та/чи поперекового відділів хребта у прямій та боковій проекції з подальшим рентгенморфометричним аналізом, МРТ, КТ, результати яких нададуть інформацію про наявність вертебральних переломів та деформацій; біохімічне дослідження крові, загальний аналіз крові з ШОЕ. У разі підвищення показника ШОЕ слід виконати розгорнутий загальний аналіз крові з формулою для виключення захворювань крові (зокрема мієломної хвороби), вторинним проявом якого є остеопороз та переломи тіл хребців. Важливість застосування рентгенморфометричного методу з визначенням морфометричних індексів на рівні з рутинною рентгенографією хребта обумовлена його специфічністю щодо визначення мінімальних деформаційних змін тіл хребців на тлі втрати кісткової маси, що є важливою інформацією в подальшій тактиці ведення хворої з БС [6].

Серед специфічних методик діагностики ОП слід відзначити важливість застосування хвилинних опитників IOF (International Osteoporosis Foundation [9]) щодо ризику розвитку ОП та інструменту FRAX (Fracture Risk Assessment Tool). На відміну від методик скринінгу й оцінки ризику остеопорозу (опитники IOF), які дають змогу лише ухвалити рішення про потребу подальшої діагностики захворювання, методика FRAX передбачає розрахунок ризику ускладнень (переломів) остеопорозу та визначає необхідність лікарських інтервенцій [7; 20]. Для застосування цього методу потрібний доступ до інтернет-калькулятора FRAX. У сучасних умовах розвитку технологій комп’ютерне забезпечення не є обов’язковим, бо вихід в Інтернет може здійснюватися за допомогою будь-якого електронного пристрою – планшета чи мобільного телефону. Цінність методики – у прийнятті рішення про початок лікування ОП навіть без показників двохенергетичної рентгенівської денситометрії, яка є «золотим стандартом» діагностики ОП.

Серед інструментальних методів діагностики застосовують ультразвукову сонометрію (денситометрію) та рентгеностеоденситометрію кисті. Зазначені методики застосовують лише як скринінгові. Встановлення діагнозу ОП та моніторинг ефективності антиостеопоротичного лікування з використанням цих методів неможливі [26].

Згідно зі стандартами діагностики остеопорозу діагноз цього захворювання базується на результатах дослідження МЩКТ, проведеного за допомогою двохенергетичної рентгенівської денситометрії (ДРА). Відповідно до Міжнародних рекомендацій з діагностики, профілактики та лікування постменопаузального ОП, дослідження МЩКТ проводиться пацієнткам, старшим за 50 років, або молодшим жінкам у постменопаузальному періоді, а також за наявності факторів ризику остеопорозу. Якщо жінка, молодша за 50 років, або в репродуктивному періоді та не має будь-яких факторів ризику розвитку системного остеопорозу, виконання ДРА не рекомендовано [26].

На сьогодні у більшості центрів, що спеціалізуються на діагностиці, профілактиці та лікуванні ОП, крім визначення стану МЩКТ, розмірів тіл хребців (автоматизований морфометричний аналіз або VFA (Vertebral Fracture Assessment)), визначають рівні вітаміну D та показники маркерів кісткового метаболізму в сироватці крові, а в деяких – якість трабекулярної кісткової тканини (TBS). Саме застосування такого комплексного пакета досліджень дає можливість як у стаціонарних, так і в амбулаторних умовах встановити діагноз постменопаузального остеопорозу, призначити відповідну терапію та вжити заходи профілактики втрати кісткової маси, а також навчити пацієнта спеціальній лікувальній фізкультурі, особливостям способу життя, харчування, ергономіки рухової активності, що спрямовані на зменшення ризику прогресування як самого захворювання (ОП), його клінічних проявів (БНС і переломів) і ризику падінь [8].

