Медикаментозная терапия во время беременности: риски, ограничения, особенности

В. И. Медведь,
член-корреспондент НАМН Украины,
д-р мед. наук, проф., руководитель отделения внутренней патологии
беременных Института педиатрии, акушерства и гинекологии НАМН Укра-ины

Резюме. В этой статье представлены  данные о наиболее опасных для плода лекарственных средствах, об ограничениях использования лекарств во время беременности и о тех изменениях в организме беременной женщины, которые существенно влияют на действие лекарств и, следовательно, должны учитываться врачами.

Ключевые слова: акушерство, фармакотерапия, риск, польза, демедикализация.

Приступая к лечению больного, врач обязательно оценивает соотношение «польза\риск» тех вмешательств, которые предполагает предпринять. Это в полной мере и даже в первую очередь относится к назначению лекарств. Врач должен быть уверен в том, польза назначаемых медикаментов для пациента определенно превышает их потенциальный риск, в противном случае он не должен их назначать.

 Очевидно, что и польза, и риск оцениваются для одного и того же субъекта – больного человека. И только в акушерстве врач должен оценивать пользу для одного, а риск для двух разных субъектов – беременной женщины и плода.  Это уникальная ситуация, не встречающаяся больше ни в одной области клинической медицины! Оценка соотношения «польза/риск» медикаментозной терапии в акушерстве – исключительно сложная задача и крайне ответственная, потому что неверная, ошибочная оценка может иметь беспрецедентно тяжелые, необратимые последствия: ребенок, антенатально пострадавший от действия токсичного лекарства, вполне вероятно будет страдать от этого всю жизнь.

Риски медикаментозной терапии при беременности

В течение беременности каждая (!) женщина принимает, по разным данным, от 4 до 18 лекарственных препаратов. Особой агрессивностью отличаются наши врачи, считающие, что назначение поливитаминов, препаратов железа, седативных средств, спазмолитиков, прогестинов и т. д. – это проявление внимательного и квалифицированного отношения к беременной женщине. Между тем, демедикализация помощи беременным и роженицам является одним из основных принципов перинатальной медицины, провозглашенных Всемирной организацией здравоохранения (1998).

Опасность применения лекарств во время беременности имеет два основных аспекта:

– риск неблагоприятного воздействия на течение процесса беременности;

– риск отрицательного влияния на эмбрион/плод и, соответственно, новорожденного.

Первый аспект сводится к возможному побочному влиянию ряда медикаментов на тонус гладкомышечного слоя матки – миометрия, в результате чего может провоцироваться самопроизвольное прерывание беременности, преждевременное наступление родов (βадреноблокаторы, алкалоиды спорыньи, аналоги простагландинов, препараты кальция) или, напротив, пролонгироваться беременность дольше физиологического срока, возникать слабость родовой деятельности (β2-адреномиметики, блокаторы кальциевых каналов, препараты магния, спазмолитики, седативные, анальгетики, нестероидные противовоспалительные средства). Врач, назначая беременной вышеназванные медикаменты, должен учитывать такую возможность и успеть вовремя оценить столь специфическое, не встречающееся вне беременности осложнение проводимой терапии.

Второй аспект значительно более острый и разнообразный. Если в большинстве случаев побочное действие лекарств вне беременности имеет обратимый характер, быстро устраняется при отмене или даже снижении дозы, то отрицательное влияние на плод может оказаться фатальным, и ребенок, родившийся с медикаментозно обусловленным нарушением внутриутробного развития, будет страдать от него в течение всей жизни. При этом речь идет не только о грубых анатомических (морфологических) дефектах, выявляемых сразу после рождения и чаще всего инвалидизирующих человека, но и о функционально-метаболических нарушениях, психических поведенческих отклонениях, которые могут проявиться в любом периоде постнатального онтогенеза [7–10].

Неблагоприятное воздействие лекарств на плод может осуществляться в любом сроке беременности. Условно это воздействие в зависимости от периода гестационного процесса и последствий для будущего ребенка подразделяют на эмбриотоксическое, тератогенное и фетотоксическое.

Внутриутробное развитие человека начинается с оплодотворения яйцеклетки, образования зиготы и продолжается в среднем 266 дней, разделяясь на периоды бластогенеза, эмбриогенеза и фетогенеза (рис.1). Во время периода бластогенеза происходит быстрая сегментация зиготы на бластомеры с последующим образованием морулы (12–16 бластомеров), а затем бластоцисты, которая имплантируется в слизистую оболочку матки на 6–7-й день после оплодотворения (20-й или 21-й день от начала последней менструации). В течение последующих 7–8 дней в зародыше обособляются три слоя (группы клеток), из которых в дальнейшем дифференцируются основные ткани человека: эктодерма (нервная система, эпидермис), энтодерма (пищеварительные железы, эпителий желудочно-кишечного тракта и дыхательных путей) и мезодерма (кости, мышцы, соединительная ткань, сердечно-сосудистая система). В этот период пока еще малодифференцированные клетки эмбриона,

 – в период от 56 до 70 дней внутриутробного развития возможны два варианта фармакогенных эффектов – эмбриопатия и фетопатия, причем более вероятен второй вариант.

