Вітаємо переможця  навчального квесту!

«ОБЕРИ РЕЗУЛЬТАТИВНИЙ ПІДХІД ПРИ СПКЯ»

Переможцем стала Тетяна Б.,
лікар акушер-гінеколог, онкогінеколог,
м. Харків

За умовами* квесту переможець отримує приз

Xiaomi redmi note 5 3/32gb

Дякуємо всім за участь!

* Умови  проведення квесту розміщено на сайті журналу «Слово о здоровье!» за адресою в мережі Інтернет: http://ozdorovie.com.ua/quest/

Редакція журналу зв’яжеться з переможцем за допомогою електронної пошти чи телефону. Організатори залишають за собою право перевірити посаду, місце роботи учасників квесту.

Відеозапис проведення розіграшу можна переглянути на сайті видання за посиланням http://ozdorovie.com.ua/quest/ . Відеозапис буде доступний для перегляду протягом тижня від дня оголошення переможців!

Відеозапис проведення розіграшу можна переглянути на сайті видання за посиланням http://ozdorovie.com.ua/quest/. Відеозапис буде доступний для перегляду протягом тижня від дня оголошення переможців!

З повагою, редакція журналу «Слово о здоровье»

КОРЕКЦІЯ ЕНДОКРИННОЇ ФУНКЦІЇ ЯЄЧНИКІВ У ЖІНОК З СПКЯ

*А. А. Суханова, лікар акушер-гінеколог, д-р мед. наук, проф.
** М. Ю. Єгоров, канд. мед. наук
*Кафедра акушерства, гінекології та репродуктології НМАПО імені П. Л. Шупика
**КНП «КДЦ» Оболонського р-ну, м. Київ (філія № 1)

У статті досліджується клінічна ефективність препарату «Fertilovit F PCOS»® у відновленні ендокринної функції яєчників у жінок з синдромом полікістозних яєчників (СПКЯ) із застосуванням методу гормональної цитодіагностики; частота настання вагітності при призначенні досліджуваної схеми лікування.  Результати дослідження, викладенні в статті, показують покращення ендокринної функції яєчників, підвищення естрогенної насиченості організму, зниження рівня андрогенів, встановлення овуляторного менструального циклу та підвищення показника настання вагітності у жінок на фоні застосування досліджуваного препарату.

Ключові слова: синдром полікістозних яєчників, безпліддя, ановуляція, кольпоцитологія, міоінозитол, Fertilovit F PCOS®.

Синдром полікістозних яєчників (СПКЯ) – одне з найбільш досліджуваних захворювань у гінекології, гінекологічній ендокринології, репродуктології. Відомо багато точок зору на патогенез СПКЯ. До останнього десятиліття провідною теорією патогенезу СПКЯ була «центральна» теорія, згідно з якою СПКЯ обумовлений порушенням циркадного ритму секреції люліберину, викиди якого характеризуються високою амплітудою і хаотичністю, що призводить до гіперсекреції лютеїнізуючого гормону (ЛГ) при відносно низькому рівні фолікулостимулюючого гормону  (ФСГ) за рахунок блокуючого впливу інгібіну. Під дією ЛГ відбувається гіперплазія клітин теки і строми яєчників, в яких синтезуються яєчникові андрогени, що супроводжується збільшенням їх продукції і призводить до шкірних проявів андрогенізації, ановуляції і порушення ритму менструацій. Високий рівень андрогенів призводить до підвищення екстрагонадного синтезу естрогенів у жировій тканині, що сприяє проліферації адипоцитів і ожирінню. Гіперандрогенія також сприяє зниженню синтезу транспортних білків у печінці, у результаті чого збільшується рівень вільних активних фракцій андрогенів і естрогенів, що посилює ступінь вираженості гіперандрогенії та гіперестрогенії і може сприяти, поряд з ановуляцією, розвитку гіперпластичних процесів ендометрію.

Встановлено, що резистентність до інсуліну відіграє ключову роль у клінічному розвитку СПКЯ. Зокрема, пов’язана з цим гіперінсулінемія може індукувати надмірну продукцію андрогенів у жінок з СПКЯ двома різними способами: по-перше, це пряма стимуляція ендокринної функції яєчників, а інша – за рахунок зниження рівня сироваткового глобуліну, що зв’язує статеві гормони.

Через ключову роль інсуліну в етіопатології синдрому протягом багатьох років сенсибілізатори інсуліну, такі як метформін, піоглітазон або троглітазон, розглядались як можливі терапевтичні варіанти у вирішенні цих проблем.

Кілька досліджень показали, що один з механізмів розвитку дефіциту інсуліну полягає в недостатності медіатора інозитолфосфоглікану (IPG). Два ізомери інозитолу – міоїнозитол (MI) та D-хіроїнозитол (DCI) – діють як інсулін-сенсибілізатори. У дослідженнях продемонстровано їхній  позитивний вплив на клінічну картину хворих з СПКЯ, поліпшення ендокринного і метаболічного профілю як поодинці, так і в комбінації.

DCI-монотерапія, при низькому дозуванні, може відновити нормальну чутливість до інсуліну в клітинах-мішенях, знизити гіперандрогенію. МІ чинить сприятливий вплив на рівні яєчників, підсилює чутливість до інсуліну, а також безпосередньо діє на ряд оваріальних функцій, у тому числі на стероїдогенез.

Є істотні дані, що пов’язують інозитол з покращеними репродуктивними результатами. Доведено, що інозитол відіграє важливу роль у дозріванні і заплідненні ооцитів, регулюючи шляхи кальцієвого сигналювання.

Виходячи з цього, комбінована терапія МІ:DCI в їх фізіологічному співвідношенні у плазмі (40:1) представляє найбільш значущий клінічний позитивний ефект, який успішно поєднується в препараті «Fertilovit F PCOS»®.

На сьогодні у світі нема етіотропного препарату, здатного так багатогранно вирішувати проблему СПКЯ і, зокрема, гіперандрогенії. Доклінічні дослідження специфічної ефективності препарату «Fertilovit F PCOS»® щодо СПКЯ довели, що діючі речовини препарату діють як вторинні молекули-месенджери для різних клітинних сигнальних шляхів, включаючи трансдукцію сигналу інсуліну, метаболізм кальцію, ліпідний обмін, фертильність.

«Fertilovit F PCOS»® – дієтична добавка для спеціальних медичних цілей, спеціально розроблена для задоволення потреб жінок з СПКЯ. Вона містить інозитол, підвищену дозу фолієвої кислоти і вітамін D в поєднанні з комплексним складом вітамінів, мінералів і жирних кислот омега-3. Ці мікроелементи є основою для здорового зачаття і виношування вагітності завдяки комплексному складу, що забезпечує  такі ефекти:

  • збалансований рівень цукру в крові (хром сприяє підтриманню нормального рівня глюкози в крові, цинк – нормальному метаболізму вуглеводів);
  • енергопостачання (вітаміни В1, В2, ніацин і пантотенова кислота сприяють енергетичному обміну речовин, мінерали марганцю та магнію – нормальному енергетичному метаболізму, вітаміни В6, В12 і фолієва кислота сприяють нормальному метаболізму гомоцистеїну);
  • гормональний баланс (пантотенова кислота сприяє нормальному синтезу і метаболізму стероїдних гормонів, вітаміну D і деяких нейромедіаторів, вітамін В6 сприяє регуляції гормональної активності, а йод – нормальній продукції гормонів щитовидної залози);
  • захист клітин від оксидативного стресу.

Згідно з даними німецького оглядового дослідження, у 70 % жінок після прийому комбінації міоїнозитолу з фолієвою кислотою відновлена регулярність овуляцій після 16 тижнів прийому, отримана вагітність у 15,1 % жінок. Спостерігалось зниження рівня тестостерону та підвищення рівня прогестерону після 12 тижнів прийому препарату.

Мета дослідження: оцінити клінічну ефективність препарату «Fertilovit F PCOS»® у відновленні ендокринної функції яєчників у жінок з синдромом полікістозних яєчників із застосуванням методу гормональної цитодіагностики, встановити частоту настання вагітності при призначенні досліджуваної схеми лікування.

Матеріали і методи. Дослідження проводилось у Київському міському центрі репродуктивної та перинатальної медицини, який є клінічною базою кафедри акушерства, гінекології та репродуктології Національної медичної академії післядипломної освіти імені П. Л. Шупика. Було обстежено 76 жінок віком від 19 до 35 років. Проводилось опитування жінок з метою з’ясування анамнезу та  тривалості захворювання, скарг, частоти, важкості, клінічних проявів; лабораторне дослідження; традиційний гінекологічний огляд.

Діагноз встановлений на основі скарг жінок на безпліддя, порушення менструального циклу, оволосіння за чоловічим типом, гірсутизм, акне, жирну себорею, надмірну вагу, алопецію, негроїдний акантоз.

До основних ультразвукових ознак СПКЯ належали: наявність не менше 12 фолікулів діаметром 2–9 мм як мінімум в одному яєчнику, збільшення об’єму хоча б одного яєчника понад 10 см3, потовщення капсули, оліго- чи ановуляція.

Серед лабораторних ознак СПКЯ відзначались гіперандрогенія, гіперінсулінемія, підвищення базальної секреції лютеїнізуючого гормону з відносним зниженням синтезу фолікулостимулюючого гормону.

Оцінювання ендокринної функції яєчників здійснювалося на підставі даних гормональної цитодіагностики методом кольпоцитології до, під час та після лікування. В основу оцінки кольпоцитологічних даних покладені зміни клітинного складу, що характеризують ступінь дозрівання вагінального епітелію у відповідь на гормональну стимуляцію.