Якщо за результатами опитування та клінічного огляду не виявлено ознак та факторів ризику («червоних прапорців») серйозних захворювань, зокрема ОП, що можуть бути причиною БНС, такий біль класифікують як неспецифічний. Неспецифічний БНС зазвичай визначається як біль у нижній частині спини без будь-якої відомої патології [45]. Від початку епізоду такого болю приблизно 70 % пацієнтів почувають себе краще протягом першого тижня, 80 % – через два тижні і 90 % – через місяць. 40 % пацієнтів протягом півроку від першого епізоду БНС мають загострення або повторний епізод болю. У 10 % пацієнтів БНС триває понад 1–3 місяці, що може призвести до хронізації процесу. Періодичний та хронічний біль становить 75–85 % загальної кількості випадків серед працівників, що перебувають на лікарняному й відсутні на роботі через БНС. Загалом прогноз перебігу неспецифічного БНС позитивний для більшості пацієнтів із механічною болем у спині [30].

Хронізації БНС сприяють когнітивно-поведінкові особливості хворих, зокрема [28]:

  • пацієнтка звикає до болю й своєчасно не звертається за медичною допомогою, що сприяє прогресуванню захворювання;
  • пацієнтка «вживається у свій біль» і, навпаки, ходить від лікаря до лікаря, виконує безліч додаткових обстежень та не помічає покращання стану (такі хворі схильні не виконувати лікувальні рекомендації лікаря повною мірою).

Визнання психосоціальних чинників як факторів ризику хронізації БНС доведено в клінічних настановах та керівництвах, хоча з різними акцентами й деталізацією. Деякі рекомендації європейських країн передбачають активне виявлення пацієнток, що схильні до ризику хронізації БНС, використовуючи систему «жовтих прапорців». Психосоціальні «жовті прапорці» – це фактори, які збільшують ризик розвитку або посилюють хронічний біль, що призводить до тривалої втрати працездатності й інвалідизації, пов’язані з болем у спині. Визначивши наявні психосоціальні фактори ризику, треба вживати відповідних поведінкових і когнітивних заходів, які є певною мірою лікувально-профілактичними. Приклади «жовтих прапорців» [16].

  • Неприйнятні ставлення та переконання щодо болю в спині (переконання, що біль у спині є небезпечним або, навпаки, високі очікування щодо пасивного лікування й відмова від активної участі в лікувальному процесі).
  • Неадекватна больова поведінка (страх перед болем або зниження рівня активності).
  • Проблеми, пов’язані з професійною діяльністю (роботою) або її матеріальною компенсацією (незадоволення робочим процесом чи посадою).
  • Емоційні проблеми (депресія, тривога, стрес, схильність до поганого настрою та уникнення соціальних контактів).

Психогенний біль виникає на тлі таких психічних розладів, як депресія, фобії, істерія й психоз, він завжди має хронічний перебіг і поєднується з психологічними і соціальними факторами: незадоволеністю родиною й роботою, прагненням отримати незаслужену вигоду [16]. При хронізації больового синдрому психологічний стан пацієнток суттєво погіршується, що підтверджується низкою МРТ-досліджень, які доводять наявність морфологічних змін у головному мозку, при тривалих хронічних болях та формування хибного кола «хронічний біль–порушення психоемоційного стану–посилення больового синдрому».

Загальне резюме рекомендацій та алгоритм дій щодо диференційної діагностики болю в спині [30]

  1. Діагностичне сортування (неспецифічний біль у попереку, корінцевий синдром, серйозна патологія).
  2. Скринінг для серйозної патології з використанням «червоних прапорців».
  3. Фізичний огляд для неврологічного скринінгу (включаючи тест піднімання прямої ноги).
  4. Розгляд психосоціальних факторів («жовті прапорці») у разі відсутності покращання стану.

Таким чином, з метою верифікації основного захворювання, причиною та проявом якого є біль у спині, застосовують диференційний підхід з використанням як рутинних, так і специфічних методів обстеження пацієнток. Визначення скарг та особливостей клінічного перебігу болю в спині, результатів збору анамнезу є ефективними в сенсі пошуку специфічної патології, зокрема постменопаузального остеопорозу. Серед жінок старших вікових груп у постменопаузі особливу увагу слід приділяти категорії пацієнток із болем у грудному відділі хребта, перенесеними переломами в анамнезі та/або наявними факторами ризику втрати кісткової маси. Ця категорія хворих потребує додаткового обстеження й динамічного спостереження. До комплексу обстеження пацієнток із БС, причиною якого з високою ймовірністю може бути системний остеопороз, необхідно включати, крім оцінювання стану МЩКТ, визначення показників якості трабекулярної кісткової тканини, маркерів метаболізму кісткової тканини й рівня 25(ОН)D у сироватці крові, що забезпечує диференційований підхід до призначення відповідних лікувально-профілактичних заходів.