Рис.1. Фазы внутриутробного развития и возможные побочные эффекты лекарственных средств (по J.Huter, 1981 с коррективами).

во-первых, относительно устойчивы к экзогенным повреждающим воздействиям, во-вторых, все обладают одинаковой чувствительностью. В результате лекарства редко нарушают бластогенез, но если все-таки препарат высокотоксичен и действует в очень большой дозе, то это приводит к гибели всего зародыша, а не к возникновению пороков его развития. Происходит отторжение поврежденного зародыша и беременность прерывается, что чаще всего остается незамеченным женщиной, т. к. принимается за очередную менструацию. Можно сказать, что эмбриотоксическое действие лекарств до 4 недель беременности (считая, как это принято акушерами во всем мире, не от зачатия, а от первого дня последней менструации) осуществляется по принципу «все или ничего» и носит характер эмбриолетального. Таким образом, природа оберегает человека как биологический вид от очень тяжелых уродств и не допускает продолжения беременности дефектным нежизнеспособным плодом. Вот почему бластопатии у людей практически не наблюдаются.

С 16–17-го дня от оплодотворения начинается, собственно, эмбриональный период, во время которого происходит интенсивный органогенез, а чувствительность к возможному повреждающему действию медикаментов становится наиболее высокой. Именно в этот период – от 16-го до 56-го дня внутриутробного развития – наиболее вероятно тератогенное действие лекарств, т. е. проявление их способности нарушать эмбриональный морфогенез, приводя к возникновению пороков развития. Различные системы и органы формируются в различные сроки, но к 56-му дню внутриутробного развития (полные 10 недель беременности) у эмбриона уже окончательно сформированы почти все основные органы[1], и он становится плодом. После этого срока продолжается формирование (гистогенез) и созревание лишь центральной нервной системы, органов чувств и половых органов. Приведенные сроки органогенеза имеют принципиально важное значение, поскольку от времени действия повреждающего фактора зависит, в каком органе или системе возникнет порок развития. Наиболее грубые тяжелые уродства возникают до 36 суток внутриутробного развития. От 36 до 56 суток еще возможно формирование пороков твердого нёба, мочевых путей и половых органов. Развитие истинного дисморфогенеза, т. е. развитие больших анатомических врожденных пороков в более поздние сроки беременности маловероятно [1; 6].

Токсическое воздействие лекарств во время наиболее длительного, продолжающегося до конца беременности фетального (плодового) периода – фетотоксическое действие – может вызывать замедление роста плода, а также морфофункциональные нарушения отдельных клеточных систем, но не образование специфических пороков развития. Вместе с тем полностью исключить их нельзя, т. к. развитие органов слуха и зрения, половых органов, особенно женских, занимает значительную часть фетального периода, а нервной системы – весь период до рождения (и продолжается, кстати, в детском возрасте). Именно поэтому препараты, влияющие на эти органы и системы, потенциально опасны и после 10 недель беременности [11].

В наиболее яркой форме тератогенное действие лекарств проявилось в начале 60-х годов ХХ ст. массовым рождением детей с ластообразными конечностями – фокомелией. Всего в мире появилось около 10 тыс. таких детей, и во всех случаях была доказана причинно-следственная связь уродства с приемом матерью в І триместре беременности транквилизатора талидомида. Эта катастрофа дала мощный импульс развитию эмбриологии человека, в частности изучению токсического влияния лекарств на эмбрион и плод; была введена жесткая процедура тестирования всех новых препаратов на наличие эмбриотоксического/эмбриолетального, тератогенного, фетотоксического действия. И тем не менее, за прошедшие с тех пор почти пять десятков лет человечество не в эксперименте, а на собственном горьком опыте узнало еще много новых, совершенно неожиданных вариантов отрицательного влияния лекарств на плод.

На сегодняшний день известен целый ряд специфических медикаментозно обусловленных фетальных синдромов. Наиболее характерными среди них являются варфариновый, гидантоиновый и триметадионовый, но достаточно типичные повреждения плода вызывают также вальпроевая кислота, тетрациклин, хлорамфеникол, андрогены, несколько менее клинически четкие – аналоги витамина А, разные цитостатики (миелосан, циклофосфамид, метотрексат, аминоптерин), пеницилламин, лития карбонат, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента.

