Ендокринні та обмінно-метаболічні порушення в жінок із синдромом полікістозних яєчників і нові можливості їхньої корекції

Ендокринні та обмінно-метаболічні порушення в жінок із синдромом полікістозних яєчників і нові можливості їхньої корекції

* «Репродуктивна ендокринологія» № 6, 2016 р.

Г. Б. Семенина, д-р. мед. наук, доц. кафедри акушерства та гінекології Львівського національного медичного університету ім. Данила Галицького

Резюме. У статті представлені результати обстеження гормонального та обмінно-метаболічного балансу в жінок із синдромом полікістозних яєчників (СПКЯ). Під спостереженням перебувало 67 жінок із СПКЯ та 30 здорових жінок, які становили контрольну групу. Пацієнтки були розподілені на відповідні підгрупи залежно  від індексу маси тіла.

Аналіз результатів обмінно-метаболічних обстежень виявив, що клінічний фенотип СПКЯ з надлишковою масою тіла характеризувався поєднанням інсулінорезистентності натще, зниженою інсуліночутливістю, адитивною гіперінсулінемією та порушенням утилізації глюкози, високим базальним рівнем кортизолу та його супресією після навантаження глюкозою, дисліпідемією з підвищенням вмісту загального холестерину, ліпопротеїнів низької і дуже низької щільності, тригліцеридів натще та після навантаження і зниженням рівня ліпопротеїнів високої щільності. Клінічний фенотип СПКЯ з нормальною масою тіла характеризувався тенденцією до абдомінальної акумуляції жиру при відсутності надлишкової маси тіла, зниженням метаболічного кліренса глюкози і підвищенням рівня двогодинного глюкозотолерантного тесту інсуліну та глюкози натще, базальною гіперкортизолемією та супресією кортизолу на тлі навантаження глюкозою, а також дисліпідемією у вигляді зниження рівня ліпопротеїнів високої щільності.

Згадані зміни є можливими факторами ризику формування в жінок із СПКЯ серцево-судинних захворювань, цукрового діабету ІІ типу, а під час вагітності – гестаційного цукрового діабету. Крім того, у жінок із СПКЯ частіше розвиваються такі ускладнення вагітності, як невиношування, синдром затримки розвитку плода, гіпертензія, індукована вагітність та прееклампсія.

З метою профілактики ускладнень вагітності в обстежених жінок протягом шести місяців застосовувався комбінований препарат Mesix, який містить D-Chiro-inositol. Оцінювання клінічної та лабораторної ефективності лікування показало позитивний вплив на менструальний цикл у 57,4 %, гормональний баланс у 78,9 % та обмінно-метаболічні порушення у 63,2 % пацієнток із СПКЯ. З огляду на це автор статті відзначає необхідність дослідження ефективності більш тривалого застосування препарату, беручи до уваги його безпечність та економічну адекватність.

Ключові слова: синдром полікістозних яєчників, гіперандрогенія, інсулінорезистентність, гіперінсулінемія, D-Chiro-inositol.

ВСТУП

Синдром полікістозних яєчників (СПКЯ) – поширене ендокринне захворювання серед молодих жінок, етіологія якого залишається невідомою. Клінічна картина СПКЯ містить ановуляторне безпліддя, порушення менструального циклу (МЦ, менше 8 МЦ на рік) та гірсутизм. СПКЯ чітко асоціюється з ризиком метаболічних порушень: дисліпідемією, зниженням чутливості до інсуліну периферичних тканин, гіперінсулінемією (ГІ) і цукровим діабетом (ЦД) 2 типу, а також  серцево-судинною патологією, які проявляються у доволі молодому віці – на 3–4-му десятиріччі життя хворих [2, 11, 34]. Отже, подальше вивчення метаболічних порушень з використанням сучасних ендокринологічних і молекулярно-біологічних досліджень дасть змогу не тільки прояснити патогенетичні механізми захворювання, але й обґрунтувати і запропонувати шляхи впливу з метою відновлення репродуктивного здоров’я, профілактики вказаних захворювань та покращення якості життя жінок із СПКЯ.

Відповідно до Роттердамського консенсусу із СПКЯ 2003 р. Європейського товариства з репродукції людини й ембріології та Американського товариства репродуктивної медицини (Rotterdam PCOS Consensus, 2003, European Society of Human Reproduction [ESHRE] and Embryology & American Society for Reproductive Medicine [ASRM]), за умови виключення патологій, які супроводжуються гіперандрогенією (ГА), СПКЯ діагностують при наявності двох із трьох критеріїв: клінічні чи біохімічні ознаки ГА, хронічна оліго-/ановуляція, полікістозні зміни яєчників [31].

Мета роботи. З’ясувати глибину гормональних та обмінно-метаболічних порушень у жінок із СПКЯ та можливості їхньої корекції з урахуванням необхідності багатофакторного підходу до комплексної терапії.