T.V. Orlyk, DM, doctor orthopaedist, rheumatologist

MC «Poly-Clinic»

State Enterprise «Institute of Gerontology» acad. DF Chebotareva NAMS of Ukraine»

DIFFERENTIAL APPROACH TO THE DIAGNOSIS OF BACK PAIN IN WOMEN:

FOCUS ON POSTMENOPAUSAL OSTEOPOROSIS

The article highlights the main aspects of the algorithm of a differential approach to the diagnosis of osteoporosis in postmenopausal women, the symptom of which is back pain. Described features of clinical manifestations of back pain in the background of an osteoporotic process, as well as a methodology for collecting anamnesis and objective examination of patients. The possibilities of using the basic diagnostic methods that can confirm the presence of postmenopausal osteoporosis in patients with back pain are determined.

Key words: back pain, postmenopausal osteoporosis, osteopenia, women, complaints and clinical course, risk factors, objective review, diagnostic algorithm, «yellow flags», methods of diagnosis of osteoporosis.

Т. В. Орлик, д-р мед. наук, врач-ортопед, ревматолог

МЦ «Поли-Клиника», ГУ «Институт геронтологии им. акад. Д.Ф. Чеботарева НАМН Украины»

ДИФФЕРЕНЦИРОВАННЫЙ ПОДХОД К ДИАГНОСТИКЕ БОЛИ В СПИНЕ У ЖЕНЩИН: ФОКУС НА ПОСТМЕНОПАУЗАЛЬНЫЙ ОСТЕОПОРОЗ

В статье освещены основные аспекты алгоритма дифференциального подхода к диагностике остеопороза у женщин в пери- и постменопаузальном периодах, симптомом которого является боль в спине. Описаны особенности клинических проявлений боли в спине на фоне остеопоротического процесса, а также методология сбора анамнеза и объективного осмотра пациентов. Определены возможности применения основных методов диагностики, которые могут подтвердить наличие постменопаузального остеопороза у больных с болью в спине.

Ключевые слова: боль в спине, постменопаузальный остеопороз, остеопения, женщины, жалобы и клиническое течение, факторы риска, объективный осмотр, алгоритм диагностики, «желтые флажки», методы диагностики остеопороза.

