Місце десмопресину в лікуванні пацієнтів з гемофілією А та хворобою віллебранда

І. Р. Гартовська
Національна академія післядипломної освіти ім.  П. Л. Шупика
Науково-практичний журнал «Сімейна медицина» № 3 (59), 2015

Резюме

У статті викладені відомості про десмопресин, його застосування при гемофілії А, хворобі Віллебранда та інших коагулопатіях.

Ключові слова: десмопресин, гемофілія А, хвороба Віллебранда.

ВСТУП

Гемофілія А та хвороба Віллебранда належать до генетично детермінованих захворювань. Відповідні генетичні мутації призводять до підвищеної кровоточивості. Це можуть бути як спонтанні кровотечі та крововиливи, так і кровотечі при хірургічних утручаннях та травмах.

Залежно від рівня фактора VIII згортання в крові пацієнта, гемофілія А  розподіляється на легку форму (більше 5 %), середньої важкості (1–5 %) та важку (менше 1 %).

Патогенетичним методом лікування гемофілії є замісна терапія відповідними факторами згортання крові. Поява концентратів факторів згортання та рекомбінантних форм надала змогу значно поліпшити якість лікування гемофілії та хвороби Віллебранда і уникнути таких важких ускладнень, як зараження гемотрансмісивними інфекціями. Проте застосування в якості замісної терапії факторів згортання призводить до появи інгібіторів, що значно ускладнює подальше лікування таких пацієнтів. Раніше вважалось, що наявність інгібіторів характерна для гемофілії важкого ступеня. Проведені клінічні дослідження довели, що поява інгібіторів може відбуватись і при легкій формі гемофілії в середньому після 50 ін’єкції фактора згортання. Саме тому застосування альтернативних препаратів для проведення гемостазу в пацієнтів з гемофілією досить актуальне.

Десмопресин (1-деаміно-8-D-аргиніновий вазопресин, також відомий як DDAVP) є синтетичним аналогом антидіуретичного гормону (АДГ).

У 1977 р. десмопресин був вперше використаний для лікування пацієнтів з гемофілією А та хворобою Віллебранда. Після проведення клінічних досліджень в Італії десмопресин починає застосовуватись у багатьох країнах світу, а Всесвітня організація охорони здоров’я включила його до списку основних лікарських засобів. Препарат виявився ефективним навіть при кровоточивості, яка не пов’язана з дефіцитом або дисфункцією факторів згортання, у тому числі вроджених і набутих дефектів функцій тромбоцитів, при коагулопатіях, які викликані хронічними захворюваннями печінки та нирок. Десмопресин також використовувався для профілактики кровотеч при наявності високого ризику у пацієнтів, які перенесли хірургічні втручання.

ІСТОРИЧНА ДОВІДКА

У 1772 р. Вільям Хьюстон відзначив, що кров, зібрана за умов стресу, швидко згортається. Дане відкриття викликало ряд експериментів на тваринах. Фізіолог Кеннон з колегами довели, що підвищення згортання крові, яке пов’язане зі стресом, викликане вивільненням адреналіну в плазмі. У 1957 р. Марціньяк описав можливий механізм більш швидкого згортання крові під впливом адреналіну. Він довів тимчасове збільшення рівня фактора згортання VIII у плазмі кроликів після ін’єкції адреналіну. Подальші дослідження показали, що під впливом адреналіну рівень фактора згортання VIII підвищується більш ніж у два рази як у здорових людей, так і в пацієнтів з легкою формою гемофілії А. Результати цих досліджень стали стимулом для пошуку фармацевтичного препарату, який би міг використовуватись як аутогенна замісна терапія у хворих на гемофілію та водночас був позбавлений побічних явищ адреналіну.

У результаті клінічних досліджень із застосування десмопресину, синтетичного аналога вазопресину, було виявлено підвищення рівнів фактора згортання VIII та фактора Віллібранда у здорових осіб. На відміну від природнього антидіуретичного гормону, введення десмопресину призводило до незначного звуження судин, що не викликало підвищення артеріального тиску та тонусу гладкої мускулатури. Значним кроком уперед стало використання десмопресину для профілактики та лікування кровотеч спочатку під час стоматологічних маніпуляцій, а потім і під час значних хірургічних втручань у пацієнтів з легкою формою гемофілії А та хвороби Віллебранда.