Матеріали та методи дослідження

Під спостереженням перебувало 67 жінок із СПКЯ та 30 здорових жінок, які становили контрольну групу.

Визначення концентрації в сироватці крові естрадіолу (Е2), прогестерону (Пг), тестостерону вільного (Тсвіл.), тестостерону загального (Тсзаг.), андростендіону (А), сексстероїдзв’язуючого глобуліну (ССЗГ), дегідроепіандростерону сульфату (ДЕАС), 17-гідроксипрогестерону (17-ОНР), лютеїнізуючого (ЛГ) та фолікулостимулюючого (ФСГ) гормонів, пролактину (Прл), інсуліну, кортизолу (К), антимюллерового гормону (АМГ), інгібіну В проводилось шляхом електрохемілюмінісцентного імуноаналізу ECLIA з використанням автоматичних аналізаторів та реагентів фірми Roche Diagnostics (Німеччина) та імуноферментним методом з використанням стандартних наборів фірми Immunotech (Чехія).

Проводився розрахунок сурогатних індексів, які дають змогу оцінити інсулінорезистентність (ІР) натще, функцію β-клітин і чутливість до інсуліну на підставі опублікованих формул [8, 12, 27, 28, 37].

ГІ та порушення вуглеводного обміну діагностували на основі результатів перорального двогодинного глюкозо толерантного тесту (ТТГ) з навантаженням 75 г глюкози і визначенням рівня глюкози в крові натще, через 1 та 2 години. Порушення толерантності до глюкози діагностували згідно з класифікацією ВООЗ.

Про ІР робили висновок за індексом НОМА: глюкоза натще (ммоль/л) × імунореактивний інсулін натще (мкОд/мл) / 22,5 і Caro: глюкоза натще (мг/дл) / імунореактивний інсулін натще (мкОд/мл).

Для характеристики ліпідного обміну визначали холестерин загальний (ХС), ліпопротеїни високої щільності (ЛПВЩ), ліпопротеїни дуже низької щільності (ЛПДНЩ), ліпопротеїни низької щільності (ЛПНЩ), тригліцериди (ТГ) за кольоровою реакцією із сульфофосфованіловим реактивом, співвідношення ЛПВЩ/ЛПНЩ і ЛПНЩ/ЛПВЩ, коефіцієнт атерогенності.

Статистичне оброблення отриманих даних проводили за допомогою стандартних методів описової і категоріальної статистики та пакету сертифікованих програм Statistica 8.0 (Statsоft Inc., США).

Результати дослідження та їх обговорення

Оцінюючи діагностичну значущість клінічного фенотипу, було виявлено, що найімовірнішим є підтвердження діагнозу СПКЯ при поєднанні оліго-/аменореї та гірсутизму (85,1 %); за наявності порушення МЦ без гірсутизму діагноз підтвердився у 10,5 % випадків, і тільки у 4,5 % жінок з гірсутизмом без оліго-/аменореї виявили СПКЯ.

Частота окремих клінічних симптомів, які становлять клінічний фенотип СПКЯ, у популяції в декілька разів перевищує кількість пацієнток з підтвердженим діагнозом. У принципі, жоден з перерахованих симптомів не є строго специфічним. Так, поширеність оліго-/аменореї в США становить 12,6 %, за даними R. Azziz – 22,8 % [4, 21]. У масштабному другому дослідженні здоров’я медсестер (The Nurses Health Study II, NHSII) у когорті обстежуваних (n = 101 073) даний показник становив 22,9 %, у т. ч. лише в 7,6 % жінок тривалість МЦ була 40 днів і більше [36].

Поширеність гірсутизму в нашому дослідженні становила 6,7 %, що відповідає даним США та Іспанії: 6,8–7,6 % [3, 21]. У дослідженні NHSII оцінка гірсутизму на основі діагнозу, встановленого в медичному закладі, становила 2,4 % [36]. Необхідно зауважити, що поширеність гірсутизму істотно залежить від етнічної приналежності: так, в японок гірсутизм зустрічається винятково рідко, а, наприклад, у популяції грецького острова Лесбос частота жінок з гірсутизмом є значно вищою – 29 % [10].

Серед хворих із СПКЯ поширеність надлишкової маси тіла та ожиріння відповідає даним у популяції (р > 0,05). Висока частота ожиріння серед хворих з СПКЯ, всупереч очікуванням, не підтвердилась. У дослідженні, проведеному в Іспанії у 2010 р., виявлена аналогічна ситуація – 10 % [3]. Водночас популяційні дослідження в США й Греції виявили істотно більшу  кількість хворих на СПКЯ з ожирінням – 33–42 % [4, 10, 21]. Однак висока поширеність ожиріння в цих державах може бути самостійним фактором, який збільшує частку жінок із СПКЯ в популяції. Когортні дослідження, до яких були включені пацієнтки, обстежувані в різних клініках, доводять вищу поширеність ожиріння (35–41 %) і безпліддя (20–74 %) [5].