ЛІТЕРАТУРА/REFERENS

  1. Белосельский Н. Н. Рентгеновская морфометрия позвоночника в диагностике остеопороза // Остеопороз и остеопатии, 2000. – № 1. – С. 23–26.
  2. Бруско А. Т. Біологічний закон відповідності кількості та функції кісткової тканини // Вісн. ортопедії, травматології та протезування, 2010. – № 1. – С. 76–78.
  3. Бруско А. Т., Гайко Г. В. Функциональная перестройка костей и ее клиническое значение. / Л.: Луган. гос. мед. ун-т, 2005. – 212 с.
  4. Бутенко Г. М. Остеопороз и иммунная система / Остеопороз: эпидемиология, клиника, диагностика, профилактика и лечение / Под ред. Коржа Н. А., Поворознюка В. В., Дедух Н. В., Зупанца И. А. – Х.: Золотые страницы, 2002. – С. 55–59.
  5. Корж Н. А., Поворознюк В. В., Дедух Н. В. и др. Остеопороз: эпидемиология, клиника, диагностика, профилактика и лечение. – Х.: Золотые страницы, 2002. – 648 с.
  6. Орлик Т. В. Вертебральний больовий синдром у людей старших вікових груп при системному остеопорозі: фактори ризику, діагностика, лікування, профілактика [дисертація]. – К.: ДУ «Ін-т геронтології ім. Д. Ф. Чеботарьова НАМН України», 2015. – 367 с.
  7. Поворознюк В. В., Григорьева Н. В. Роль FRAX в прогнозировании риска переломов // Новости медицины и фармации, 2011. – № 16 (379).
  8. Поворознюк В. В., Григорьева Н. В., Орлик Т. В. и др. Остеопороз в практике врача-интерниста. – К., 2014. – 198 с.
  9. Поворознюк В. В., Дзерович Н. І., Орлик Т. В. Анкетування в прогнозуванні розвитку остеопорозу: методичні рекомендації. – К., 2010. – 25 с.
  10. Поворознюк В. В., Орлик Т. В., Дзерович Н. І., Вайда В. М., Макогончук А. В. Остеопороз хребта // Гострі та невідкладні стани у практиці лікаря. – К.,– 2009. – № 2 (15).
  11. Ahn S., Song R. Bone mineral density and perceived menopausal symptoms: factors influencing low back pain in postmenopausal women. JAN. 2009; 65 (6):1228-1236
  12. Catalano A., Martino G., Morabito N. et al. Pain in osteoporosis: from pathophysiology to therapeutic approach. Drugs Aging. 2017; 34 (10): 755-765. doi: 10.1007/s40266-17-0492-4.
  13. Chou R., Qaseem A., Snow V. et al. Diagnosis and treatment of low back pain: a joint clinical practice guideline from the American College of Physicians and the American Pain Society. Ann Int Med. 2007; 147 (7): 478-491.
  14. Clark E., Cummings S., Schousboe J. Spinal radiographs in those with back pain – when are they appropriate to diagnose vertebral fractures? Osteoporos Int. 2017; 28. 2293. [Режим доступу] https://doi.org/10.1007/s00198-017-4052-x.
  15. Consalvo M., Coluzzi F., Celidonio L., Vellucci R. Bone pain mechanism in osteoporosis: a narrative review. Clin Cases Miner Bone Metab. 2016; 13 (2): 97-100.
  16. Deyo R. A., Dworkin S. F., Amtmann D. et al. Report of the National institutes of health task force on research standards for chronic low back pain. Phys Ther. 2015; 95 (2): 1-18.
  17. Downie A., Williams C.M., Henschke N. et al. Red flags to screen for malignancy and fracture in patients with low back pain: systematic review. BMJ. 2013; 11:347 (f7095). doi: 10.1136/bmj.f7095.
  18. Driscoll T., Jacklyn G., Orchard J. et al. The global burden of occupationally related low back pain: estimates from the Global Burden of Disease 2010 study . Ann Rheum Dis. 2014; 73: 975-981.
  19. European guidelines for the management of acute nonspecific low back pain in primary care. Eur Spine J. 2006. 15 (2):169–191. DOI 10.1007/s00586-006-1071-2.
  20. FRAX: WHO risk assessment tool. WHO Collaborating Centre for Metabolic Bone Diseases. [Режим доступу] http://www.sheffield.ac.uk /FRAX.
  21. Gaber T.A., McGlashan K.A., Love S. et al. Bone density in chronic low back pain: a pilot study. Clin Rehabil. 2002; 16: 867-870.
  22. Henschke N., Maher C.G., Refshauge K.M. et al. Prevalence of and screening for serious spinal pathology in patients presenting to primary care settings with acute low back pain. Arthritis Rheum. 2009; 60 (10): 3072-3080.
  23. Hoy D., March L., Brooks P. et al. The global burden of low back pain: estimates from the Global Burden of Disease 2010 study .Ann Rheum Dis. 2014; 73: 968-974.