МЕХАНІЗМ ДІЇ ДЕСМОПРЕСИНУ

Незважаючи на понад 20-річний досвід клінічного застосування десмопресину, механізми його дії вивчені недостатньо. Доведено, що під впливом десмопресину відбувається підвищення рівня фактора VIII та фактора Віллебранда не тільки в пацієнтів з гемофілією, а також у здорових людей і хворих з високим рівнем цих факторів згортання. Десмопресин скорочує тривалість активації тромбопластину і час кровотечі. Ймовірно, що збільшення рівня факторів згортання відіграє роль прискорювача в цих глобальних тестах коагуляції на початкових етапах. Десмопресин не впливає на кількість тромбоцитів та їхню агрегацію, але підвищує адгезію тромбоцитів до ендотелію судин. Вихід у плазму великої кількості тканинного активатора плазміногену є результатом короткочасної дії десмопресину. Активатор плазміногену генерує плазмін у природних умовах, але більша частина плазміну дуже швидко утворює комплекс з α-2-антиплазміном і не виробляє фібрин. Відповідно до цього, як правило, немає необхідності в пригніченні фібринолізу на фоні застосування десмопресину.

Оскільки фактор VIII та фактор Віллебранда збільшуються швидко і швидкоплинно, ймовірно десмопресин вивільняє їх з депо. Ендотелій судин є головним джерелом фактора Віллебранда. Ця точка зору підтверджується спостереженням, що в щурів ін’єкції десмопресину викликають біологічні реакції, які якісно пов’язані з активацією ендотеліальних клітин у вигляді поверхневої експресії Р-селектину і послідовному накопиченні лейкоцитів. Було показано, що вивільнення фактора Віллебранда ендотеліальною клітиною відбувається після додавання десмопресину до моноцитів.

ПОКАЗАННЯ ТА ЗАСТОСУВАННЯ ДЕСМОПРЕСИНУ

Десмопресин призначається в першій лінії замісної терапії у пацієнтів з легкою формою гемофілії А та хворобою Віллебранда І типу. Препарат можна призначати також при гемофілії А середнього ступеня тяжкості, при незначних крововиливах та невеликих травмах.

Десмопресин призначається у вигляді внутрішньовенної інфузії, підшкірної ін’єкції або назального спрею.

Таблиця

Залежність дози десмопресину від ваги тіла

Вага Доза Вага Доза
15 0,3 мл 55 1,1 мл
20 0,4 мл 60 1,2 мл
25 0,5 мл 65 1,3 мл
30 0,6 мл 70 1,4 мл
35 0,7 мл 75 1,5 мл
40 0,8 мл 80 1,6 мл
45 0,9 мл 90 1,8 мл
50 1,0 мл 100 2,0 мл

Необхідно пам’ятати, що введення десмопресину в дозі 0,3 мікрограма/кг може підвищити рівень фактора VIII у три-шість разів. Клінічні невдачі при застосуванні десмопресину, як правило, можна пояснити підвищенням рівня VIII фактора в плазмі, якого недостатньо для зупинки кровотечі. Наприклад, велике хірургічне втручання у пацієнта з рівнем VIII фактора 10 од/дл не може бути успішним на фоні застосування тільки десмопресину, оскільки очікуваний рівень фактора може бути від 30 до 50 од/дл, що недостатньо для гемостазу. З іншого боку, цей рівень може бути достатніми для пацієнта, якому проводять малоінвазивні операції, незначну процедуру, наприклад, обрізання або видалення зубів.

Максимальний ефект досягається приблизно через 90 хвилин після завершення інфузії десмопресину. Часте повторне введення препарату протягом 1–2 днів може призвести до зниження ефекту (тахифілаксії), тому необхідно призначати концентрат фактора згортання. Перед початком застосування десмопресину необхідно перевірити реакцію пацієнта на препарат з метою уникнення анафілаксії. У багатьох центрах проводять пробні введення десмопресину відповідним пацієнтам з паралельним визначенням рівня фактора згортання з метою визначення його потенційної цінності для можливого застосування в майбутньому.

Підбиваючи  підсумок, можна сказати,  десмопресин ефективний при легкій гемофілії і хворобі Віллебранда І типу і, як правило, дає змоги уникнути концентрації факторів згортання крові, зі значним скороченням витрат. У Сполучених Штатах Америки, наприклад, середня доза фактора VIII (2000 МО) коштує від  800 дол. і                    2 тис. дол., залежно від джерела (отриманий з плазми або рекомбінантним шляхом). Середня доза десмопресину (21 мкг) значно дешевша (100 дол.) і навіть дешевша в Європі (еквівалент від  20 до  40 дол.).

Більше того, десмопресин дає змогу уникнути інфікування багатьох пацієнтів гемотрансмісивними вірусами, у тому числі вірусом імунодефіциту людини типу 1 (ВІЛ). В Італії, де десмопресин використовували раніше і більш широко, ніж в інших країнах, поширеність ВІЛ-інфекції у пацієнтів з легкою формою гемофілії (2,1 %) значно нижча, ніж у пацієнтів з легкою формою гемофілії B (13,5 %), при якій десмопресин не використовується.

Десмопресин особливо корисний при регулюванні місячних кровотеч у жінок, які є носіями гену гемофілії, або при хворобі Віллебранда.