Клінічно для жінок із СПКЯ в нашому дослідженні найбільш типовим було поєднання порушення овуляції та ГА: оліго-/аменорея – в усіх                          67 хворих (100,0 %), гірсутизм – у 50 (74,6 %), безпліддя – у 67 (100,0 %).

Для успішної імплантації плодового яйця та настання вагітності визначальним є нормальний розвиток ендометрія і його зміни впродовж МЦ. Різні патологічні зміни ендометрія, зокрема, його недостатня секреторна трансформація в жінок з ендокринним безпліддям, можуть призвести до порушення імплантації та повторних абортів на ранніх термінах вагітності [20]. Структурна і функціональна зрілість ендометрія формується впродовж МЦ за умов динамічних коливань рівнів стероїдних гормонів яєчників – естрогенів і Пг [30].

Гормональне обстеження жінок із СПКЯ показало достовірне підвищення в периферичній крові ЛГ, яєчникових андрогенів, у тому числі біологічно активної фракції вільних андрогенів (р < 0,01), тенденцію до зниження рівня Е2 і недостатній вміст Пг (р < 0,01) (див. табл. 1).

Таблиця 1. Стан гормонального балансу в обстежуваних жінок із СПКЯ

Показник Контрольна група (n = 30) Жінки із СПКЯ (n = 67)
ЛГ, мМО/мл 3,3 ± 0,7 11,7 ± 1,7*
ФСГ, мМО/мл 4,7 ± 1,3 5,5 ± 2,1
Прл, нг/мл 10,1 ± 2,7 9,87 ± 0,73
ДЕАС, мкг/мл 177,2 ± 18,7 237,6 ± 22,3
Е2, пмоль/л 163,0 ± 17,9 91,7 ± 27,6*
ССЗГ, нмоль/л 97,8 ± 13,2 33,1 ± 8,5*
Тс, нмоль/л 1,3 ± 0,1 3,7 ± 0,3*
ІВА 1,3 ± 0,2 11,2 ± 0,5*
Пг, нмоль/л 65,0 ± 6,4 18,4 ± 3,5*
К, нмоль/л 253,0 ± 65,8 280,1 ± 71,7
17-ОНР, нг/мл 0,50 ± 0,16 1,61 ± 0,67
А, нмоль/л 2,6 ± 0,40 14,1 ± 0,41*
АМГ, нг/мл 2,1 ± 0,3 7,6 ± 0,7*
Інгібін В, нг/мл 113,0 ± 13,0 129,0 ± 21,7

* – відмінність достовірна в порівнянні з контрольною групою, р < 0,01

Відповідно до наших даних, ГА при СПКЯ становить 76,1 %, субнормальний рівень Тсвіл. був виявлений у 58,2 % пацієнток, Тсзаг. – у 34,3 %, а ДЕАС – у 32,8 %. Одночасне підвищення концентрації всіх трьох гормонів у сироватці крові зустрічалось у 17,9 % хворих.

Для верифікації діагнозу СПКЯ є необхідними ехографічні та/або лапароскопічні ознаки захворювання [6, 7, 31]. Трансвагінальна ехографія в усіх (100,0 %) обстежуваних виявила ознаки хронічної ановуляції та наявність більше 10 анехогенних фолікулів діаметром 4–10 мм, у 56 (83,6 %) пацієнток площа строми яєчника перевищувала 400 мм2 (435,7 ± 82,8), що достовірно відрізнялося від контрольної групи (р < 0,001). Середні розміри матки в пацієнток із СПКЯ були приблизно однаковими та не відрізнялись від контрольної групи (р > 0,05). У незначної кількості хворих із СПКЯ (2,9 %) при УЗД були виявлені вузли лейоміоми діаметром 1–1,5 см із субсерозним розташуванням.

Визначали концентрацію сироваткового АМГ у здорових жінок та жінок з СПКЯ. Димеричний глікопротеїновий гормон анти-Мюллера є членом сімейства ТФР-β [9]. Під час статевої диференціації плода АМГ виробляють клітини Сертолі в чоловіків, у зв’язку з чим виникає дегенерація мюллерових протоків. У жінок субстанція виробляється в яєчниках лише постнатально, і донедавна функція АМГ у жіночому репродуктивному тракті залишалася невідомою [14, 17]. Останні спостереження показують, що АМГ може бути маркером овуляторного старіння, і при зниженому його вмісті спостерігається слабка реакція під час запліднення in vitro [32].