Варфариновая (кумариновая) эмбриопатия проявляется гипоплазией носа, атрезией хоан, хондродисплазией, атрофией зрительных нервов и слепотой, глухотой, гидроцефалией или микроцефалией, умственной отсталостью. Доказана причинно-следственная связь вышеописанного симптомокомплекса с приемом непрямых антикоагулянтов – производных кумарина между 6 и 9-й неделями беременности. Вместе с тем, следует особо подчеркнуть, что частота возникновения варфариновой эмбриопатии у принимавших варфарин составляет от 16 до 25 %. Установлено, что такие компоненты синдрома, как недоразвитие костей носа и точечная хондродисплазия возникают исключительно в случаях приема кумариновых производных в I триместре, а атрофия зрительных нервов, гидроцефалия, глухота и умственная отсталость могут наблюдаться у детей, матери которых принимали препарат только во II и/или даже в III триместре. Это наблюдение очень четко демонстрирует, что формирование ЦНС плода не заканчивается до 12 недель беременности и что тяжелейшие иатрогенные повреждения мозга можно нанести в более поздние сроки.

Механизмы возникновения варфариновой эмбриопатии не до конца установлены. Вероятно, значение имеют: 1) собственно тератогенное действие кумариновых производных, 2) внутриутробный дефицит витамина К (непрямые антикоагулянты являются антагонистами витамина К) и нарушение, вследствие этого, процессов остеогенеза, 3) возникновение микрогеморрагий в эмбриональном или фетальном периодах.

Фетальный гидантоиновый синдром возникает под действием противосудорожного препарата фенитоина (дифенин, гидантоин). Проявляется он нарушениями развития лица (расширенная плоская и низко расположенная переносица, короткий нос, птоз, широкое расстояние между глазами – гипертелоризм, гипоплазия верхней челюсти, большой рот, выступающие губы, незаращение верхней губы, аномальные ушные раковины, косоглазие), скелета (малый рост при рождении, гипоплазия дистальных фаланг пальцев рук, патологическое развитие большого пальца кистей, искривление ног, незаращение твердого нёба, широкие роднички), гипоплазией ногтей – очень характерным признаком описываемого синдрома, пороками сердца, врожденной катарактой и пр. Риск возникновения полной клинической картины гидантоинового синдрома составляет около 10 %, однако отдельные признаки встречаются у значительно большего числа детей, матери которых принимали фенитоин: нарушение развития большого пальца – 14 %, широкая плоская переносица – более 50 % и т. д. Треть детей в дальнейшем отстает в физическом и умственном развитии, у них также повышен риск возникновения нейробластом.

Установлено, что развитие гидантоинового синдрома – процесс дозозависимый. Кроме того, имеет значение и длительность приема фенитоина женщиной до беременности. Механизм тератогенного действия препарата, по-видимому, связан с его способностью ускорять биотрансформацию фолиевой кислоты и снижать таким образом ее содержание в организме, нарушать синтез коллагена, влиять на баланс и метаболизм стероидных гормонов, витаминов D и К. Определенное значение имеет, вероятно, и свойство активировать монооксигеназные ферментные системы печени плода.

Триметадионовый синдром развивается у 36–80 % детей, матери которых принимали противосудорожный препарат триметин. Его проявления – характерные V-образные брови, эпикант, дисфония, недоразвитие и низкое расположение ушных раковин, редкие зубы, расщелина верхнего нёба. Кроме перечисленного, могут встречаться пороки сердца, пищевода, трахеи. Как и при гидантоиновом синдроме, наблюдается отставание в умственном развитии. Механизм тератогенного действия триметина пока не установлен.

В начале 70-х годов было описано явление трансплацентарного канцерогенеза. Оно повергло медиков в такой же шок, как талидомидная трагедия, и открыло совершенно новый, неожиданный и непредсказуемый вариант побочного действия лекарств на плод. Стало очевидно, что последствия могут проявляться не сразу после рождения и не через месяц или год, а и через 25 лет. Причем последствия эти могут быть тяжелее любого врожденного порока. О чем идет речь?

В течение двух десятилетий в акушерской практике очень широко применялся нестероидный эстрогенный препарат, производное стильбена – диэтилстильбэстрол (ДЭСЭ). Он был настолько популярен, что его использовали для профилактики и лечения едва ли не всех видов акушерской патологии. На самом деле, как показали ретроспективные контролируемые исследования, существенного влияния на частоту самопроизвольных абортов, преждевременных родов, поздних гестозов, кровотечений или перинатальную смертность препарат не оказывал, однако он представлялся безвредным, т. к. при его использовании в самые разные сроки беременности, включая I триместр, дети рождались нормальными, с обычными массо-ростовыми показателями. Но когда дети выросли, оказалось, что у девочек и молодых женщин очень часто развиваются злокачественные опухоли влагалища и шейки матки, а также вагинальный аденоматоз (обычно очень редкое заболевание), а у мальчиков и мужчин – кисты придатков яичек, гипоплазия и индурация капсул яичек, тяжелые нарушения сперматогенеза. Представительницы женского пола пострадали больше. Помимо опухолевых процессов у них часто обнаруживались аномалии развития половых органов – гипоплазия и Т-образная форма матки, стеноз шейки, изменения слизистой влагалища и др. Тяжелейшая гинекологическая патология у дочерей выявлялась в случаях применения их матерями ДЭСЭ в разные сроки беременности, однако закономерность была четкая: чем в более раннем сроке использовали препарат, тем чаще наблюдались врожденные аномалии развития половых органов.