Десмопресин може бути застосований при коагулопатіях, якими ускладнюється перебіг деяких хронічних захворювань. Так, дуже часто хронічна ниркова недостатність супроводжується геморагіями. Головним чином це носові кровотечі та кровотечі з шлунково-кишкового тракту. У деяких випадках діаліз може скоротити час кровотечі, але не завжди. У пошуках фармакологічних препаратів, які могли б поліпшити гемостаз при уремії, розглядався десмопресин. І хоча у пацієнтів з хронічною нирковою недостатністю рівень фактора VIII та фактора Віллебранда в межах норми, введення десмопресину нормалізувало час кровотечі у приблизно 75 % пацієнтів. Клінічні дослідження показали, що цей препарат можна успішно використовувати для профілактики кровотеч під час малоінвазивних втручань та великих операцій. На сьогодні більшість пацієнтів з хронічною нирковою недостатністю регулярно отримують еритропоетини. Ця практика привела до поліпшення не тільки анемії, а й гемостатичного дефекту. Тому десмопресин призначається тільки пацієнтам, які не отримували еритропоетин або не чутливі до нього.

Коагулопатія супроводжує також і цироз печінки за рахунок тромбоцитопенії легкого або помірного ступеня тяжкості. Фактор VIII і Віллебранда перебувають навіть на верхній межі норми. Внутрішньовенне введення десмопресину нормалізує час кровотечі при цирозі печінки. Проте під час клінічних досліджень було доведено, що застосування десмопресину при гострій кровотечі з варикозно розширених вен стравоходу не є ефективним.

З часу першого застосування десмопресину в клінічній практиці проведено декілька клінічних досліджень з вивчення ефективності препарату під час великих хірургічних втручань, наприклад, при операціях на серці. З 1986 р. проводилось сліпе рандомізоване клінічне дослідження щодо вивчення ефективності десмопресину під час операцій на серці, які супроводжувались великою крововтратою. Було отримано вражаючі результати. Застосування десмопресину значно зменшувало інтра- та післяопераційну крововтрату та скорочувало післяопераційний період. З іншого боку, у двох наступних клінічних дослідженнях, в яких пацієнтам проводились менш складні операції на серці, не було ніяких суттєвих відмінностей між застосуванням десмопресину та плацебо. Суперечливі результати застосування десмопресину в операціях на відкритому серці можуть бути пов’язані з тим, що більшість досліджень були незначними і мали недостатню статистичну потужність для виявлення дійсних відмінностей у втраті крові. В мета-аналізі 17 рандомізованих подвійних сліпих  плацебо контрольованих клінічних дослідженнях, які включали 1171 пацієнта, що перенесли операцію на відкритому серці, з’ясовувалася причина таких розбіжностей. Було показано, що десмопресин зменшує післяопераційну крововтрату на 9 %, значення, яке є статистично значущим, але мало впливає на клінічну практику.

Десмопресин нормалізує гемостаз при вживанні деяких антитромботичних препаратів. Він скорочує тривалість кровотечі у людей, що приймають широко вживані препарати, такі як аспірин і тіклопідин, нормалізує тривалість часу кровотечі та частково активований тромбопластиновий час пацієнтів, які отримували гепарин, стрептокіназу або гірудин. Він також протидіє антигемостатичному ефекту декстрану без очевидного послаблення його антитромботичних властивостей.

ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ

Десмопресин за звичаєм розчиняють у 50–100 мл фізіологічного розчину та вводять у вигляді внутрішньовенної інфузії протягом 20–30 хв. Більш швидка інфузія може призвести до тахікардії, гіперемії, тремору та дискомфорту в шлунково-кишковому тракті. Гіперволемія та гіпонатріємія у дорослих є несуттєвими. Проте діти до 2-х років та жінки у ранньому післяпологовому періоді можуть бути чутливими до цих станів. Тому прийнято вважати, що десмопресин не рекомендується призначати дітям до 2-х років. Виробники препарату не радять використовувати десмопресин під час вагітності. Хоча на даний час накопичено досить великий досвід, який доводить безпечність застосування препарату під час вагітності.

Зафіксовано декілька випадків розвитку інфаркту міокарда на тлі застосування десмопресину. Тому потрібно з обережністю призначати препарат людям старшого віку.

ВИСНОВОК

Таким чином, десмопресин показаний у терапії першої лінії в пацієнтів з гемофілією А легкого та середнього ступеня важкості та в пацієнтів з хворобою Віллебранда. Препарат може призначатись як при міжм’язових крововиливах, так і профілактично під час невеликих хірургічних втручань. Десмопресин може застосовуватись для зупинки кровотеч при коагулопатіях, які викликані хронічними соматичними захворюваннями або прийомом антикоагулянтів.