Рівні АМГ у контрольній групі та в пацієнток із СПКЯ суттєво відрізнялися (р < 0,001). У пацієнток із СПКЯ рівні АМГ корелювали з тривалістю МЦ (r = 0,23; р < 0,05), ЛГ (r = 0,33; р < 0,001), Тс (r = 0,47; р < 0,001), А (r = 0,32; р < 0,001), ІВА (r = 0,24; р < 0,01), середнім об’ємом яєчника (r = 0,42; р < 0,001) і середньою кількістю фолікулів (r = 0,38; р < 0,001), але не з рівнем інгібіна В.

Отже, проведене дослідження чітко вказує на те, що рівень АМГ підвищений у жінок із СПКЯ (див. табл. 1), що збігається з даними літератури [23]. Більше того, виглядає так, що рівні АМГ корелюють з обсягом дисфункції яєчників у цих жінок, що відображається підвищеними рівнями ЛГ, Тс і збільшеною кількістю фолікулів та/або об’ємом яєчника, встановленими ультрасонографією.

У жінок із СПКЯ проводили дослідження ролі обмінно-метаболічних порушень у патогенезі захворювання. Вперше зв’язок інсулінемії та ГА був описаний у 1921 р. Achard і Thiers, які представили дані про «бородатих жінок» із діабетом [13]. У патофізіології СПКЯ беруть участь порушення секреції інсуліну і йогоВивчення особливостей секреції інсуліну та його впливу в молодих жінок із СПКЯ натще і постпрандіально залишається актуальною проблемою. Логічно припустити, що жінки з СПКЯ та надлишковою масою тіла можуть мати більш серйозні відхилення в секреції інсуліну та його впливу. Існує думка про наявність особливої форми ІР при СПКЯ, яка є унікальною, і механізм якої до цього часу не вивчений [36]. Це так звана PCOS-specific insulin resistance, яка пов’язана не з патологією самого інсуліну і не з кількістю чи афінністю інсулінових рецепторів у тканинах-мішенях, а з «поломками» на пострецепторному рівні [16].

У нашому дослідженні для з’ясування обмінно-метаболічних особливостей пацієнтки обох груп були розподілені на підгрупи в залежності від індексу маси тіла (ІМТ): підгрупа І – ІМТ менше 25 кг/м2, підгрупа ІІ – ІМТ більше 25 кг/м2. Жінки з нормальною масою тіла з СПКЯ (n = 39) відрізнялись від здорових (n = 18) достовірним (р < 0,05) збільшенням об’єму талії та індексу Т/С (талія/стегна) при відсутності відмінностей за вагою, що є доказом тенденції до абдомінальної акумуляції жиру в таких жінок, тобто є проявом метаболічного синдрому і пов’язаних з ним порушень (див. табл. 2).

Таблиця 2. Основні антропометричні характеристики груп, М ± m

Показник Контрольна група Жінки із СПКЯ
Нормальна маса тіла, n = 18 Надлишкова маса тіла, n = 12 Нормальна маса тіла, n = 39 Надлишкова маса тіла, n = 28
Маса тіла, кг 54,36 ± 1,10 80,86 ± 4,25

р1 < 0,001;

р3 < 0,001

58,03 ± 0,74

р2 < 0,01

87,26 ± 2,85

р3 < 0,001

Зріст, см 162,8 ± 7,09 166,5 ± 2,00 165,3 ± 7,00 164,4 ± 6,07
ІМТ, кг/м2 20,47 ± 0,27 29,52 ± 1,45

р1 < 0,001;

р3 < 0,001

21,42 ± 0,32

р2 < 0,05

32,71 ± 0,98

р3 < 0,001

Об’єм талії, см 65,06 ± 0,62 85,22 ± 4,70

р1 < 0,001;

р3 < 0,001

68,33 ± 0,76

р1 < 0,05

92,26 ± 2,41

р3 < 0,001

Співвідношення Т/С 0,69 ± 0,07 0,76 ± 0,03

р1 < 0,01;

р3<0,05

0,71 ± 0,01

р1 < 0,05

0,80 ± 0,02

р3 < 0,001

р1 – показник достовірності різниці порівняно з І підгрупою контрольної групи;

р2 – показник достовірності різниці порівняно з ІІ підгрупою контрольної групи;

р3 – показник достовірності різниці порівняно з І підгрупою СПКЯ.

Не було достовірних відмінностей у динаміці інсулінемії між жінками із СПКЯ та надлишковою масою тіла (n = 28) та жінками контрольної групи (n = 12), що є доказом можливості розвитку в повних жінок з генетичною схильністю до СПКЯ метаболічних порушень, притаманних захворюванню, при появі додаткових факторів ризику. Жінки із СПКЯ і надлишковою масою тіла відрізнялись від хворих з нормальною вагою більш високою натще і стимульованою інсулінемією, збільшенням загальної продукції інсуліну за двогодинний період ТТГ (за даними площі кривої інсуліну) (p < 0,001) і не відрізнялись за рівнем пікової 30-хвилинної інсулінемії. Здорові жінки з нормальною та надлишковою масою тіла не відрізнялись за рівнем інсулінемії натще, але стимульована глюкозою інсулінемія була достовірно вищою в жінок з надлишковою вагою (p < 0,05). Здорові жінки з надлишковою вагою відрізнялись від жінок з нормальною масою тіла підвищенням глікемії до і після навантаження (p < 0,01), що доводить зниження утилізації глюкози периферичними тканинами при надлишковій масі тіла.