Наиболее опасное последствие пренатального использования ДЭСЭ – это, конечно, трансплацентарный канцерогенез. До настоящего времени его механизм, как и механизм собственно тератогенного действия препарата, неизвестен. Возможно, определенное значение имеет то, что в процессе биотрансформации ДЭСЭ частично превращается в эпоксиды, способные путем алкилирования образовывать прочные соединения с активными группами нуклеиновых кислот и других биологически активных веществ.

Еще один вариант отрицательного действия применяемых во время беременности медикаментов может проявляться во внеутробной жизни ребенка или даже взрослого человека нарушениями психики и поведения. В части случаев поведенческие расстройства в периоде новорожденности и раннем детском возрасте объясняются синдромом отмены. Он характерен для наркотических средств, барбитуратов, транквилизаторов, антидепрессантов, фенитоина, применявшихся во время беременности длительно.

Большее значение имеет возможность влияния лекарств на внутриутробную половую дифференцировку головного мозга, которая в значительной степени определяет поведение человека. Примерно до 13–14-й недели мозг плода, независимо от генотипа последнего (46ХХ или 46ХY), развивается по нейтральному типу, что примерно соответствует женскому фенотипу. После этого начинается его дифференцировка, которая в будущем детерминирует половые особенности психики и характера: сексуальное поведение, агрессивность, масса тела, родительское поведение, режим секреции гонадотропинов (циклический, ациклический), продолжительность жизни, стресс-реактивность. Эти отличия, заложенные в раннем внутриутробном онтогенезе, похоже, очень мало могут быть нивелированы дальнейшим образованием и культурой. Считается, что личность человека на треть детерминирована наследственностью, на треть – внутриутробным развитием и на треть – приобретенными знаниями. На процесс половой дифференцировки мозга в мужскую сторону влияют мужские половые гормоны тестикулярной ткани, которая к 13-й неделе беременности уже функционирует у будущих мальчиков. Однако основную роль в маскулинизации мозга играют не сами андрогены, а их эстрогенные метаболиты, которые образуются непосредственно в гипоталамусе, трансформируясь в катехолэстрогены. Кроме гормонального воздействия, в мужской дифференцировке мозга участвует норадреналин, который в этом случае выступает в качестве химического индуктора дифференциации незрелых нервных клеток. Позднее это приводит к формированию особого «мужского» типа катехоламинергической регуляции секреции гипофизарных гонадотропинов. Процесс половой дифференцировки мозга, завершающийся к 18-й неделе, могут нарушать прогестины, относящиеся к группе 19-норстероидов, кортикостероиды, антиандрогены, эстрогены, катехоламины и средства, влияющие на их синтез или запасы в ЦНС, в частности, симпатолитики. Отметим, что последствия влияния лекарств и других неблагоприятных факторов на половую дифференцировку мозга могут проявляться у лиц обоего пола, но значительно более выражены у мальчиков.

Есть данные, позволяющие считать, что 20 % мужчин имеют женский мозг, а 10 % женщин – мужской [2]. Неизвестно, каков вклад лекарств в эти цифры.

Приведем еще несколько примеров, иллюстрирующих возможность выраженного отрицательного действия лекарств, назначаемых в поздние сроки беременности. Нестероидные противовоспалительные средства, в наибольшей степени индометацин, способствуют преждевременному, до рождения ребенка, закрытию артериального протока, что чревато развитием в будущем первичной легочной гипертензии. Ингибиторы АПФ за счет токсического влияния на почки плода могут приводить к олигурии вплоть до анурии, следствием чего является маловодие вплоть до безводия, контрактуры конечностей, задержка роста плода и даже его антенатальная гибель. Хлорамфеникол вследствие накопления в необычно высокой концентрации в крови плода (причина – недостаточная детоксикация антибиотика фетальной печенью из-за физиологического недоразвития ферментных систем), приводит к развитию «серого синдрома» (коллапс, асфиксия, цианоз, метеоризм, рвота) как проявлению собственно токсического влияния лекарства. Нитрофурантоин, назначенный беременной незадолго до родов, может вызывать гемолиз, анемию и гипербилирубинемию у новорожденного, что, конечно, нарушает его адаптацию в неонатальном периоде.