Кольпоцитологічні препарати фарбувались за методикою Папаніколау та Паппенгейма. Для оцінювання кольпоцитологічних даних обчислювались такі естрогенові індекси:

  1. Індекс дозрівання (ІС) – відсоткове співвідношення трьох видів клітин: поверхневих, проміжних і парабазальних, записане у вигляді формули.
  2. Каріопікнотичний індекс (КІ) – відсоткове співвідношення поверхневих клітин з пікнотичним ядром до поверхневих клітин з препікнотичними ядрами в мазку. Каріопікноз – це конденсація хроматинових структур ядра епітеліальних клітин. Цей індекс характеризує естрогенну насиченість організму, оскільки естрогенні гормони викликають проліферативні зміни слизової піхви, спричиняють повне дозрівання епітелію і високий КІ клітини. Каріопікноз, як і еозинофілія, корелює з рівнем естрогенів: чим більша кількість естрогенних гормонів, тим вищий каріопікноз та еозинофілія.

З. Еозинофільний індекс (ЕІ) – відсоткове співвідношення всіх зрілих поверхневих клітин з еозинофільним забарвленням цитоплазми до поверхневих базофільних клітин у мазку. При підрахунку ЕІ величина ядер поверхневих клітин до уваги не приймається. Еозинофільне забарвлення цитоплазми поверхневих клітин також є критерієм оцінки естрогенного фону, оскільки величина ЕІ  перебуває в прямій залежності від сили і тривалості естрогенного впливу.

Прогестероновий вплив на вагінальний епітелій оцінювався за такими індексами:

  1. Індекс складчастості – співвідношення складчастих зрілих поверхневих клітин до плоских клітин в мазку. Скручування або згортання клітин проявляється головним чином при прогестероновій стимуляції. Поверхневі клітини при цьому набувають вигляду зігнутої пелюстки троянди або складеного у вигляді конверта аркуша. Індекс складчастості оцінюється у відсотковому відношенні.
  2. Індекс скупченості або групування клітин – відношення клітин, що розташовуються у скупченнях по 4 і більше, до клітин, розташованих роздільно. Цей індекс також відображає прогестеронову дію на вагінальний епітелій. Відзначається в плюсах або балах: виражена скупченість (+ + +), помірна (+ +), слабка (+). Чим більший прогестероновий вплив, тим вираженіша скупченість клітин.

Ефективність лікування оцінювалась кольпоцитологічно через 3 та 6 місяців після початку лікування. Критерієм успішного лікування були: клінічно – зниження маси тіла, зникнення або зменшення ознак гірсутизму та андрогенізації, встановлення нормального менструального циклу (МЦ), настання вагітності. До кольпоцитологічних ознак, які характеризували ефективність призначеної терапії, була віднесена поява овуляторного двофазного МЦ з високоестрогенним типом мазка в І фазу та прогестероновим типом у ІІ фазу.

Також до показників ефективності лікування входив контроль чутливості до  призначеної терапії, тобто відсоток токсико-алергічних реакцій на основі об’єктивних та суб’єктивних ознак.

При проведенні терапії всіх обстежених пацієнток було поділено на 2 групи:

І група –  38 жінок, які отримували «Fertilovit F PCOS»® для лікування СПКЯ за схемою три місяці.

II група – 38 пацієнток, які отримували загальноприйняту терапію протягом того самого часу.

Результати та їх обговорення. Середній вік жінок І та ІІ групи становив 27±8,3 та 28±9,7 років відповідно. У досліджуваних пацієнток І групи середній вік менархе становив 14±1,8 років, а у пацієнток ІІ групи – 13±2,2 роки.

У всіх досліджуваних жінок відзначалось ановуляторне безпліддя. В обох групах ановуляторні МЦ були виключно за гіпоестрогенним типом, гіперестрогенний тип не спостерігався у жодної досліджуваної пацієнтки.

У 11 (28,9 %) жінок І групи відзначалося порушення менструальної функції за типом аменореї, у 16 (42,1 %) – олігоменорея. У ІІ групі аменорея спостерігалась у 9 (23,7 %) пацієнток, олігоменорея – у 24 (63,1 %) випадках.

У І групі надмірна вага (ІМТ 25–30 кг/м2) спостерігалась у 18 (47,4 %) пацієнток, ожиріння І ступеня (ІМТ 30–35 кг/м2) відзначено у 15 (39,5 %) жінок, ІІ ступеня (ІМТ 35–40 кг/м2) – у 3 (7,9 %) досліджуваних, ожиріння ІІІ ступеня – у 2 (5,3 %) жінок. У пацієнток ІІ групи надмірна вага виявлена у 11 (28,9 %) жінок, ожиріння І ступеня – у 6 (15,8 %) пацієнток, ожиріння ІІ ступеня – у 4 (10,5 %) досліджуваних, ІІІ ступеня – у 1 жінки, що становить 2,6 %.

Акне і жирна себорея початково мали місце у 25 (65,8± %) жінок І групи та у 22 (57,9± %) пацієнток ІІ групи.

У 22 (29 %) пацієнток діагноз СПКЯ встановлений уперше, у 54 (71 %) – уже застосовувались попередні курси лікування.

При первинному зверненні в усіх досліджуваних жінок при кольпоцитологічному дослідженні спостерігались такі типи мазків:

– слабка атрофія, яка характеризувалась наявністю переважно проміжних андрогенозмінених клітин (заокруглена, з потовщенням базофільна цитоплазма, світлий тон) та наявністю клітин глибоких парабазально-базальних шарів (рис. 1);

 

Рис.1. Кольпоцитограма. Слабоатрофічний тип мазка. Епітелій представлений, переважно, базальними та парабазальними клітинами. Фарбування за Паппенгеймом. Х400.

– андрогенний тип мазка, який характеризувався наявністю виключно клітин проміжного типу з андрогенними змінами (рис. 2);

Рис. 2. Кольпоцитограма. Андрогенний тип мазка. Епітелій представлений проміжними світлими клітинами з заокругленою потовщеною базофільною цитоплазмою. Фарбування за Папаніколау. Х600.

– слабоестрогенний тип – присутні, переважно, андрогеннозмінені проміжні клітини та невелика кількість поверхневих еозинофільних клітин (рис. 3).

Рис. 3. Кольпоцитограма. Слабоестрогенний тип мазка. Епітелій представлений переважно андрогеннозміненими клітинами, невелика кількість еозинофільних клітин. Фарбування за Папаніколау. Х600.

При включенні в дослідження слабоатрофічний тип мазка відзначався у 13 (34,3 %) жінок І групи та у 11 (28,9 %) пацієнток ІІ групи. Андрогенні типи кольпоцитограм спостерігались у 21 (55,2 %) досліджуваної І групи та у 22 (57,9 %) жінок ІІ групи, відповідно.  При цьому у 4 (10,5 %) пацієнток І групи та 5 (13,2 %) жінок ІІ групи виявлені слабоестрогенні типи мазків, які, однак, не забезпечували відповідну естрогенну насиченість організму та овуляцію.

Клінічна ремісія після проведеного лікування спостерігалась у 30 (78,9±6,62 %) жінок І групи та у 20 (52,6±8,1 %) пацієнток ІІ групи (р < 0,05). При цьому в І групі клінічного ефекту досягнуто раніше – через 1,5–2 місяці після початку лікування, у той час як у жінок ІІ групи – наприкінці 4-го місяця терапії.

Через 6 місяців прийому «Fertilovit F PCOS»® у 26 (68,4±7,5 %) пацієнток спостерігали зменшення вираженості гірсутизму, у той час як у ІІ групі цей показник становив 42,1±8,0 % (16 жінок) (p < 0,05).

Через 6 місяців лікування симптоми акне та себореї спостерігалися лише у 10 (26,3±7,1 %) досліджуваних І групи та у 15 (39,5±7,93 %) жінок ІІ групи (p > 0,05).

У пацієнток І групи, крім клінічного покращення, відзначались виражені зміни кольпоцитологічних характеристик порівняно з жінками ІІ групи.

Так, контрольні обстеження через 6 місяців терапії виявили зниження андрогенного впливу та появу овуляторних МЦ у 30 (78,9±6,62 %) пацієнток І групи на фоні прийому препарату «Fertilovit F PCOS»®. У ІІ групі призначена терапія виявилась ефективною лише у 10 (26,3±7,1 %) жінок (р < 0,001).

Підтвердженням появи двофазного овуляторного МЦ стала кольпоцитологічна картина в досліджуваних групах (табл.1).

Таблиця 1. Кольпоцитологічна картина обстежених жінок

Групи Слабка атрофія Андроген-

ний тип

Слабоестро-генний тип Високо-естроген-

ний тип

Прогесте-роновий

тип

 

І До лікування 13 (34,3 %) 21 (55,2 %) 4 (10,5 %)
Після лікування 1 (2,6 %) 3 (7,9 %) 4 (10,5 %) 30 (79 %) 30 (79 %)
ІІ До лікування 11 (28,9 %) 22 (57,9) 5 (13,2 %)
Після лікування 5 (13,2 %) 8 (21 %) 15 (39,5 %) 10 (26,3 %) 10    (26,3%)

Так, на фоні призначеного лікування у пацієнток обох груп спостерігалась поява таких типів кольпоцитологічних мазків, які не виявлялись при первинному зверненні:

– високоестрогенний тип – найбільш виражений на 14 день менструального циклу, – при якому визначаються переважно поверхневі еозинофільні клітини (рис.4);

Рис. 4. Кольпоцитограма. Високоестрогенний тип мазка. Велика кількість поверхневих переважно еозинофільних клітин. Фарбування за Папаніколау. Х600.

– прогестероновий тип – найбільш виражений на 21 день менструального циклу – спостерігається зниження естрогенових індексів (КІ < 30, ЕІ < 25) та виражене зростання прогестеронових індексів. Відзначаються великі показники індексу складчастості (до 85 %) і скупченості (до +++) (рис. 5).

Рис. 5. Кольпоцитограма. Прогестероновий тип мазка. Епітелій представлений скупченими базофільними складчастими клітинами. Фарбування за Папаніколау. Х600.

Високоестрогенний тип кольпоцитограми в першу фазу МЦ та прогестероновий тип у другу фазу виявлені у 30 (79±6,62 %) жінок І групи та у 10 (26,3±7,1 %) пацієнток ІІ групи (р < 0,05).

Достовірне зростання високоестрогенних та прогестеронових типів мазків та встановлення овуляторного циклу у жінок І групи доводять підвищення естрогенної насиченості організму, зниження рівня андрогенів та покращення ендокринної функції яєчників на фоні застосування препарату «Fertilovit F PСOS»® .