Жінки без надлишкової ваги із СПКЯ відрізнялись від здорових жінок із нормальною масою тіла підвищенням рівня глiкемії натще і після навантаження (за даними площі кривої глюкози), що доводить зниження інсуліноопосередкованої утилізації глюкози і дисфункції β-клітин. Пацієнтки із СПКЯ та надлишковою вагою не відрізнялись від жінок з надлишковою масою тіла в контрольній групі за глікемією натще і після навантаження, проте були відмінними за достовірно більшим підвищенням глікемії в процесі ТТГ від контрольної групи без надлишкової ваги, що доводить однакову спрямованість метаболічних порушень (дисфункція β-клітин і порушення інсуліноопосередкованої утилізації глюкози).

Хворі із СПКЯ та надлишковою вагою відрізнялись від жінок із СПКЯ з нормальною масою тіла підвищенням глікемії натще та після навантаження, що дає змогу розглядати надлишкову вагу як додатковий до діагнозу СПКЯ фактор, який поглиблює наявні при даній нозології зниження периферичної утилізації глюкози і дисфункції β-клітин (див. табл. 3).

Результати метаболічних досліджень виявили ГІ у 16 (41,0 %) хворих із СПКЯ і нормальною масою тіла та 22 (78,6 %) хворих із СПКЯ та ожирінням.

Таблиця 3. Глікемія при проведенні ТТГ, М ± m

Глікемія, ммоль/л Контрольна група СПКЯ
І (норм.маса тіла),

n = 18

ІІ (надлиш.маса тіла),

n = 11

І (норм. маса тіла),

n = 39

ІІ (надлиш.маса тіла),

n = 28

Базальна 4,03 ± 0,13 5,98 ± 0,34

р1 < 0,01

4,60 ± 0,01

р1 < 0,01;

р2 < 0,05

5,22±0,11

р1 < 0,001;

р3 < 0,01

Через 30 хв. 6,17 ± 0,32 8,77 ± 0,71

р1 < 0,01

6,77 ± 0,25

р2 < 0,05

7,47 ± 0,23

р1 < 0,01;

р3 < 0,01

Через 60 хв. 5,03 ± 0,23 8,27 ± 0,66

р1 < 0,001

5,75 ± 0,21

р2 < 0,001

7,21 ± 0,34

р1 < 0,001

р3 < 0,001

Через 120 хв. 4,48 ± 0,21 6,17 ± 0,61

р1 < 0,01

4,78 ± 0,13

р2 < 0,05

6,01 ± 0,26

р1 < 0,001

р3 < 0,001

АUС глюкози 11,12 ± 0,34 16,57 ± 0,93

р1 < 0,001

12,43 ± 0,33

р1 < 0,05;

р2<0,001

14,89 ± 0,39

р1 < 0,001

р2 < 0,001

р1 – показник достовірності різниці порівняно з І підгрупою контрольної групи;

р2 – показник достовірності різниці порівняно з ІІ підгрупою контрольної групи;

р3 – показник достовірності різниці порівняно з І підгрупою СПКЯ.

Отримані результати виявились схожими до даних A. Dunaif [13], за якими ІР з компенсаторною ГІ діагностували у 30–45 % жінок із СПКЯ і нормальною масою тіла та у 40–80 % пацієнток із СПКЯ та ожирінням. ГІ частіше спостерігали в пацієнток з надлишковою вагою, що зумовлено синергічним ефектом ІР, властивим ожирінню та СПКЯ. Вік хворих на СПКЯ з ГІ а, відповідно, і тривалість ановуляції не відрізнялись від пацієнток з нормоінсулінемією, що є підтвердженням первинності ІР при СПКЯ, а також показує важливість метаболічних порушень у патогенезі захворювання (р > 0,05). У хворих з ГІ незалежно від маси тіла частіше спостерігали виражений гірсутизм (р < 0,05), порушення МЦ за типом вторинної аменореї (р < 0,01). Зокрема, ГІ була більше характерною для пацієнток з чоловічим типом розподілу жирової тканини при співвідношенні Т/С > 0,85. Таку клінічну ознаку як «нігроїдний акантоз» відзначали тільки в інсулінорезистентних хворих з ожирінням за чоловічим типом – у 39,3 %.