Таким образом, опасности фармакотерапии во время беременности очень серьезны и многообразны. Их трудно прогнозировать, а о многих из них мы пока даже не догадываемся. Поэтому принципиальный подход к применению лекарств во время беременности должен быть такой: «Если это не диктуется крайней необходимостью, следует избегать назначения любых медикаментов в первом триместре беременности и, по возможности, во время второй половины менструального цикла у женщин с сохраненной детородной функцией. На протяжении всей беременности нужно использовать минимум лекарственных средств».

Ограничения использования лекарств при беременности

Цитата, которой завершен предыдущий подраздел, взята из «Терапевтического справочника Вашингтонского университета» – книги, выдержавшей более тридцати переизданий и ставшей одним из наиболее авторитетных и популярных медицинских руководств для практических врачей. В этой формулировке подчеркнута необходимость особенно жестких ограничений в самые ранние сроки беременности, когда возможно проявление тератогенности лекарств и стремление к применению минимума медикаментов во все сроки. Но одновременно допускается настоятельная необходимость использования лекарств, даже в І триместре.

Врачам хорошо известно, что при целом ряде заболеваний альтернативы постоянной медикаментозной терапии нет. Так, после протезирования клапанов сердца показана постоянная антикоагулянтная терапия, при эпилепсии необходимо принимать антиконвульсанты, при диабете – инсулин или пероральные сахароснижающие препараты, при тяжелой артериальной гипертензии – антигипертензивные средства, а в случае трансплантированной почки – циклоспорин… Если стремиться полностью исключить риск формирования эмбриопатии, то следует рекомендовать такой больной отказаться от материнства. Но это чаще всего нереально, т. к. противоречит женской природе. К тому же вышеприведенные случаи – крайние, а в подавляющем большинстве других медицинских ситуаций вполне можно найти оптимальный вариант ограничений. Важно иметь четкие ориентиры.

Именно для этого американская Food and Drug Administrarion (FDA) ввела распределение лекарственных средств на категории в зависимости от степени риска и уровня неблагоприятного влияния на плод, в первую очередь тератогенного.

Система деления лекарств, применяемых при беременности, на категории в зависимости от их опасности для плода оказалась очень удобной и полезной в практическом отношении. Хотя FDA предложила эту систему для характеристики, в основном, тератогенного действия, довольно скоро ее смысл был расширен и на другие виды отрицательного влияния медикаментов на плод. Это сделало систему более универсальной – позволяющей оценивать опасность и тех лекарств, которые дают тяжелые последствия в поздние сроки беременности. Мы внесли некоторые коррективы в формулировки определений категорий лекарств и предложили для них свои названия. Представляем классификацию FDA с нашими коррективами.

КАТЕГОРИЯ А. На основании исследований на животных и полноценных контролируемых клинических испытаний установлено, что препарат безвреден для плода как в I триместре, так и в более поздние сроки беременности. Безопасные лекарственные средства, могут применяться без ограничений в любые сроки беременности.

КАТЕГОРИЯ В. Экспериментальные исследования не выявили тератогенного или иного характера повреждающего действия на плод, но достаточных клинических наблюдений пока нет, либо наблюдаемые у животных осложнения не обнаружены у детей, матери которых принимали препарат. Условно безопасные лекарственные средства, могут применяться во время беременности по соответствующим показаниям.

КАТЕГОРИЯ С. У животных установлено тератогенное или другого характера неблагоприятное (токсическое) влияние на плод, контролируемые клинические испытания не завершены или не проводились, либо в клинических наблюдениях отмечено отрицательное воздействие препарата, однако польза применения его несомненно превышает риск. Потенциально опасные лекарственные средства, могут ограниченно применяться у беременных, если невозможно найти адекватную альтернативу.

КАТЕГОРИЯ D. Тератогенное или другого характера выраженное неблагоприятное действие на плод установлено как в эксперименте, так и в клинике. Применение во время беременности определенно связано с риском, который, однако, может быть ниже, чем ожидаемая польза. Опасные лекарственные средства, могут использоваться во время беременности только по жизненным показаниям. Больная должна быть обязательно проинформирована о возможных последствиях.

КАТЕГОРИЯ Х. Тератогенное действие или иного характера влияние препарата с тяжелыми последствиями для плода доказано в эксперименте и клинике. Риск применения во время беременности безусловно превышает возможную пользу. Вредные лекарственные средства, категорически противопоказаны беременным и женщинам, которые могут забеременеть.

Учитывая, что наибольшую опасность для плода представляют препараты двух последних групп, приведем перечень известных на сегодня препаратов категорий X и D. Врачи, которые лечат беременных женщин, могут руководствоваться ими в своей практической работе, помня, что к категории Х (табл. 1) отнесены лекарства, потенциальный риск которых выше пользы, независимо от характера их побочного действия – эмбриолетальное, тератогенное или тяжелое фетотоксическое. К категории D (табл. 2), также независимо от характера проявлений побочных эффектов, отнесены препараты с доказанным отрицательным влиянием на плод, однако риск этого влияния может быть ниже пользы. Таким образом, потенциально тератогенные лекарства представлены в обеих таблицах и, с учетом особой важности последствий именно тератогенного действия, выделены звездочкой.