Критерієм овуляторного циклу для жінок репродуктивного віку також було підвищення естрогенових індексів у пізню фолікулінову фазу МЦ, обов’язкове різке падіння цих індексів у другу фазу МЦ з одночасним значним зростанням прогестеронових індексів (табл. 2).

Значення КІ 64,1 % та ЕІ 56,9 % вважають граничними для визначення овуляторного циклу, оскільки в клімактеричному періоді, який характеризується виключно ановуляцією, вище цих значень КІ та ЕІ не піднімаються [Арсеньева].

Таблиця 2. Показники кольпоцитограм у жінок І та ІІ групи зі слабоестрогенними та естрогенними типами мазків у фолікулінову (Ф) та лютеїнові (Л) фази на 14 та на 21 дні МЦ

Групи Індекс дозрівання, Ā КІ,

Ā

ЕІ, Ā Індекс складчастості, Ā Індекс скупченості, Ā
Ф Л Ф Л Ф Л Ф Л Ф Л
І До лікування Ановуляторний

цикл (38)

0-70-30 0-90-10 38 30 36 25 0 25 0 +
Після лікування Овуляторний

цикл (30)

0-6-94 0-75-25 72 23 70 60 0 80 0 +++
Ановуляторний

цикл (8)

0-48-52 0-66-34 46 18 46 25 0 23 0 +
ІІ До лікування Ановуляторний

цикл (38)

0-68-32 0-87-13 32 8 30 7 0 30 0 +
Після лікування Овуляторний

цикл (10)

0-24-76 0-80-20 66 24 65 57 0 60 0 ++
Ановуляторний

цикл (28)

0-50-50 0-74-26 28 12 34 20 0 25 0 +

Як показують дані таблиці, у жінок І групи спостерігалось підвищення показників індексу дозрівання до 94 %, КІ до 72 %, ЕІ до 70 % у пізню фолікулінову фазу МЦ після отриманого лікування. У лютеїнову фазу у пацієнток І групи відзначене зниження індексу дозрівання до 25 %, КІ – до 23 %, ЕІ  – до 60 %. Ці дані показують хорошу корекцію гормональної функції яєчників у жінок на фоні прийому препарату «Fertilovit F PCOS»®.

Після проведеного лікування вагітність настала у 5 пацієнток (13,1 %), які застосовували «Fertilovit F PCOS»®, та у 2 (5,2 %) жінок з традиційним лікуванням СПКЯ (р < 0,05).

Слід зазначити, що серед обстежених пацієнток обох груп лікування не супроводжувалось виникненням будь-яких терапевтичних ускладнень, місцевих та загальних алергічних реакцій.

Висновки. Проведене дослідження доводить високу ефективність препарату «Fertilovit F PCOS®» у лікуванні проявів СПКЯ у жінок репродуктивного віку. Застосування «Fertilovit F PCOS»® приводить до швидкого усунення суб’єктивних та клінічних проявів захворювання.

У незначної частини пацієнток з ановуляторними циклами після застосування препарату «Fertilovit F PCOS»® відзначалось незначне зростання естрогенового впливу на фоні лікування, що збільшує імовірність появи овуляторних циклів після призначення повторного курсу терапії.

Отримані клінічні, інструментальні та лабораторні дані доводять покращення ендокринної функції яєчників, підвищення естрогенної насиченості організму, зниження рівня андрогенів, встановлення овуляторного менструального циклу та підвищення показника настання вагітності у жінок на фоні застосування препарату «Fertilovit F PCOS»®.

Список літератури знаходиться в редакції

ЕНДОКРИННІ ТА ОБМІННО-МЕТАБОЛІЧНІ ПОРУШЕННЯ В ЖІНОК ІЗ СИНДРОМОМ ПОЛІКІСТОЗНИХ ЯЄЧНИКІВ І НОВІ МОЖЛИВОСТІ ЇХНЬОЇ КОРЕКЦІЇ

* «Репродуктивна ендокринологія» № 6, 2016 р.
Г. Б. Семенина, д-р. мед. наук, доц. кафедри акушерства та гінекології Львівського національного медичного університету ім. Данила Галицького

У статті представлені результати обстеження гормонального та обмінно-метаболічного балансу в жінок із синдромом полікістозних яєчників (СПКЯ). Під спостереженням перебувало 67 жінок із СПКЯ та 30 здорових жінок, які становили контрольну групу. Пацієнтки були розподілені на відповідні підгрупи залежно  від індексу маси тіла.

Аналіз результатів обмінно-метаболічних обстежень виявив, що клінічний фенотип СПКЯ з надлишковою масою тіла характеризувався поєднанням інсулінорезистентності натще, зниженою інсуліночутливістю, адитивною гіперінсулінемією та порушенням утилізації глюкози, високим базальним рівнем кортизолу та його супресією після навантаження глюкозою, дисліпідемією з підвищенням вмісту загального холестерину, ліпопротеїнів низької і дуже низької щільності, тригліцеридів натще та після навантаження і зниженням рівня ліпопротеїнів високої щільності. Клінічний фенотип СПКЯ з нормальною масою тіла характеризувався тенденцією до абдомінальної акумуляції жиру при відсутності надлишкової маси тіла, зниженням метаболічного кліренса глюкози і підвищенням рівня двогодинного глюкозотолерантного тесту інсуліну та глюкози натще, базальною гіперкортизолемією та супресією кортизолу на тлі навантаження глюкозою, а також дисліпідемією у вигляді зниження рівня ліпопротеїнів високої щільності.

Згадані зміни є можливими факторами ризику формування в жінок із СПКЯ серцево-судинних захворювань, цукрового діабету ІІ типу, а під час вагітності – гестаційного цукрового діабету. Крім того, у жінок із СПКЯ частіше розвиваються такі ускладнення вагітності, як невиношування, синдром затримки розвитку плода, гіпертензія, індукована вагітність та прееклампсія.

З метою профілактики ускладнень вагітності в обстежених жінок протягом шести місяців застосовувався комбінований препарат Mesix, який містить D-Chiro-inositol. Оцінювання клінічної та лабораторної ефективності лікування показало позитивний вплив на менструальний цикл у 57,4 %, гормональний баланс у 78,9 % та обмінно-метаболічні порушення у 63,2 % пацієнток із СПКЯ. З огляду на це автор статті відзначає необхідність дослідження ефективності більш тривалого застосування препарату, беручи до уваги його безпечність та економічну адекватність.

Ключові слова: синдром полікістозних яєчників, гіперандрогенія, інсулінорезистентність, гіперінсулінемія, D-Chiro-inositol.

Вступ. Синдром полікістозних яєчників (СПКЯ) – поширене ендокринне захворювання серед молодих жінок, етіологія якого залишається невідомою. Клінічна картина СПКЯ містить ановуляторне безпліддя, порушення менструального циклу (МЦ, менше 8 МЦ на рік) та гірсутизм. СПКЯ чітко асоціюється з ризиком метаболічних порушень: дисліпідемією, зниженням чутливості до інсуліну периферичних тканин, гіперінсулінемією (ГІ) і цукровим діабетом (ЦД) 2 типу, а також  серцево-судинною патологією, які проявляються у доволі молодому віці – на 3–4-му десятиріччі життя хворих [2$ 11$ 34]. Отже, подальше вивчення метаболічних порушень з використанням сучасних ендокринологічних і молекулярно-біологічних досліджень дасть змогу не тільки прояснити патогенетичні механізми захворювання, але й обґрунтувати і запропонувати шляхи впливу з метою відновлення репродуктивного здоров’я, профілактики вказаних захворювань та покращення якості життя жінок із СПКЯ.

Відповідно до Роттердамського консенсусу із СПКЯ 2003 р. Європейського товариства з репродукції людини й ембріології та Американського товариства репродуктивної медицини (Rotterdam PCOS Consensus, 2003, European Society of Human Reproduction [ESHRE] and Embryology & American Society for Reproductive Medicine [ASRM]), за умови виключення патологій, які супроводжуються гіперандрогенією (ГА), СПКЯ діагностують при наявності двох із трьох критеріїв: клінічні чи біохімічні ознаки ГА, хронічна оліго-/ановуляція, полікістозні зміни яєчників [31].

Мета роботи. З’ясувати глибину гормональних та обмінно-метаболічних порушень у жінок із СПКЯ та можливості їхньої корекції з урахуванням необхідності багатофакторного підходу до комплексної терапії.

Матеріали та методи дослідження

Під спостереженням перебувало 67 жінок із СПКЯ та 30 здорових жінок, які становили контрольну групу.

Визначення концентрації в сироватці крові естрадіолу (Е2), прогестерону (Пг), тестостерону вільного (Тсвіл.), тестостерону загального (Тсзаг.), андростендіону (А), сексстероїдзв’язуючого глобуліну (ССЗГ), дегідроепіандростерону сульфату (ДЕАС), 17-гідроксипрогестерону (17-ОНР), лютеїнізуючого (ЛГ) та фолікулостимулюючого (ФСГ) гормонів, пролактину (Прл), інсуліну, кортизолу (К), антимюллерового гормону (АМГ), інгібіну В проводилось шляхом електрохемілюмінісцентного імуноаналізу ECLIA з використанням автоматичних аналізаторів та реагентів фірми Roche Diagnostics (Німеччина) та імуноферментним методом з використанням стандартних наборів фірми Immunotech (Чехія).

Проводився розрахунок сурогатних індексів, які дають змогу оцінити інсулінорезистентність (ІР) натще, функцію β-клітин і чутливість до інсуліну на підставі опублікованих формул [8; 12; 27; 28; 37].

ГІ та порушення вуглеводного обміну діагностували на основі результатів перорального двогодинного глюкозо толерантного тесту (ТТГ) з навантаженням 75 г глюкози і визначенням рівня глюкози в крові натще, через 1 та 2 години. Порушення толерантності до глюкози діагностували згідно з класифікацією ВООЗ.