Співвідношення базального рівня інсуліну до глюкози (індекс інсулін/глюкоза) більше 3 використовують як критерій діагностики ГІ, у нашому дослідженні величина цього параметра становить 7,4 ± 1,8. Порушення толерантності до глюкози спостерігали рідше, але з тією ж закономірністю – у 4 (14,3 %) і 12 (30,8 %) хворих з нормальною та надлишковою масою тіла, відповідно, причому була виявлена позитивна кореляція (r = 0,37; р < 0,05) між частотою порушення толерантності до глюкози і тривалістю захворювання, тобто віком пацієнток. Цей факт є закономірним, оскільки інтолерантність до глюкози, як і інсулінонезалежний ЦД, виникає при неспроможності β-клітин підшлункової залози підтримувати нормоглікемію за рахунок надмірної про­дукції інсуліну. Всі пацієнтки з інтолерантністю до глюкози та ожирінням були старшими за 30 років. Ці дані показують, що ІР і ГІ є унікальними ознаками СПКЯ і не завжди супроводжуються порушенням толерантності до глюкози, ризик якої підвищується відповідно до віку хворих.

Пацієнтки із СПКЯ незалежно від маси тіла характеризувалися достовірним підвищенням рівня базального К при проведенні ТТГ, що визначалось зниженою периферичною чутливістю до інсуліну та ГІ, а також динамікою зниження К до кінця тесту з більшою швидкістю зниження у жінок з надмірною вагою.

Динаміка зниження К під час ТТГ, притаманна пацієнткам із СПКЯ з надлишковою вагою (p < 0,01) та без неї (p < 0,05), є проявом метаболічного синдрому і підвищеного кліренса К в абдомінальній жировій тканині таких жінок. Підвищений рівень К сприяє порушенню інсуліноопосередкованої утилізації глюкози та поглиблює зниження інсуліночутливості в жінок із СПКЯ. Швидкість зниження вмісту К після навантаження глюкозою зумовлена ступенем порушення інсуліноопосередкованої утилізації глюкози: що вищою є глікемія після навантаження, то менший рівень К та більша швидкість зниження його рівня.

Жінки із СПКЯ, як і в контролі, відрізнялись більшим ступенем ІР натще при наявності надлишкової маси тіла, що дає змогу  пов’язати ІР натще з наявністю надлишку ваги. Здорові жінки з нормальною вагою характеризувались кращою функцією β-клітин порівняно зі здоровими з надлишковою вагою та обома типами пацієнток із СПКЯ. Ці дані дають можливість припустити, що мінливість функціональної активності β-клітин визначається, ймовірно, гене­тичними факторами, а надлишкова вага чи СПКЯ проявляють наявні генетичні дефекти.

У групі контролю жінок з надлишковою вагою та в обох групах із СПКЯ виявлені атерогенні ліпіди плазми зі зниженням частоти ЛПВЩ, підвищенням частки ЛПНЩ і коефіцієнтів атерогенності (див. табл. 4).

Таблиця 4. Ліпіди плазми в групах обстежуваних жінок, М ± m

Показник, ммоль/л Контрольна група СПКЯ
І (норм. маса тіла), n=18 ІІ (надлиш. маса тіла), n=12 І (норм. маса тіла), n=39 ІІ (надлиш. маса тіла), n=28
ХС загальний 4,07 ± 0,13 5,44 ± 0,47

р1 < 0,05

4,31 ± 0,11

р2 < 0,05

4,74 ± 0,16

р1-3 < 0,05

ЛПВЩ 1,05 ± 0,03 0,83 ± 0,15

р1 < 0,01

0,79 ± 0,03

р1 < 0,001

0,83 ± 0,09

р1 < 0,001

ЛПДНЩ 0,17 ± 0,01 0,23 ± 0,01

р1 < 0,0001

0,17 ± 0,01

р2 < 0,05

0,26 ± 0,03

р1 < 0,01

р3 < 0,001

ЛПНЩ 2,87 ± 0,13 4,36 ± 0,40

р1 < 0,01

3,31 ± 0,13

р2 < 0,05

3,65 ± 0,16

р1 < 0,01

ТГ базальні 0,83 ± 0,07 1,14 ± 0,12

р1 < 0,05

0,88 ± 0,04

р2 < 0,05

1,29 ± 0,09

р1 < 0,01

р3 < 0,001

ТГ після навантаження 0,73 ± 0,07 1,37 ± 0,10

р1 < 0,001

0,67 ± 0,07

р2 < 0,001

1,33 ± 0,15

р1 < 0,01

р3 < 0,001

ЛПВЩ/ЛПНЩ 0,39 ± 0,04 0,21 ± 0,05

р1 < 0,001

0,28 ± 0,03

р1 < 0,01

0,29 ± 0,04

р1 < 0,001

ЛПНЩ/ЛПВЩ 2,78 ± 0,15 6,57 ± 1,04

р1 < 0,001

5,16 ± 0,36

р1 < 0,001

6,49 ± 0,57

р1 < 0,001

Коефіцієнт атерогенності 0,75 ± 0,02 0,86 ± 0,01

р1 < 0,01

0,82 ± 0,01

р1 < 0,001

0,83 ± 0,03

р1 < 0,001

р1 – показник достовірності різниці порівняно з І підгрупою контрольної групи;

р2 – показник достовірності різниці порівняно з ІІ підгрупою контрольної групи;

р3 – показник достовірності різниці порівняно з І підгрупою СПКЯ.