Итак, основные, наиболее жесткие ограничения медикаментозной терапии читателю представлены. Однако это не означает, что, используя другие, не вошедшие в таблицы препараты, врач не рискует повредить будущему ребенку. Следуя принципу минимизации медикаментозной нагрузки во все периоды беременности, мы должны всегда проявлять осмотрительность.

Таблица 1. Лекарственные средства, абсолютно противопоказанные во время беременности (категория Х)

Лекарства Последствия для плода
Аминоптерин* Множественные аномалии, постнатальная задержка развития плода, аномалии черепно-лицевого отдела, смерть плода
Андрогены* Маскулинизация плода женского пола, укорочение конечностей, аномалии трахеи, пищевода, дефекты сердечно-сосудистой системы
Диэтилстильбэстрол* Аденокарцинома влагалища, патология шейки матки, патология пениса и яичек
Дисульфирам** Спонтанные аборты, расщепление конечностей, косолапость
Эрготамин** Спонтанные аборты, симптомы раздражения ЦНС
Эстрогены** Врожденные пороки сердца, феминизация плода мужского пола, аномалии сосудов
Ингаляционные

анестетики**

Спонтанные аборты, пороки развития
Йод 131 Зоб, гипотиреоз, кретинизм
19-нор­­­стероиды Маскулинизация плода женского пола, увеличение клитора, пояснично-крестцовое сращение
Хинин** Задержка психического развития, ототоксичность, врожденная глаукома, аномалии мочеполовой системы, смерть плода
Талидомид* Дефекты конечностей, аномалии сердца, почек и желудочно-кишечного тракта
Триметадион* Характерное лицо (V-образные брови и низко посаженные глаза), аномалии сердца, глаз, задержка психического развития
Ретиноиды (изотретиноин*, этретинат*) Аномалии конечностей, лицевого отдела черепа, пороки сердца, ЦНС (гидроцефалия, глухота), мочеполовой системы, недоразвитие ушных раковин. Отставание умственного развития (> 50 %)

Здесь и в табл. 2: * тератоген; ** вероятный тератоген

Примечание. Если указана фармакологическая группа, считается, что данное побочное действие присуще всем ее представителям, если дополнительно в скобках указаны конкретные препараты, значит для других представителей группы такое действие не характерно или не установлено.

Таблица 2. Лекарственные средства, применение которых во время беременности связано с высоким риском (категория D)

Лекарства Последствия для плода
Антибиотики
Тетрациклины* Дисколорация зубов (коричневая окраска), гипоплазия зубной эмали, нарушение роста костей
Аминогликозиды (кроме гентамицина) Врожденная глухота, нефротоксический эффект
Гризеофульвин При применении в I триместре сиамские близнецы (очень редко)
Фторхинолоны Артропатии
Хлорамфеникол Агранулоцитоз, грей-синдром в неонатальном периоде (подробности в тексте)
Антидепрессанты

Лития карбонат*

 

Врожденные пороки сердца (1:150), особенно часто аномалия Эбштейна, аритмии сердца, зоб, угнетение ЦНС, гипотензия, неонатальный цианоз

Трициклические Нарушения со стороны органов дыхания, тахикардия, задержка мочи, дистресс-синдром новорожденного
Ингибиторы МАО Замедление развития плода и новорожденного, нарушения поведенческих реакций
Кумариновые

производные*

Варфариновая (кумариновая) эмбриопатия (подробности в тексте)
Индометацин Преждевременное закрытие артериального протока, легочная гипертензия, при длительном применении – замедление роста, нарушение сердечно-легочной адаптации (более опасен в III триместре беременности)
Противосудорожные средства

Фенитоин*

 

 

Гидантоиновый фетальный синдром (подробности в тексте)

Вальпроевая кислота* Расщепление позвоночника, расщепление нёба, нередко дополнительные малые аномалии – гемангиомы, паховая грыжа, расхождение прямых мышц живота, телеангиэктазии, гипертелоризм, деформация ушных раковин, замедленное развитие
Фенобарбитал Угнетение ЦНС, понижение слуха, анемия, тремор, синдром отмены, гипертензия
Ингибиторы АПФ**, блокаторы рецепторов ангиотензина ІІ Маловодие, гипотрофия плода, контрактуры конечностей, деформация лицевого черепа, гипоплазия легких, иногда антенатальная гибель плода (более опасны во второй половине беременности)
Резерпин Гиперемия слизистой носа, гипотермия, брадикардия, угнетение ЦНС, летаргия
Противомалярийные средства (хлорохин, хлоридин) Понижение слуха
Противоопухолевые средства (всех групп)* Множественные уродства развития, замершая беременность, задержка внутриутробного роста плода
Антитиреоидные средства*  