Про ІР робили висновок за індексом НОМА: глюкоза натще (ммоль/л) × імунореактивний інсулін натще (мкОд/мл) / 22,5 і Caro: глюкоза натще (мг/дл) / імунореактивний інсулін натще (мкОд/мл).

Для характеристики ліпідного обміну визначали холестерин загальний (ХС), ліпопротеїни високої щільності (ЛПВЩ), ліпопротеїни дуже низької щільності (ЛПДНЩ), ліпопротеїни низької щільності (ЛПНЩ), тригліцериди (ТГ) за кольоровою реакцією із сульфофосфованіловим реактивом, співвідношення ЛПВЩ/ЛПНЩ і ЛПНЩ/ЛПВЩ, коефіцієнт атерогенності.

Статистичне оброблення отриманих даних проводили за допомогою стандартних методів описової і категоріальної статистики та пакету сертифікованих програм Statistica 8.0 (Statsоft Inc., США).

Результати дослідження та їх обговорення

Оцінюючи діагностичну значущість клінічного фенотипу, було виявлено, що найімовірнішим є підтвердження діагнозу СПКЯ при поєднанні оліго-/аменореї та гірсутизму (85,1 %); за наявності порушення МЦ без гірсутизму діагноз підтвердився у 10,5 % випадків, і тільки у 4,5 % жінок з гірсутизмом без оліго-/аменореї виявили СПКЯ.

Частота окремих клінічних симптомів, які становлять клінічний фенотип СПКЯ, у популяції в декілька разів перевищує кількість пацієнток з підтвердженим діагнозом. У принципі, жоден з перерахованих симптомів не є строго специфічним. Так, поширеність оліго-/аменореї в США становить 12,6 %, за даними R. Azziz – 22,8 % [4; 21]. У масштабному другому дослідженні здоров’я медсестер (The Nurses Health Study II, NHSII) у когорті обстежуваних (n = 101 073) даний показник становив 22,9 %, у т. ч. лише в 7,6 % жінок тривалість МЦ була 40 днів і більше [36].

Поширеність гірсутизму в нашому дослідженні становила 6,7 %, що відповідає даним США та Іспанії: 6,8–7,6 % [3; 21]. У дослідженні NHSII оцінка гірсутизму на основі діагнозу, встановленого в медичному закладі, становила 2,4 % [36]. Необхідно зауважити, що поширеність гірсутизму істотно залежить від етнічної приналежності: так, в японок гірсутизм зустрічається винятково рідко, а, наприклад, у популяції грецького острова Лесбос частота жінок з гірсутизмом є значно вищою – 29 % [10].

Серед хворих із СПКЯ поширеність надлишкової маси тіла та ожиріння відповідає даним у популяції (р > 0,05). Висока частота ожиріння серед хворих з СПКЯ, всупереч очікуванням, не підтвердилась. У дослідженні, проведеному в Іспанії у 2010 р., виявлена аналогічна ситуація – 10 % [3]. Водночас популяційні дослідження в США й Греції виявили істотно більшу  кількість хворих на СПКЯ з ожирінням – 33–42 % [4; 10; 21]. Однак висока поширеність ожиріння в цих державах може бути самостійним фактором, який збільшує частку жінок із СПКЯ в популяції. Когортні дослідження, до яких були включені пацієнтки, обстежувані в різних клініках, доводять вищу поширеність ожиріння (35–41 %) і безпліддя (20–74 %) [5].

Клінічно для жінок із СПКЯ в нашому дослідженні найбільш типовим було поєднання порушення овуляції та ГА: оліго-/аменорея – в усіх                          67 хворих (100,0 %), гірсутизм – у 50 (74,6 %), безпліддя – у 67 (100,0 %).

Для успішної імплантації плодового яйця та настання вагітності визначальним є нормальний розвиток ендометрія і його зміни впродовж МЦ. Різні патологічні зміни ендометрія, зокрема, його недостатня секреторна трансформація в жінок з ендокринним безпліддям, можуть призвести до порушення імплантації та повторних абортів на ранніх термінах вагітності [20]. Структурна і функціональна зрілість ендометрія формується впродовж МЦ за умов динамічних коливань рівнів стероїдних гормонів яєчників – естрогенів і Пг [30].

Гормональне обстеження жінок із СПКЯ показало достовірне підвищення в периферичній крові ЛГ, яєчникових андрогенів, у тому числі біологічно активної фракції вільних андрогенів (р < 0,01), тенденцію до зниження рівня Е2 і недостатній вміст Пг (р < 0,01) (див. табл. 1).

Таблиця 1. Стан гормонального балансу в обстежуваних жінок із СПКЯ

Показник Контрольна група (n = 30) Жінки із СПКЯ (n = 67)
ЛГ, мМО/мл 3,3 ± 0,7 11,7 ± 1,7*
ФСГ, мМО/мл 4,7 ± 1,3 5,5 ± 2,1
Прл, нг/мл 10,1 ± 2,7 9,87 ± 0,73
ДЕАС, мкг/мл 177,2 ± 18,7 237,6 ± 22,3
Е2, пмоль/л 163,0 ± 17,9 91,7 ± 27,6*
ССЗГ, нмоль/л 97,8 ± 13,2 33,1 ± 8,5*
Тс, нмоль/л 1,3 ± 0,1 3,7 ± 0,3*
ІВА 1,3 ± 0,2 11,2 ± 0,5*
Пг, нмоль/л 65,0 ± 6,4 18,4 ± 3,5*
К, нмоль/л 253,0 ± 65,8 280,1 ± 71,7
17-ОНР, нг/мл 0,50 ± 0,16 1,61 ± 0,67
А, нмоль/л 2,6 ± 0,40 14,1 ± 0,41*
АМГ, нг/мл 2,1 ± 0,3 7,6 ± 0,7*
Інгібін В, нг/мл 113,0 ± 13,0 129,0 ± 21,7

* – відмінність достовірна в порівнянні з контрольною групою, р < 0,01

Відповідно до наших даних, ГА при СПКЯ становить 76,1 %, субнормальний рівень Тсвіл. був виявлений у 58,2 % пацієнток, Тсзаг. – у 34,3 %, а ДЕАС – у 32,8 %. Одночасне підвищення концентрації всіх трьох гормонів у сироватці крові зустрічалось у 17,9 % хворих.

Для верифікації діагнозу СПКЯ є необхідними ехографічні та/або лапароскопічні ознаки захворювання [6, 7, 31]. Трансвагінальна ехографія в усіх (100,0 %) обстежуваних виявила ознаки хронічної ановуляції та наявність більше 10 анехогенних фолікулів діаметром 4–10 мм, у 56 (83,6 %) пацієнток площа строми яєчника перевищувала 400 мм2 (435,7 ± 82,8), що достовірно відрізнялося від контрольної групи (р < 0,001). Середні розміри матки в пацієнток із СПКЯ були приблизно однаковими та не відрізнялись від контрольної групи (р > 0,05). У незначної кількості хворих із СПКЯ (2,9 %) при УЗД були виявлені вузли лейоміоми діаметром 1–1,5 см із субсерозним розташуванням.

Визначали концентрацію сироваткового АМГ у здорових жінок та жінок з СПКЯ. Димеричний глікопротеїновий гормон анти-Мюллера є членом сімейства ТФР-β [9]. Під час статевої диференціації плода АМГ виробляють клітини Сертолі в чоловіків, у зв’язку з чим виникає дегенерація мюллерових протоків. У жінок субстанція виробляється в яєчниках лише постнатально, і донедавна функція АМГ у жіночому репродуктивному тракті залишалася невідомою [14, 17]. Останні спостереження показують, що АМГ може бути маркером овуляторного старіння, і при зниженому його вмісті спостерігається слабка реакція під час запліднення in vitro [32].

Рівні АМГ у контрольній групі та в пацієнток із СПКЯ суттєво відрізнялися (р < 0,001). У пацієнток із СПКЯ рівні АМГ корелювали з тривалістю МЦ (r = 0,23; р < 0,05), ЛГ (r = 0,33; р < 0,001), Тс (r = 0,47; р < 0,001), А (r = 0,32; р < 0,001), ІВА (r = 0,24; р < 0,01), середнім об’ємом яєчника (r = 0,42; р < 0,001) і середньою кількістю фолікулів (r = 0,38; р< 0,001), але не з рівнем інгібіна В.

Отже, проведене дослідження чітко вказує на те, що рівень АМГ підвищений у жінок із СПКЯ (див. табл. 1), що збігається з даними літератури [23]. Більше того, виглядає так, що рівні АМГ корелюють з обсягом дисфункції яєчників у цих жінок, що відображається підвищеними рівнями ЛГ, Тс і збільшеною кількістю фолікулів та/або об’ємом яєчника, встановленими ультрасонографією.

У жінок із СПКЯ проводили дослідження ролі обмінно-метаболічних порушень у патогенезі захворювання. Вперше зв’язок інсулінемії та ГА був описаний у 1921 р. Achard і Thiers, які представили дані про «бородатих жінок» із діабетом [13]. У патофізіології СПКЯ беруть участь порушення секреції інсуліну і йогоВивчення особливостей секреції інсуліну та його впливу в молодих жінок із СПКЯ натще і постпрандіально залишається актуальною проблемою. Логічно припустити, що жінки з СПКЯ та надлишковою масою тіла можуть мати більш серйозні відхилення в секреції інсуліну та його впливу. Існує думка про наявність особливої форми ІР при СПКЯ, яка є унікальною, і механізм якої до цього часу не вивчений [36]. Це так звана PCOS-specific insulin resistance, яка пов’язана не з патологією самого інсуліну і не з кількістю чи афінністю інсулінових рецепторів у тканинах-мішенях, а з «поломками» на пострецепторному рівні [16].

У нашому дослідженні для з’ясування обмінно-метаболічних особливостей пацієнтки обох груп були розподілені на підгрупи в залежності від індексу маси тіла (ІМТ): підгрупа І – ІМТ менше 25 кг/м2, підгрупа ІІ – ІМТ більше 25 кг/м2. Жінки з нормальною масою тіла з СПКЯ (n = 39) відрізнялись від здорових (n = 18) достовірним (р < 0,05) збільшенням об’єму талії та індексу Т/С (талія/стегна) при відсутності відмінностей за вагою, що є доказом тенденції до абдомінальної акумуляції жиру в таких жінок, тобто є проявом метаболічного синдрому і пов’язаних з ним порушень (див. табл. 2).