Проаналізувавши результати обмінно-метаболічних обстежень, необхідно зазначити, що клінічний фенотип СПКЯ з надлишковою масою тіла характеризувався поєднанням ІР натще, зниженою інсуліночутливістю, адитивною ГІ та порушенням утилізації глюкози, високим базальним рівнем К та його супресією після навантаження глюкозою, дисліпідемією з підвищенням вмісту ХС, ЛПДНЩ, ЛПНЩ, ТГ натще та після навантаження і зниженням рівня ЛПВЩ. Клінічний фенотип СПКЯ із нормальною масою тіла характеризувався тенденцією до абдомінальної акумуляції жиру при відсутності надлишкової маси тіла, зниженням метаболічного кліренса глюкози і підвищенням рівня двогодинного ТТГ інсуліну та глюкози натще, базальною гіперкортизолемією та супресією К на тлі навантаження глюкозою, а також дисліпідемією у вигляді зниження рівня ЛПВЩ. Ці зміни є можливими факторами ризику формування в жінок із СПКЯ серцево-судинних захворювань, ЦД ІІ типу, а під час вагітності – гестаційного ЦД [35].

Беручи до уваги зазначене вище, невпинний пошук багатофакторного підходу до комплексної терапії основних патофізіологічних ланок СПКЯ зупинився на комбінованому препараті, який містить 100 мг D-Chiro-Inositol (DCI), 250 мг флавоноїдів бергамоту, 3 мг монаколіну К, 45 мкг натурального вітаміну К2 і 200 мкг метилфолату (препарат Mesix виробництва компанії Pharma Suisse Lab.Srl, Італія).

DCI є інсулінсенсибілізуючою речовиною, яка залучена до активації другої сигнальної системи та інсулінових рецепторів. Дефіцит DCI пов’язаний з порушенням чутливості до глюкози, стійкістю до інсуліну при ЦД 2-го типу. Інозітол є вітаміном B8, відомим як інозит. DCI вважається найбільш активним регулятором метаболізму глюкози, виступаючи як сильний медіатор, посередник при зниженій чутливості до інсуліну [22].

Флавоноїди бергамоту, зокрема нарінгін, виявляють позитивний вплив на зниження рівня холестерину та тригліцеридів. Екстракт бергамоту є антиоксидантом, корисним для підтримання фізіологічного стану судин. Ефективний при порушенні ліпідної та вуглеводної картини [24, 29].

Monacolin К – активний інгредієнт на основі продуктів бродіння червоного рису, є природним фітостатином, який знижує рівень холестерину в крові. Він діє як інгібітор ферменту, що регулює синтез холестерину в клітинах печінки, знижуючи загальну кількість ліпідів в організмі. Ефективність та безпечність доведена даними мета-аналізів [25, 26].

Вітамін К2 – жиророзчинний вітамін, має велике значення для судин і метаболізму кальцію в кістковій тканині. Він стимулює синтез білків (CLA-білки), які забезпечують фізіологічний метаболізм кальцію та запобігають його відкладанню в ендотелії та кальцинозу судин. Природний вітамін К2 забезпечує кращу біологічну доступність, ніж синтетичний, підвищує ефективність профілактики серцево-судинних захворювань і остеопорозу. Вітамін К2 у його найбільш активній та стабільній формі менахінон-7 регулює кальцієвий гомеостаз, зменшуючи кальцинування стінок артерій [15].

Вітамін В9 (метилфолат) – найбільш доступна та біоактивна форма фолієвої кислоти, яка не потребує метаболічної трансформації в організмі людини, знижує рівень гомоцистеїну, надлишок якого є ризиком розвитку серцево-судинних захворювань. Метилфолат використовують також для лікування пацієнтів з поліморфізмом MTHFR (метилентетрагідрофолатредуктази). Також він більш активний у зниженні показників плазмового гомоцистеїну (ГЦ) [38].