Зоб, изъязвление срединного отдела волосистой части головы

Производные сульфо­нилмочевины** Часто различные пороки развития (не доказано), гипогликемия, гипербилирубинемия в неонатальном периоде
Производные бензодиазепина (диазепам, хлозепид) Депрессия, сонливость в неонатальном периоде (вследствие очень медленной элиминации). Редко – пороки развития, напоминающие алкогольный фетальный синдром, врожденные пороки сердца и сосудов (не доказано)
Витамин А
в дозе > 10 тыс. МЕ/сут.*
Пороки сердца и сосудов, дисморфизм ушных раковин и др. (подобно ретиноидам)
Витамин D в большой дозе Кальцификация органов
Пеницилламин** Вероятны дефекты развития соединительной ткани – задержка развития, патология кожи, варикозное расширение вен, ломкость венозных сосудов, грыжи

Гестационные изменения фармакокинетики лекарств

Вопрос «Что бы еще назначить больной?», столь психологически привычный для наших врачей, должен быть заменен, когда идет речь о беременности, на вопрос «От чего можно еще отказаться?» Такой подход связан, помимо изложенных выше опасностей медикаментозной терапии для плода и течения процесса беременности, с более высоким риском аллергических реакций и необычных побочных эффектов лекарств у беременных женщин [4]. Можно сказать, что если вне беременности думающий врач должен тщательно взвешивать соотношение «польза/риск для больной», то во время беременности он должен оценить два соотношения: «польза/риск для больной» «польза для больной/риск для плода». Причем второе значительно труднее, т. к. большинство инструкций по медицинскому применению лекарств не содержит четких сведений о характере и частоте неблагоприятного влияния на плод, а лишь призывает врача «убедиться в том, что вероятная польза превышает потенциальный риск». Или, хуже того, без всяких обоснований рекомендует «не применять препарат во время беременности» или «применять только по жизненным показаниям». Выходом из этого положения могло бы быть внесение в инструкцию указания категории препарата по FDA или четкая единообразная конкретизация информации в разделе инструкции по применению препарата при беременности. Однако это тема отдельной статьи, и, кроме того, автор уже неоднократно выступал в печати по данной проблеме [3; 5]. На этих страницах хотелось бы лишь еще раз подчеркнуть: в фармакотерапии беременных значимость принципа «Noli nocere» становится абсолютной.

Осмотрительность врача, проводящего фармакотерапию беременной женщины, предполагает, однако, знание не только возможных последствий для плода/новорожденного или влияния на течение беременности, но и особенностей фармакокинетики лекарств в этот период, существенно влияющих на эффективность и потенциальный риск лечения. Эти особенности обусловлены весьма значительными физиологическими сдвигами в организме женщины во время беременности. Остановимся на основных из этих сдвигов и оценим их вероятное влияние на действие лекарств.

  1. Во время беременности под влиянием прогестерона и некоторых других причин происходит значительное замедление перистальтики, удлиняется время эвакуации содержимого желудка и кишечника. Это приводит к усилению потерь некоторых лекарств в агрессивной желудочно-кишечной среде, т. е. снижает их биодоступность.
  2. Для беременности физиологично уменьшение кислотности желудочного сока и усиление продукции основного секрета тонкого кишечника. Это необходимо учитывать при назначении препаратов, имеющих слабокислотную или слабоосновную реакцию, т. к. изменяется их всасывание из желудочно-кишечного тракта.
  3. В организме беременной женщины значительно повышается объем жидкости (к концу беременности избыток воды может достигать 8 л), на 35–40 % растет объем циркулирующей крови (максимум наступает в период от 28 до 32 недель), причем в большей степени за счет объема циркулирующей плазмы – развивается т. н. физиологическая гемодилюция. Результатом этих процессов является увеличение объема распределения лекарств в организме и, естественно, снижение их концентрации в плазме крови.
  4. При беременности наступает умеренная гипоальбуминемия, снижается связывающая способность альбумина, уменьшается также концентрация α-гликопротеинов. Все это ведет к росту свободной, не связанной с белками крови части препарата. Соответственно, с одной стороны, повышается (в большинстве случаев) терапевтическая активность лекарства и облегчается его диффузия в ткани, с другой – усиливается метаболизм и ускоряется элиминация.
  5. Под влиянием эстрогенов во время беременности наступает индукция ферментов микросомального окисления печени, что ведет к усилению биотрансформации лекарств. Кроме того, многие медикаменты начинают метаболизироваться в плаценте, что также снижает их концентрацию в крови беременной. Следует отметить, что усиление метаболизма в печени происходит не у всех лекарств. Так, если биотрансформация диазепама действительно существенно усиливается, то метаболизм фенитоина во время беременности происходит в 2,5 раза медленнее. Прогнозировать токсичность лекарственных средств у беременных труднее, чем вне беременности.
  6. Существенно растет с самых ранних сроков беременности почечный кровоток и постепенно повышается скорость клубочковой фильтрации (в норме от триместра к триместру понижается концентрация креатинина). Это ведет к ускорению элиминации препаратов с преимущественно почечным путем выведения.
  7. Большинство лекарств проникает сквозь плаценту к плоду, частично метаболизируется в его печени, частично выводится с мочой в околоплодные воды. Таким образом, за счет трансплацентарного перехода также снижается концентрация препарата в крови матери. Важно знать, что определяющими факторами проницаемости плаценты для лекарства являются: его жирорастворимость (липофильные молекулы значительно лучше проникают к плоду), ионизированность (неионизированные, нейтральные соединения диффундируют быстрее, чем полярные), молекулярная масса (< 500 Дa – легко и быстро проходят через плаценту, 500–1000 Дa – значительно труднее, > 1000 Дa – практически не проникают), степень связывания с альбуминами сыворотки (диффундируют молекулы свободной фракции препарата). Кроме того, плацента более проницаема для лекарств в поздние сроки беременности, в случаях гипертрофии (увеличивается ее диффузионная поверхность) и при ряде патологических состояний (преэклампсия, сахарный диабет, хроническая гипоксия).