Таблиця 2. Основні антропометричні характеристики груп, М ± m

Показник Контрольна група Жінки із СПКЯ
Нормальна маса тіла, n = 18 Надлишкова маса тіла, n = 12 Нормальна маса тіла, n = 39 Надлишкова маса тіла, n = 28
Маса тіла, кг 54,36 ± 1,10 80,86 ± 4,25

р1 < 0,001;

р3 < 0,001

58,03 ± 0,74

р2 < 0,01

87,26 ± 2,85

р3 < 0,001

Зріст, см 162,8 ± 7,09 166,5 ± 2,00 165,3 ± 7,00 164,4 ± 6,07
ІМТ, кг/м2 20,47 ± 0,27 29,52 ± 1,45

р1 < 0,001;

р3 < 0,001

21,42 ± 0,32

р2 < 0,05

32,71 ± 0,98

р3 < 0,001

Об’єм талії, см 65,06 ± 0,62 85,22 ± 4,70

р1 < 0,001;

р3 < 0,001

68,33 ± 0,76

р1 < 0,05

92,26 ± 2,41

р3 < 0,001

Співвідношення Т/С 0,69 ± 0,07 0,76 ± 0,03

р1 < 0,01;

р3<0,05

0,71 ± 0,01

р1 < 0,05

0,80 ± 0,02

р3 < 0,001

р1 – показник достовірності різниці порівняно з І підгрупою контрольної групи;

р2 – показник достовірності різниці порівняно з ІІ підгрупою контрольної групи;

р3 – показник достовірності різниці порівняно з І підгрупою СПКЯ.

Не було достовірних відмінностей у динаміці інсулінемії між жінками із СПКЯ та надлишковою масою тіла (n = 28) та жінками контрольної групи (n = 12), що є доказом можливості розвитку в повних жінок з генетичною схильністю до СПКЯ метаболічних порушень, притаманних захворюванню, при появі додаткових факторів ризику. Жінки із СПКЯ і надлишковою масою тіла відрізнялись від хворих з нормальною вагою більш високою натще і стимульованою інсулінемією, збільшенням загальної продукції інсуліну за двогодинний період ТТГ (за даними площі кривої інсуліну) (p < 0,001) і не відрізнялись за рівнем пікової 30-хвилинної інсулінемії. Здорові жінки з нормальною та надлишковою масою тіла не відрізнялись за рівнем інсулінемії натще, але стимульована глюкозою інсулінемія була достовірно вищою в жінок з надлишковою вагою (p < 0,05). Здорові жінки з надлишковою вагою відрізнялись від жінок з нормальною масою тіла підвищенням глікемії до і після навантаження (p < 0,01), що доводить зниження утилізації глюкози периферичними тканинами при надлишковій масі тіла.

Жінки без надлишкової ваги із СПКЯ відрізнялись від здорових жінок із нормальною масою тіла підвищенням рівня глiкемії натще і після навантаження (за даними площі кривої глюкози), що доводить зниження інсуліноопосередкованої утилізації глюкози і дисфункції β-клітин. Пацієнтки із СПКЯ та надлишковою вагою не відрізнялись від жінок з надлишковою масою тіла в контрольній групі за глікемією натще і після навантаження, проте були відмінними за достовірно більшим підвищенням глікемії в процесі ТТГ від контрольної групи без надлишкової ваги, що доводить однакову спрямованість метаболічних порушень (дисфункція β-клітин і порушення інсуліноопосередкованої утилізації глюкози).

Хворі із СПКЯ та надлишковою вагою відрізнялись від жінок із СПКЯ з нормальною масою тіла підвищенням глікемії натще та після навантаження, що дає змогу розглядати надлишкову вагу як додатковий до діагнозу СПКЯ фактор, який поглиблює наявні при даній нозології зниження периферичної утилізації глюкози і дисфункції β-клітин (див. табл. 3).

Результати метаболічних досліджень виявили ГІ у 16 (41,0 %) хворих із СПКЯ і нормальною масою тіла та 22 (78,6 %) хворих із СПКЯ та ожирінням.

Таблиця 3. Глікемія при проведенні ТТГ, М ± m

Глікемія, ммоль/л Контрольна група СПКЯ
І (норм.маса тіла),

n = 18

ІІ (надлиш.маса тіла),

n = 11

І (норм. маса тіла),

n = 39

ІІ (надлиш.маса тіла),

n = 28

Базальна 4,03 ± 0,13 5,98 ± 0,34

р1 < 0,01

4,60 ± 0,01

р1 < 0,01;

р2 < 0,05

5,22±0,11

р1 < 0,001;

р3 < 0,01

Через 30 хв. 6,17 ± 0,32 8,77 ± 0,71

р1 < 0,01

6,77 ± 0,25

р2 < 0,05

7,47 ± 0,23

р1 < 0,01;

р3 < 0,01

Через 60 хв. 5,03 ± 0,23 8,27 ± 0,66

р1 < 0,001

5,75 ± 0,21

р2 < 0,001

7,21 ± 0,34

р1 < 0,001

р3 < 0,001

Через 120 хв. 4,48 ± 0,21 6,17 ± 0,61

р1 < 0,01

4,78 ± 0,13

р2 < 0,05

6,01 ± 0,26

р1 < 0,001

р3 < 0,001

АUС глюкози 11,12 ± 0,34 16,57 ± 0,93

р1 < 0,001

12,43 ± 0,33

р1 < 0,05;

р2<0,001

14,89 ± 0,39

р1 < 0,001

р2 < 0,001

р1 – показник достовірності різниці порівняно з І підгрупою контрольної групи;

р2 – показник достовірності різниці порівняно з ІІ підгрупою контрольної групи;

р3 – показник достовірності різниці порівняно з І підгрупою СПКЯ.

Отримані результати виявились схожими до даних A. Dunaif [13], за якими ІР з компенсаторною ГІ діагностували у 30–45 % жінок із СПКЯ і нормальною масою тіла та у 40–80 % пацієнток із СПКЯ та ожирінням. ГІ частіше спостерігали в пацієнток з надлишковою вагою, що зумовлено синергічним ефектом ІР, властивим ожирінню та СПКЯ. Вік хворих на СПКЯ з ГІ а, відповідно, і тривалість ановуляції не відрізнялись від пацієнток з нормоінсулінемією, що є підтвердженням первинності ІР при СПКЯ, а також показує важливість метаболічних порушень у патогенезі захворювання (р > 0,05). У хворих з ГІ незалежно від маси тіла частіше спостерігали виражений гірсутизм (р < 0,05), порушення МЦ за типом вторинної аменореї (р < 0,01). Зокрема, ГІ була більше характерною для пацієнток з чоловічим типом розподілу жирової тканини при співвідношенні Т/С > 0,85. Таку клінічну ознаку як «нігроїдний акантоз» відзначали тільки в інсулінорезистентних хворих з ожирінням за чоловічим типом – у 39,3 %.

Співвідношення базального рівня інсуліну до глюкози (індекс інсулін/глюкоза) більше 3 використовують як критерій діагностики ГІ, у нашому дослідженні величина цього параметра становить 7,4 ± 1,8. Порушення толерантності до глюкози спостерігали рідше, але з тією ж закономірністю – у 4 (14,3 %) і 12 (30,8 %) хворих з нормальною та надлишковою масою тіла, відповідно, причому була виявлена позитивна кореляція (r = 0,37; р < 0,05) між частотою порушення толерантності до глюкози і тривалістю захворювання, тобто віком пацієнток. Цей факт є закономірним, оскільки інтолерантність до глюкози, як і інсулінонезалежний ЦД, виникає при неспроможності β-клітин підшлункової залози підтримувати нормоглікемію за рахунок надмірної про­дукції інсуліну. Всі пацієнтки з інтолерантністю до глюкози та ожирінням були старшими за 30 років. Ці дані показують, що ІР і ГІ є унікальними ознаками СПКЯ і не завжди супроводжуються порушенням толерантності до глюкози, ризик якої підвищується відповідно до віку хворих.

Пацієнтки із СПКЯ незалежно від маси тіла характеризувалися достовірним підвищенням рівня базального К при проведенні ТТГ, що визначалось зниженою периферичною чутливістю до інсуліну та ГІ, а також динамікою зниження К до кінця тесту з більшою швидкістю зниження у жінок з надмірною вагою.

Динаміка зниження К під час ТТГ, притаманна пацієнткам із СПКЯ з надлишковою вагою (p < 0,01) та без неї (p < 0,05), є проявом метаболічного синдрому і підвищеного кліренса К в абдомінальній жировій тканині таких жінок. Підвищений рівень К сприяє порушенню інсуліноопосередкованої утилізації глюкози та поглиблює зниження інсуліночутливості в жінок із СПКЯ. Швидкість зниження вмісту К після навантаження глюкозою зумовлена ступенем порушення інсуліноопосередкованої утилізації глюкози: що вищою є глікемія після навантаження, то менший рівень К та більша швидкість зниження його рівня.

Жінки із СПКЯ, як і в контролі, відрізнялись більшим ступенем ІР натще при наявності надлишкової маси тіла, що дає змогу  пов’язати ІР натще з наявністю надлишку ваги. Здорові жінки з нормальною вагою характеризувались кращою функцією β-клітин порівняно зі здоровими з надлишковою вагою та обома типами пацієнток із СПКЯ. Ці дані дають можливість припустити, що мінливість функціональної активності β-клітин визначається, ймовірно, гене­тичними факторами, а надлишкова вага чи СПКЯ проявляють наявні генетичні дефекти.

У групі контролю жінок з надлишковою вагою та в обох групах із СПКЯ виявлені атерогенні ліпіди плазми зі зниженням частоти ЛПВЩ, підвищенням частки ЛПНЩ і коефіцієнтів атерогенності (див. табл. 4).