ГЦ – серовмісна амінокислота, обмін якої нерозривно пов’язаний з обміном незамінних амінокислот метіоніну і цистеїну. ГЦ є цитотоксичною амінокислотою, а його надлишок – фактором ризику для розвитку атеросклеротичних змін і тромбоемболічних ускладнень, що чинить несприятливий вплив на механізми, які беруть участь у регуляції судинного тонусу, обміну ліпідів і коагуляційного каскаду. У мета-аналізі Homocysteine Studies Collaboration показано, що гіпергомоцистеїнемія асоціюється з розвитком ішемічної хвороби серця та інсультів. Виявлено, що в пацієнток із СПКЯ рівень ГЦ достовірно вищий порівняно зі здоровими жінками. Низький вміст ГЦ у клітинах забезпечується шляхом реметилювання до метіоніну, а також шляхом транссульфурування до цистеїну. Реметилювання ГЦ до метіоніну здійснюється двома шляхами: фолато- і бетаїнозалежним. У фолатозалежному шляху як донор метильної групи, необхідної для перетворення ГЦ у метіонін, використовується 5-метилтетрагідрофолатактивна форма фолієвої кислоти. Каталізує дану реакцію фермент метіонінсинтетаза, а як кофермент при цьому виступає вітамін В12 [19].

Гіпергомоцистеїнемія є раннім маркером дефіциту фолатів. У мета-аналізі рандомізованих досліджень Homocysteine Lowering Trialists Collaboration показано, що дія фолієвої кислоти на концентрацію ГЦ у крові є дозозалежною [18].

Існують дані про те, що в жінок із СПКЯ частіше розвиваються такі ускладнення вагітності, як невиношування, гестаційний цукровий діабет, синдром затримки розвитку плода, гіпертензія, індукована вагітність та прееклампсія [1]. З метою профілактики ускладнень вагітності дана категорія жінок потребує адекватного забезпечення фолатами, починаючи від етапу прегравідарної підготовки.

Препарат Mesix призначався впродовж шести місяців жінкам із СПКЯ та згаданими гормональними та обмінно-метаболічними порушеннями. Дослідження після лікування виявили врегулювання МЦ у 22,8 % жінок, 24,6 % хворих із СПКЯ заявили про покращення менструальної функції (p < 0,05). Дослідження також виявили зниження вмісту ЛГ (p < 0,01), зменшення ЛГ/ФСГ (p < 0,05), Тсзаг (p < 0,01), Тсвіл (p < 0,05), А (p < 0,05), АМГ (p < 0,001), ІР (p < 0,05), індексу НОМА (p < 0,001) (див. табл. 5).

Таблиця 5. Стан гормонального балансу у жінок із СПКЯ до та після лікування, n=67

Показник До лікування Після лікування
ЛГ, мМО/мл 11,7 ± 1,7 6,1 ± 1,3        р < 0,01
ФСГ, мМО/мл 5,5 ± 2,1 4,9 ± 1,8
Прл, нг/мл 9,87 ± 0,73 8,03 ± 0,43        р < 0,05
ДЕАС, мкг/мл 237,6 ± 22,3 205,1 ± 18,7
Е2, пмоль/л 91,7 ± 27,6 104,9 ± 11,5
ССЗГ, нмоль/л 33,1 ± 8,5 43,0 ± 7,6
Тс, нмоль/л 3,7 ± 0,3 2,1 ± 0,4        р < 0,01
ІВА 11,2 ± 0,5 5,7 ± 1,2        р < 0,001
Пг, нмоль/л 18,4 ± 3,5 23,3 ± 2,7
К, нмоль/л 280,1 ± 71,7 271,0 ± 80,1
17-ОНР, нг/мл 1,61 ± 0,67 1,03 ± 0,52
А, нмоль/л 14,1 ± 0,41 12,2 ± 1,01        р < 0,05
АМГ, нг/мл 7,6 ± 0,7 5,0 ± 0,2        р < 0,001
HOMA 4,72 ± 1,11 3,04 ± 1,15        р < 0,001

p – достовірність різниці показників до і після лікування

Оцінювання клінічної та лабораторної ефективності лікування препаратом Mesix упродовж шести місяців показало позитивний вплив на МЦ у 57,4 %   (p < 0,05), гормональний баланс у 78,9 % (p < 0,01) та обмінно-метаболічні порушення у 63,2 % (p < 0,01) пацієнток із СПКЯ.

ВИСНОВКИ 

  1. Вагоме значення в патогенезі жінок із СПКЯ мають гормональні та обмінно-метаболічні зміни, серед яких чільне місце посідають порушення центральної регуляції функції яєчників, гіперандрогенія, гіпопрогестеронемія, інсулінорезистентність та дисліпідемія на тлі порушеної адреналової реакції на зміни.
  2. Враховуючи необхідність багатофакторного підходу до комплексної терапії та з метою уникнення фармакологічної поліпрагмазії пацієнткам із СПКЯ пропонується комбінований препарат на основі D-Chiro-inositol.
  3. Застосування D-Chiro-inositol впродовж шести місяців демонструє клінічні переваги для багатьох жінок із СПКЯ, впливаючи на регулярність МЦ і покращуючи гормональний баланс та обмінно-метаболічні показники. З огляду на це необхідно дослідити ефективність більш тривалого застосування препарату, беручи до уваги його безпечність та економічну адекватність.

Список літератури знаходиться в редакції

START TYPING AND PRESS ENTER TO SEARCH