Изложенное в настоящей статье призвано помочь врачам избежать некоторых ошибок, цена которых может оказаться слишком высокой. Перефразируя Антуана де Сент-Экзюпери, скажем: «Быть врачом – это чувствовать свою ответственность».

Data on the medicines, most dangerous to a fetus, on restrictions of use of drugs are submitted to this article during pregnancy and about those changes in an organism of the pregnant woman which significantly influence the effect of drugs and, therefore, have to be considered by doctors.

Keywords: obstetrics, pharmacotherapy, risk, advantage, decrease in use of medicines

ЛИТЕРАТУРА /REFERENCES

  1. Абрамченко В. В. Фармакотерапия беременности, родов и послеродового периода / В. В. Абрамченко. – Санкт-Петербург: СОТИС, 2003. – 384 с.

Abramchenko, V. V. (2003). Pharmacotherapy of pregnancy, childbirth and the postpartum period.  St. Petersburg, 384 p.

  1. Гингер С. Женский мозг – мужской мозг / С. Гингер // Мед. аспекты здоровья женщины. – 2006. – №1. – С. 70–72.

Ginger, S. (2006). Female brain – the male brain. Medical aspects of women’s health. No.1. – pp. 70–72.

  1. Медведь В. Теорія і практика застосування ліків під час вагітності: тривожна дисгармонія / В. Медведь // Вісн. фармакол. та фармації. – 2001. – № 7–8. – С. 27–31.

Medved, V. (2001). Theory and practice of medicine during pregnancy.  Journal of Pharmacology and Pharmacy. No. 7–8, pp. 27–31.

  1. Медведь В. І. Побічні ефекти ліків під час вагітності / В. І. Медведь, М. Л. Шараєва // Клін. фармація. – 2003. – Т. 7, № 3. – С. 177.

Medved, V. I, Sharayeva, M. L. (2003). Side effects of medications during pregnancy. Clinical Pharmacy. Vol 7, № 3, p. 177.

  1. Медведь В. И. Медикаментозная терапия во время беременности: чем руководствоваться врачу? / В. И. Медведь // Репрод. здоровье женщины. – 2005. – №1. – С. 32–35.

Medved, V. I. (2005). Medication during pregnancy: what is the doctor’s guide?  Reproductive health of a woman.  No 1, p. 32–35.

  1. Friedman, T. M., Polifka, T. E. Teratogenic Effects of Drugs.– Baltimore: John Hopkins University Press, 1994.
  2. Irl, C., Hasford, J. Assessing the safety of drugs in pregnancy. The role of prospective cohort studies // Drug Saf. – 2000. – V. 22. – P. 169–177.
  3. Kearney, M. Drug treatment for women // J. Ginecol. – 1997. – V. 26, № 4. – Р. – 459–469.
  4. Koren G., Pastuszak A., lto S. Drugs in pregnancy // N. Engl. J. Med. – 1998. – V. 338. – P. 1128–1137.
  5. 10. Malm, H., Martikainen, J., Klaukka, T. et al. Prescription drugs during pregnancy and lactation: a Finnish register-based study // Eur. J. Clin. Pharmacol. – 2003. – V. 59. – P. 127–133.
  6. Malm, H., Martikainen, J., Klaukka, T., Neuvonenand, P. Prescription of Hazardous Drugs During Pregnancy // Drug Saf. – 2004. – V. 27, № 12. – P. 899–908.

START TYPING AND PRESS ENTER TO SEARCH