Таблиця 4. Ліпіди плазми в групах обстежуваних жінок, М ± m

Показник, ммоль/л Контрольна група СПКЯ
І (норм. маса тіла), n=18 ІІ (надлиш. маса тіла), n=12 І (норм. маса тіла), n=39 ІІ (надлиш. маса тіла), n=28
ХС загальний 4,07 ± 0,13 5,44 ± 0,47

р1 < 0,05

4,31 ± 0,11

р2 < 0,05

4,74 ± 0,16

р1-3 < 0,05

ЛПВЩ 1,05 ± 0,03 0,83 ± 0,15

р1 < 0,01

0,79 ± 0,03

р1 < 0,001

0,83 ± 0,09

р1 < 0,001

ЛПДНЩ 0,17 ± 0,01 0,23 ± 0,01

р1 < 0,0001

0,17 ± 0,01

р2 < 0,05

0,26 ± 0,03

р1 < 0,01

р3 < 0,001

ЛПНЩ 2,87 ± 0,13 4,36 ± 0,40

р1 < 0,01

3,31 ± 0,13

р2 < 0,05

3,65 ± 0,16

р1 < 0,01

ТГ базальні 0,83 ± 0,07 1,14 ± 0,12

р1 < 0,05

0,88 ± 0,04

р2 < 0,05

1,29 ± 0,09

р1 < 0,01

р3 < 0,001

ТГ після навантаження 0,73 ± 0,07 1,37 ± 0,10

р1 < 0,001

0,67 ± 0,07

р2 < 0,001

1,33 ± 0,15

р1 < 0,01

р3 < 0,001

ЛПВЩ/ЛПНЩ 0,39 ± 0,04 0,21 ± 0,05

р1 < 0,001

0,28 ± 0,03

р1 < 0,01

0,29 ± 0,04

р1 < 0,001

ЛПНЩ/ЛПВЩ 2,78 ± 0,15 6,57 ± 1,04

р1 < 0,001

5,16 ± 0,36

р1 < 0,001

6,49 ± 0,57

р1 < 0,001

Коефіцієнт атерогенності 0,75 ± 0,02 0,86 ± 0,01

р1 < 0,01

0,82 ± 0,01

р1 < 0,001

0,83 ± 0,03

р1 < 0,001

р1 – показник достовірності різниці порівняно з І підгрупою контрольної групи;

р2 – показник достовірності різниці порівняно з ІІ підгрупою контрольної групи;

р3 – показник достовірності різниці порівняно з І підгрупою СПКЯ.

Проаналізувавши результати обмінно-метаболічних обстежень, необхідно зазначити, що клінічний фенотип СПКЯ з надлишковою масою тіла характеризувався поєднанням ІР натще, зниженою інсуліночутливістю, адитивною ГІ та порушенням утилізації глюкози, високим базальним рівнем К та його супресією після навантаження глюкозою, дисліпідемією з підвищенням вмісту ХС, ЛПДНЩ, ЛПНЩ, ТГ натще та після навантаження і зниженням рівня ЛПВЩ. Клінічний фенотип СПКЯ із нормальною масою тіла характеризувався тенденцією до абдомінальної акумуляції жиру при відсутності надлишкової маси тіла, зниженням метаболічного кліренса глюкози і підвищенням рівня двогодинного ТТГ інсуліну та глюкози натще, базальною гіперкортизолемією та супресією К на тлі навантаження глюкозою, а також дисліпідемією у вигляді зниження рівня ЛПВЩ. Ці зміни є можливими факторами ризику формування в жінок із СПКЯ серцево-судинних захворювань, ЦД ІІ типу, а під час вагітності – гестаційного ЦД [35].

Беручи до уваги зазначене вище, невпинний пошук багатофакторного підходу до комплексної терапії основних патофізіологічних ланок СПКЯ зупинився на комбінованому препараті, який містить 100 мг D-Chiro-Inositol (DCI), 250 мг флавоноїдів бергамоту, 3 мг монаколіну К, 45 мкг натурального вітаміну К2 і 200 мкг метилфолату (препарат Mesix виробництва компанії Pharma Suisse Lab.Srl, Італія).

DCI є інсулінсенсибілізуючою речовиною, яка залучена до активації другої сигнальної системи та інсулінових рецепторів. Дефіцит DCI пов’язаний з порушенням чутливості до глюкози, стійкістю до інсуліну при ЦД 2-го типу. Інозітол є вітаміном B8, відомим як інозит. DCI вважається найбільш активним регулятором метаболізму глюкози, виступаючи як сильний медіатор, посередник при зниженій чутливості до інсуліну [22].

Флавоноїди бергамоту, зокрема нарінгін, виявляють позитивний вплив на зниження рівня холестерину та тригліцеридів. Екстракт бергамоту є антиоксидантом, корисним для підтримання фізіологічного стану судин. Ефективний при порушенні ліпідної та вуглеводної картини [24; 29].

Monacolin К – активний інгредієнт на основі продуктів бродіння червоного рису, є природним фітостатином, який знижує рівень холестерину в крові. Він діє як інгібітор ферменту, що регулює синтез холестерину в клітинах печінки, знижуючи загальну кількість ліпідів в організмі. Ефективність та безпечність доведена даними мета-аналізів [25; 26].

Вітамін К2 – жиророзчинний вітамін, має велике значення для судин і метаболізму кальцію в кістковій тканині. Він стимулює синтез білків (CLA-білки), які забезпечують фізіологічний метаболізм кальцію та запобігають його відкладанню в ендотелії та кальцинозу судин. Природний вітамін К2 забезпечує кращу біологічну доступність, ніж синтетичний, підвищує ефективність профілактики серцево-судинних захворювань і остеопорозу. Вітамін К2 у його найбільш активній та стабільній формі менахінон-7 регулює кальцієвий гомеостаз, зменшуючи кальцинування стінок артерій [15].

Вітамін В9 (метилфолат) – найбільш доступна та біоактивна форма фолієвої кислоти, яка не потребує метаболічної трансформації в організмі людини, знижує рівень гомоцистеїну, надлишок якого є ризиком розвитку серцево-судинних захворювань. Метилфолат використовують також для лікування пацієнтів з поліморфізмом MTHFR (метилентетрагідрофолатредуктази). Також він більш активний у зниженні показників плазмового гомоцистеїну (ГЦ) [38].

ГЦ – серовмісна амінокислота, обмін якої нерозривно пов’язаний з обміном незамінних амінокислот метіоніну і цистеїну. ГЦ є цитотоксичною амінокислотою, а його надлишок – фактором ризику для розвитку атеросклеротичних змін і тромбоемболічних ускладнень, що чинить несприятливий вплив на механізми, які беруть участь у регуляції судинного тонусу, обміну ліпідів і коагуляційного каскаду. У мета-аналізі Homocysteine Studies Collaboration показано, що гіпергомоцистеїнемія асоціюється з розвитком ішемічної хвороби серця та інсультів. Виявлено, що в пацієнток із СПКЯ рівень ГЦ достовірно вищий порівняно зі здоровими жінками. Низький вміст ГЦ у клітинах забезпечується шляхом реметилювання до метіоніну, а також шляхом транссульфурування до цистеїну. Реметилювання ГЦ до метіоніну здійснюється двома шляхами: фолато- і бетаїнозалежним. У фолатозалежному шляху як донор метильної групи, необхідної для перетворення ГЦ у метіонін, використовується 5-метилтетрагідрофолатактивна форма фолієвої кислоти. Каталізує дану реакцію фермент метіонінсинтетаза, а як кофермент при цьому виступає вітамін В12 [19].

Гіпергомоцистеїнемія є раннім маркером дефіциту фолатів. У мета-аналізі рандомізованих досліджень Homocysteine Lowering Trialists Collaboration показано, що дія фолієвої кислоти на концентрацію ГЦ у крові є дозозалежною [18].

Існують дані про те, що в жінок із СПКЯ частіше розвиваються такі ускладнення вагітності, як невиношування, гестаційний цукровий діабет, синдром затримки розвитку плода, гіпертензія, індукована вагітність та прееклампсія [1]. З метою профілактики ускладнень вагітності дана категорія жінок потребує адекватного забезпечення фолатами, починаючи від етапу прегравідарної підготовки.

Препарат Mesix призначався впродовж шести місяців жінкам із СПКЯ та згаданими гормональними та обмінно-метаболічними порушеннями. Дослідження після лікування виявили врегулювання МЦ у 22,8 % жінок, 24,6 % хворих із СПКЯ заявили про покращення менструальної функції (p < 0,05). Дослідження також виявили зниження вмісту ЛГ (p < 0,01), зменшення ЛГ/ФСГ (p < 0,05), Тсзаг (p < 0,01), Тсвіл (p < 0,05), А (p < 0,05), АМГ (p < 0,001), ІР (p < 0,05), індексу НОМА (p < 0,001) (див. табл. 5).

Таблиця 5. Стан гормонального балансу у жінок із СПКЯ до та після лікування, n=67

Показник До лікування Після лікування
ЛГ, мМО/мл 11,7 ± 1,7 6,1 ± 1,3        р < 0,01
ФСГ, мМО/мл 5,5 ± 2,1 4,9 ± 1,8
Прл, нг/мл 9,87 ± 0,73 8,03 ± 0,43        р < 0,05
ДЕАС, мкг/мл 237,6 ± 22,3 205,1 ± 18,7
Е2, пмоль/л 91,7 ± 27,6 104,9 ± 11,5
ССЗГ, нмоль/л 33,1 ± 8,5 43,0 ± 7,6
Тс, нмоль/л 3,7 ± 0,3 2,1 ± 0,4        р < 0,01
ІВА 11,2 ± 0,5 5,7 ± 1,2        р < 0,001
Пг, нмоль/л 18,4 ± 3,5 23,3 ± 2,7
К, нмоль/л 280,1 ± 71,7 271,0 ± 80,1
17-ОНР, нг/мл 1,61 ± 0,67 1,03 ± 0,52
А, нмоль/л 14,1 ± 0,41 12,2 ± 1,01        р < 0,05
АМГ, нг/мл 7,6 ± 0,7 5,0 ± 0,2        р < 0,001
HOMA 4,72 ± 1,11 3,04 ± 1,15        р < 0,001

p – достовірність різниці показників до і після лікування

Оцінювання клінічної та лабораторної ефективності лікування препаратом Mesix упродовж шести місяців показало позитивний вплив на МЦ у 57,4 %   (p < 0,05), гормональний баланс у 78,9 % (p < 0,01) та обмінно-метаболічні порушення у 63,2 % (p < 0,01) пацієнток із СПКЯ.