На даний час на фармацевтичному ринку України зареєстрований тільки препарат «Октостим» виробництва фірми «Феррінг» в ампулах 15 мкг/мл – 1 мл № 10. Застосування десмопресину регламентовано Клінічним протоколом надання медичної допомоги хворим на гемофілію МКХ-10: D66, D67, D68.1/ згідно з Наказом МОЗ України № 647 від 30.07.2010 р.

СПИСОК ЛІТЕРАТУРИ

  1. Von Willebrand disease: evidence-based diagnosis and management guidelines, the National Heart, Lung and Blood Institute (NHLBI) Expert Panel report (USA). W.L. Nichols et al. Haemophilia (2008), 14, 171–232.
  2. Product monograph/ January 12, 2012.
  3. Mannucci ЛЗ, Pareti FI, Holmberg L , Ruggeri ZM , Nilsson IM . Studies on the prolonged bleeding time in von Willebrand disease. J Lab Clin Med 1976 ; 88 : 62.
  4. Barnhart MI , Chen S , Lusher JM . DDAVP: Does the drug have a direct effect on the vessel wall. Thromb Res 1983; 31 : 239 .
  5. Sakariassen KS , Cattaneo M , van der Berg A , Ruggeri ZM , Sixma JJ . DDAVP enhances platelet adherence and platelet aggregate growth on human artery subendothelium. Blood 1984; 64 : 229.
  6. Levi M , de Boer JP , Roem D , ten Cate JH , Hack CE . Plasminogen activation in vivo upon intravenous infusion of DDAVP. Quantitative assessment of plasmin-alpha2-antiplasmin complex with a novel monoclonal antibody based radioimmunoassay. Thromb Haemost 1992; 67 : 111.
  7. Kanwar S. , Woodman R. C. , Poon M. C. , Murohara T. , Lefer A. M. , Davenpeck  K. L., Kubus P . Desmopressin induces endothelial P-selectin expression and leukocyte rolling in post-capillary venules. Blood 1995;  86 : 2760.
  8. Takeuchi M., Naguza H., Kanedu T. DDAVP and epinephrine induce changes in the localization of von Willebrand factor antigen in endothelial cells of human oral mucosa. Blood 1981 ; 72 : 850.
  9. Booyse E. M. , Osikowicz G. , Fedr S. Effects of various agents on ristocetin-Willebrand factor activity in long-term cultures of von Willebrand and normal human umbilical vein endothelial cells. Thromb Haemost 1981; 46 : 668.
  10. Hashemi S. , Tackaberry E. S. , Palmer D. S. , Rock G. , Ganz P.R . DDAVP-induced release of von Willebrand factor from endothelial cells in vitro: The effect of plasma and blood cells. Biochim Biophys Acta 1990; 1052 : 63.
  11. Hashemi S. , Palmer D. S. , Aye MT, Ganz P. R . Platelet activating factor secreted by DDAVP-treated monocytes mediates von Willebrand factor release from endothelial cells. J Cell Physiol 1993; 154 : 496.
  12. Ibbotson S. H. , Davies J. A. , Grant P. J . The influence of infusions of 1-desamino-8-D-arginine vasopressin (DDAVP) in vivo on thrombin generation in vitro. Thromb Haemost 1992;  68 : 37.
  13. Tsai JM , Sussman II , Nagel RL , Kaul DK . Desmopressin induces adhesion of normal human erythrocytes to the endothelial surface of a perfused microvascular preparation. Blood 1990; 75 : 261 .
  14. Mannucci PM , Bettega D , Cattaneo M . Patterns of development of tachyphylaxis in patients with hemophilia and von Willebrand disease after repeated doses of desmopressin (DDAVP). Br J Haematol 1992; 82 : 87 .
  15. Castaman G , Rodeghiero F . Desmopressin and type IIB von Willebrand disease. Hemophilia 1996; 2 : 73 .
  16. Rodeghiero F , Castaman G , Mannucci PM . Prospective multicenter study of subcutaneous concentrated desmopressin for home treatment of patients with von Willebrand disease and mild or moderate hemophilia A. Thromb Haemost 1996; 76 : 692
  17. Wun T , Paglieroni TG , Lachant NA . Desmopressin stimulates the expression of P-selectin on human platelets in vitro. J Lab Clin Med 1995; 125 : 40 .
  18. Rao AK , Ghosh S , Sum L , Yang X , Disa J , Pickens P , Polanski M . Mechanisms of platelet dysfunction and response to DDAVP in patients with congenital platelet function defects. A double-blind placebo controlled trial. Thromb Haemost 1995; 74 : 1071 .
  19. Mannucci PM , Ghirardini A . Desmopressin twenty years after. Thromb Haemost 1997; 78 : 958.

START TYPING AND PRESS ENTER TO SEARCH