  24. ICD-10 Instruction manual. Volume 2 online World Health Organization (WHO). [Режим доступу] http://www.who.int/classifications/icd/ icdonlineversions/en.
  25. Ihlebaek C., Hansson T.H., Laerum E. et al. Prevalence of low back pain and sickness absence: a «borderline» study in Norway and Sweden. Scand J Public Health. 2006; 34: 555–558.
  26. International Osteoporosis Foundation. – 2016. [Режим доступу] iofbonehealth.org.
  27. Jarvik J.G., Deyo R.A. Diagnostic evaluation of low back pain with emphasis on imaging. Ann Intern Med. 2002;137 (7): 586–597.
  28. Jenewein J. Back pain and somatization. Clin J Pain. 2013; 70 (9):537-541.
  29. Kanis J.A., Burlet N., Cooper C. European guidance for the diagnosis and management of osteoporosis in postmenopausal women. Osteoporos Int. 2008; 19: 399-428.
  30. Koes B.W., van Tulder M., Lin C.W. et al. An updated overview of clinical guidelines for the management of non-specific low back pain in primary care. Eur Spine J. 2010; 19 (12):2075-94. doi: 10.1007/s00586-010-1502-y.
  31. Kozinoga M., Majchrzycki M., Piotrowska S. Low back pain in women before and after menopause. Prz Menopauzalny. 2015;14 (3):203-207.
  32. Lasanianos N.G., Triantafyllopoulos G.K., Pneumaticos S.G. Osteoporotic Vertebral Fractures. Trauma and Orthopaedic Classifications. Springer, London. 2015; doi.org/10.1007/978-1-4471-6572-9_56.
  33. Manabe T., Takasugi S., Iwamoto Y. Positive relationship between bone mineral density and low back pain in middle-aged women. Eur Spine J. 2003; 12: 596-601.
  34. Nagasu M., Sakai K., Ito A. et al. Prevalence and risk factors for low back pain among professional cooks working in school services. BMC Public Health. 2007; 7: 171.
  35. NIH Osteoporosis and Related Bone Diseases National Resource Center. The surgeon general’s report on bone health and osteoporosis: what it means to you. 2013. [Режим доступу] http://www.niams.nih.gov/ Health_Info/ Bone/Osteoporosis/.
  36. Premkumar A., Godfrey W., Gottschalk M.B., Boden S.D. Red Flags for Low Back Pain Are Not Always Really Red: A Prospective Evaluation of the Clinical Utility of Commonly Used Screening Questions for Low Back Pain. J Bone Joint Surg Am. 2018; 100 (5): 368-374. doi: 10.2106/JBJS.17.00134.
  37. Ringe J.D., Body J-J. A review of bone pain relief with ibandronate and other bisphosphonates in disorders of increased bone turnover. Clin Exp Rheumatol. 2007; 25: 766-774.
  38. Rodriguez-Raecke R., Niemeier A., Ihle K. et al. Structural brain changes in chronic pain reflect probably neither damage nor atrophy . PLoS One. 2013; 8: 454-475.
  39. Sànchez-Riera L., Carnahan E., Vos T. et al. Extended report: The global burden attributable to low bone mineral density. Ann Rheum Dis. 2014; 73 (9): 1635-1645.
  40. Smith E., Hoy D.G., Cross M. et al. The global burden of other musculoskeletal disorders: estimates from the Global Burden of Disease 2010 study. Ann Rheum Dis. 2014; 73 – 8: 1462-1469.
  41. Spyropoulos P., Papathanasiou G., Georgoudis G. et al. Prevalence of low back pain in Greek public office workers. Pain Physician. 2007; 10: 651-660.
  42. Svedbom A., Hernlund E., Ivergаrd M. et al. Osteoporosis in the European Union: a compendium of country-specific reports. Arch Osteoporos. 2013; 8 (137). doi: 10.1007/s11657-013-0137-0.
  43. To W.W., Wong M.W. Back pain symptoms and bone mineral density changes as measured by quantitative ultrasound. Gynecol Obstet Invest. 2009; 67 (1): 36-41.
  44. Underwood M., Buchbinder R. Red flags for back pain. BMJ. 2013; 347: 7432 doi: 10.1136/bmj.f7432.
  45. Verhagen A.P., Downie A., Popal N. et al. Red flags presented in current low back pain guidelines: a review European. Spine Journal. 2016; 25 (9): 2788–2802.
  46. World Health Surveys. 2016. [Режим доступу] http://www.who.int/healthinfo/survey/en/index.html.Wu Q., Magnus J.H., Liu J. et al. Depression and low bone mineral density: a meta-analysis of epidemiologic studies. Osteoporos Int. 2009; 20 (8): 1309-1320.

START TYPING AND PRESS ENTER TO SEARCH