ВИСНОВКИ

  1. Вагоме значення в патогенезі жінок із СПКЯ мають гормональні та обмінно-метаболічні зміни, серед яких чільне місце посідають порушення центральної регуляції функції яєчників, гіперандрогенія, гіпопрогестеронемія, інсулінорезистентність та дисліпідемія на тлі порушеної адреналової реакції на зміни.
  2. Враховуючи необхідність багатофакторного підходу до комплексної терапії та з метою уникнення фармакологічної поліпрагмазії пацієнткам із СПКЯ пропонується комбінований препарат на основі D-Chiro-inositol.
  3. Застосування D-Chiro-inositol впродовж шести місяців демонструє клінічні переваги для багатьох жінок із СПКЯ, впливаючи на регулярність МЦ і покращуючи гормональний баланс та обмінно-метаболічні показники. З огляду на це необхідно дослідити ефективність більш тривалого застосування препарату, беручи до уваги його безпечність та економічну адекватність.

Список літератури знаходиться в редакції

СИНДРОМ ПОЛІКІСТОЗНИХ ЯЄЧНИКІВ: АЛЬТЕРНАТИВНИЙ ПІДХІД ДО КОМПЛЕКСНОГО ЛІКУВАННЯ ПАЦІЄНТОК З ГІПЕРАНДРОГЕНІЄЮ ЯЄЧНИКОВОГО ПОХОДЖЕННЯ

Г. Б. Семенина, д-р. мед. наук, доц. кафедри акушерства та гінекології Львівського національного медичного університету ім. Данила Галицького

У статті представлені результати обстеження гормональних параметрів та обмінно-метаболічного гомеостазу у жінок з синдромом полікістозних яєчників (СПКЯ).

Під спостереженням знаходилось 67 жінок з СПКЯ та 30 здорових жінок, які увійшли до контрольної групи.

Аналіз отриманих результатів показав, що у жінок з СПКЯ гормональні та обмінно-метаболічні порушення є вагомими, серед яких чільне місце посідають порушення центральної регуляції функції яєчників, гіперандрогенія, гіпопрогестеронемія, інсулінорезистентність та дисліпідемія на тлі порушеної адреналової реакції на зміни. Ці зміни є можливими факторами ризику формування серцево-судинних захворювань у жінок з СПКЯ, цукрового діабету ІІ типу, а під час вагітності – гестаційного цукрового діабету.

Беручи до уваги багатофакторність патофізіології СПКЯ з метою уникнення фармакологічної поліпрагмазії пацієнткам з СПКЯ було запропоновано комбінований препарат на основі міо-інозитолу в комбінації з екстрактом банаби, вітаміном D3, метілфолатом і хромом. Пацієнтки отримували Міоксин Оро по 1 пакетику двічі на добу упродовж 3 місяців.

Клінічним підтвердженням ефективності лікування препаратом на основі міо-інозитолу є самостійні овуляції (25,4 %) та позитивні спроби індукції овуляції у резистентних пацієнток (40,3 %), ймовірно, за рахунок покращання якості яйцеклітин, гормонального балансу та зменшення частоти інсулінорезистентності. У результаті лікування у 43 (64,2 %) пацієнток з СПКЯ відбулось врегулювання менструального циклу (p < 0,05). Двадцять дві (32,8 %) жінки повідомили про зменшення проявів гіперандрогенної дермопатії. Побічних ефектів під час лікування не спостерігалось.

Ключові слова: синдром полікістозних яєчників, гіперандрогенія, інсулінорезистентність, гіперінсулінемія, міо-інозитол, лікування.

Вступ. Гіперандрогенія яєчникового походження є найпоширенішою причиною порушень менструального циклу, оваріальної дисфункції та безпліддя у жінок. За даними літератури [3; 20] до 15 % жінок репродуктивного віку страждають синдромом полікістозних яєчників (СПКЯ). Перебіг асоціюється з інсулінорезистентністю (ІР) і компенсаторною гіперінсулінемією (ГІ), що є центральними пошкодженнями при СПКЯ [21]. ГІ відіграє провідну патогенетичну роль у гіперандрогенізмі (ГА) і ановуляції при СПКЯ як у жінок з ожирінням, так і у худих [1; 24; 25]. Згідно з деякими положеннями, СПКЯ пацієнтки мають високий ризик діабету [8; 21] та підвищені показники ризику кардіоваскулярного профілю: артеріальна гіпертензія [5; 35], дисліпідемія [1; 33; 36] , субклінічне запалення та атеросклероз [31] – це також можливі ланки ІР.

Мета роботи: з’ясувати ефективність корекції гормональних та обмінно-метаболічних порушень у жінок з СПКЯ з урахуванням полікомпонентності патофізіології захворювання.

Матеріали і методи дослідження. Під спостереженням знаходилось 67 жінок з СПКЯ та 30 здорових жінок, які склали контрольну групу.

Визначення естрадіолу (Е2), прогестерону (Пг), тестостерону  вільного (Тсвіл.), тестостерону  загального (Тсзаг.),  андростендіону (А), сексстероїдзв’язуючого глобуліну (ССЗГ), дегідроепіандростерону сульфату (ДЕАС), 17-гідроксипрогестерону (17-ОНР), лютеїнізуючого (ЛГ) та фолікулостимулюючого гормонів (ФСГ), пролактину (Прл), інсуліну, кортизолу (К), антимюллерівського гормону (АМГ), інгібіну В проводилось електрохемілюмінісцентним імуноаналізом «ECLIA» з використанням автоматичних аналізаторів та реагентів фірми «Roche Diagnostics» (Німеччина) та імуноферментним методом з використанням стандартних наборів фірми «Immunotech» (Чехія). Проводився розрахунок сурогатних індексів, які дозволяють оцінити інсулінорезистентність (ІР), функцію β-клітин і чутливість до інсуліну [1]. ГІ та порушення вуглеводневого обміну діагностували на основі результатів перорального двогодинного глюкозотолерантного тесту (ТТГ) з навантаженням 75 г глюкози і визначенням рівня глюкози у крові натще, через 1 та 2 години. Порушення толерантності до глюкози діагностували згідно класифікації ВООЗ. Про ІР робили висновок за індексом НОМА: глюкоза натще (ммоль/л) × імунореактивний інсулін натще (мкОд/мл) / 22,5 і Caro: глюкоза натще (мг/дл) /імунореактивний інсулін натще (мкОд/мл). Для характеристики ліпідного обміну визначали холестерин загальний (ХС), ліпопротеїни високої щільності (ЛПВЩ), ліпопротеїни дуже низької щільності (ЛПДНЩ), ліпопротеїни низької щільності (ЛПНЩ), тригліцериди (ТГ) за кольоровою реакцією з сульфофосфованіловим реактивом, співвідношення ЛПВЩ/ЛПНЩ і ЛПНЩ/ЛПВЩ, коефіцієнт атерогенності.

Статистичне  оброблення  отриманих даних проводили за допомогою стандартних методів описової і категоріальної статистики та пакету сертифікованих програм Statistica 8.0 (Statsоft Inc., США).

Результати дослідження та їх обговорення.

У зв’зку з визначеною патофізіологічною роллю інсуліну в лікуванні СПКЯ чільне місце посідали такі сенсибілізатори, як метформін, піоглітазон, троглітазон. Проте метформін, який використовувався в терапевтичних дозах, проявляв побічні дії, зокрема, діарею, метеоризм, нудоту, через що ряд пацієнток не може тривало застосовувати даний метод лікування. Тому за останні роки були досліджені інші терапевтичні корекції ІР та ГІ [16].

Однією з найцікавіших молекул у даному контексті є міо-інозитол.

Інозитол є хімічною сполукою C6H12O6 – спиртом циклогексану з п’ятьма екваторіальними і однією гідроксильною групою. Речовина досить поширена в природі. Назагал існує дев’ять різних стереоізомерних форм, але міо-інозитол є найпоширенішим у багатьох рослинах і тканинах тварин. Продукти з найбільшою концентрацією міо-інозитолу – це фрукти, бобові, кукурудза, горіхи. Декілька досліджень довели, що молекула інозитолу безпосередньо бере участь у передачі сигналів з боку інсуліну на клітинному рівні [16].

Стосовно СПКЯ дослідження показали, що один з механізмів дефіциту інсуліну провокується таким медіатором, як інозитол-фосфоглікан, і що нестача інозитолу в інозитол-фосфогліканах викликає ІР. Міо-інозитол відіграє важливу роль у роботі сигнальних шляхів клітин. Зокрема, дія міо-інозитолу при СПКЯ може бути пов’язана з покращеною чутливістю до інсуліну і наступним збільшенням поглинання внутрішньоклітинної глюкози [26; 30].

Ці факти виявили клінічну зацікавленість до міо-інозитолу як потенційного сенсибілізатора інсуліну, який може використовуватись як безпечний і ефективний варіант для лікування пацієнток з СПКЯ шляхом відновлення їхнього метаболічного профілю і наступної індукції овуляції при безплідді. Дослідження демонструють високий рівень безпеки молекули навіть при введенні її до 12 г на добу, що супроводжувалось тільки мінімальними побічними ефектами у шлунково-кишковому тракті [11; 12; 18; 32; 34].

Міо-інозитол позитивно впливає на якість яйцеклітин до запліднення. За даними авторів, під час підготовки пацієнток з СПКЯ до екстракорпорального запліднення виявили, що використання міо-інозитолу і фолієвої кислоти дає змогу збільшити кількість яйцеклітин з 29 до 68,1 % [2; 7; 32].

З огляду на це зацікавленість викликає інозитолвмісний комбінований препарат Міоксин Оро (PharmaSuisse Lab. Str., Italy) на основі активізуючих речовин міо-інозитолу 2000 мг, метілфолату 400 мкг, екстракту банаби 48 мг, вітаміну D3 1000 МО і хрому 40 мкг.

Проблема нестачі фолієвої кислоти є актуальною для нашої країни, оскільки остання необхідна для поділу та росту нових клітин в організмі, для синтезу мелатоніну та метаболізму декількох важливих амінокислот, бере участь у реплікації ДНК клітин. Особлива роль відводиться фолієвій кислоті під час вагітності внаслідок стимуляції нею еритро- та лейкопоезу [9]. З дефіцитом вказаного вітаміну пов’язують анемії, гестози, невиношування вагітності, вроджені вади та дефекти розумового розвитку дитини [27]. Асоційований з дефіцитом фолієвої кислоти дефект нервової трубки (ДНТ) виникає в  результаті порушень процесів нейруляції, який зазвичай закінчується в перші 28 днів після зачаття. Отож, для повноцінного забезпечення організму фолієвою кислотою слід приймати фолатовмісні препарати, зокрема, пацієнткам з репродуктивними намірами, оскільки ДНТ виникає задовго до того, коли стає відомо, що вагітність настала. Отже, безперервний прийом фолатів слід розпочати задовго до зачаття задля забезпечення їх адекватного рівня. Варто зазначити, що у світі щорічно реєструється близько 300 тис. новонароджених з ДНТ, у Європі упродовж року фіксується понад 4500 випадків вагітностей, асоційованих з ДНТ [6; 27; 29].

До складу трав’янистої рослини банаба (Lagerstroemia Speciosa) входять такі унікальні компоненти, які практично ніде більше не містяться: дилактон валонеїнової кислоти, комплекс унікальних еллагітаннінів (лагерстремін, еллагова кислота, флозин-А, регінін-А, казуарінін, епіпунікакортеїн-А, стачурін, 2,3-S-гексагідроксидифеноїл-D-глюкоза), етилгаллат, тритерпеноїд. Також банаба містить і менш специфічні компоненти: антоціани, флавоноїди, тритерпеноїди (коросолева, олійна 23-гідроксиурзолова, олеанолева, арджунолова і урозолова кислоти), бетулінова кислота, Р-кумарова, кофейна, 4-гідроксибензойна і 3-О-метил-прото-катехова кислоти, біофлавоноїди (камферол, кверцетин, ізокверцетин) [28; 37].

Банаба має протизапальну дію відносно серцево-судинної системи, яка проявляється при потраплянні 0,25–1 мг/мл лагерстремії в ізольовані кардіоміоцити лінії Hc92, у результаті чого частково деактивується ядерний фактор «каппа-b» (раніше індукований TNF-α) [14]. Компоненти листя банаба володіють інгібіторною дією по відношенню до ферменту α-амілази. Тритерпеноїдні сполуки здатні блокувати активність  α-глюкозидази, при цьому найефективнішою є коросолева кислота, після неї олійна і олеїнова кислоти. У складі банаби є речовини, які перешкоджають всмоктуванню вуглеводів стінками кишківника [23]. Експеримент, учасникам якого за 5 хвилин до початку глюкозотолерантноготесту давали 10 мг коросолевої кислоти, показав, що через 60–120 хвилин після прийому препарату знижувався рівень глюкози в крові, при чому найбільш значущі зміни відбулися через 90 хвилин після прийому коросолевої кислоти [10]. Коросолева кислота ефективно знижує вміст глюкози в крові людини [17]. Еллагінанін у складі банаби (лагерстремін) виступає у ролі агоніста рецептора інсуліну. Будучи унікальним таніном, лагерстремін безпосередньо активує інсуліновий рецептор. Експеримент з мишами-діабетиками, яким упродовж 2 місяців давали екстракт банани, показав, що рівень глюкози в крові знизився на 15-ий день і залишався впродовж 60 днів. Коли ж мишам-діабетикам давали ізольовано коросолеву кислоту, у них через 10 тижнів знизився рівень холестерину в сироватці крові на 32 % і в печінці на 46 % [13].

Експеримент з участю людей з діабетом ІІ типу, які впродовж року приймали екстракт листя банаби, показав, що у крові рівень глюкози знизився на  16,6 % без розвитку гіпоглікемії та побічних ефектів. Окрім того, банаба проявляє змішану дію по відношенню до накопичення глюкози в організмі, але багато танінів у її складі стимулюють транслокацію GLUT4 (носія глюкози) з наступним накопиченням глюкози у клітинах організму [22]. Стосовно проліферації адипоцитів, то прийом банаби (0,1мг/мл) сповільнює її на 62–64 %. Гаряча витяжка з листя банаби перешкоджає активному росту і розмноженню адіпоцитів лінії 3Т3-L1 (in vitro) за умови одночасного потрапляння в них кортикостероїдів та інсуліну (0,1–0,25мг/мл). Отже, деякі компоненти банаби перешкоджають росту жирових клітин в організмі [19].

Пропонується, щоб статус вітаміну D асоціювався з андрогенним профілем у жінок з СПКЯ. Pub Med, SCOPUS і Googl Scholar інформують про шість клінічних досліджень за участю 183 учасників у віці 18–41 років. Показано, що    добавка вітаміну D значно знижує загальний тестостерон, але не впливала на вільний тестостерон чи рівні ССЗГ [4].

Автори [15] заявляють про імовірне зниження рівнів судинно-ендотеліального фактора росту в сироватці крові пацієнток з СПКЯ, які отримували вітамін D3. Результати продемонстрували значне зменшення між менструальних інтервалів, показника гірсутизму Феррімана-Галвея і тригліцеридів після прийому вітаміну D3. Цікаво, що вміст судинно-ендотеліального фактора росту позитивно корелював з тригліцеридами після додавання вітаміну D3.

Важливою є біологічна роль хрому у складі міоксину, яка полягає в регуляції вуглеводного обміну та рівня глюкози в крові, оскільки хром є компонентом низькомолекулярного органічного комплексу – фактора толерантності до глюкози. Хром нормалізує проникність клітинних мембран для глюкози, процеси використання її клітинами і депонування, і в цьому плані функціонує разом з інсуліном [16]. Припускають, що хром утворює з інсуліном            комплекс, регулюючий рівень глюкози в крові. Хром збільшує чутливість клітинних рецепторів тканин до інсуліну, полегшуючи їх взаємодію і зменшуючи потребу організму в інсуліні. Цей мікроелемент здатний посилювати дію інсуліну у всіх метаболічних процесах, регульованих цим гормоном. Високий дефіцит хрому може стати причиною діабетоподібного стану. Хром життєво важливий елемент, який приймає участь в синтезі жирних кислот, холестерину і білків. Він також впливає на процеси кровотворення і розщеплення надмірного жиру, сприяє розщепленню атеросклеротичних бляшок, зниженню концентрації холестерину на стінках аорти, охороняє білки міокарду від руйнування, запас хрому допомагає подолати стрес [7].

Пацієнтки з СПКЯ отримували Міоксин Оро упродовж 3 місяців по 1 пакетику двічі на добу.

Клінічно для жінок з СПКЯ найбільш типовим виявилось поєднання порушення овуляції та ГА: оліго-/аменорея – у всіх хворих (100,0 %), гірсутизм – у 50 (74,6 %), безпліддя – у 67 (100,0 %).

Гормональне обстеження жінок з СПКЯ показало достовірне підвищення у периферичній крові ЛГ, яєчникових андрогенів, в тому числі біологічно активної фракції вільних андрогенів (р < 0,01), тенденцію до зниження рівня Е2 і недостатній вміст Пг (р < 0,01) (таблиця 1).

Таблиця 1. Стан гормонального балансу у жінок з СПКЯ

Показник Контрольна група (n=30) СПКЯ (n=67)
ЛГ, мМО/мл 3,3±0,7 11,7±1,7*
ФСГ, мМО/мл 4,7±1,3 5,5±2,1
Прл, нг/мл 10,1±2,7 9,87±0,73
ДЕАС, мкг/мл 177,2±18,7 237,6±22,3
Е2, пмоль/л 163,0±17,9 91,7±27,6*
ССЗГ, нмоль/л 97,8±13,2 33,1±8,5*
Тс, нмоль/л 1,3±0,1 3,7±0,3*
ІВА 1,3±0,2 11,2±0,5*
Пг, нмоль/л 65,0±6,4 18,4±3,5*
К, нмоль/л 253,0±65,8 280,1±71,7
17-ОНР, нг/мл 0,50±0,16 1,61±0,67
А, нмоль/л 2,6±0,40 14,1±0,41*
АМГ, нг/мл 2,1±0,3 7,6±0,7*
Інгібін В, нг/мл 113,0±13,0 129,0±21,7

Примітка. * – відмінність достовірна порівняно з контрольною групою, р < 0,01.

За нашими даними, ГА при СПКЯ склала 76,1 %, субнормальний рівень Тсвіл. був виявлений у 58,2 % пацієнток, Тсзаг. – у 34, 3 %, а ДЕАС – у 32,8 %. Одночасне підвищення всіх трьох гормонів зустрічалось у 17,9 % хворих.

Рівні АМГ у контрольній групі та у пацієнток з СПКЯ суттєво відрізнялися (р < 0,001). У пацієнток з СПКЯ рівні АМГ корелювали з тривалістю менструального циклу (r = 0,23; р < 0,05), ЛГ (r = 0,33; р < 0,001),         Тс (r = 0,47; р < 0,001), А (r = 0,32; р < 0,001), ІВА (r = 0,24; р < 0,01), середнім об’ємом яєчника (r = 0,42; р < 0,001) і середньою кількістю фолікулів (r = 0,38; р < 0,001), але не з рівнем інгібіну В. Отже, проведене дослідження чітко вказує на те, що рівень АМГ підвищений у жінок з СПКЯ (таблиця 1). Більше того, виглядає так, що рівні АМГ корелюють з обсягом дисфункції яєчників у цих жінок, що відображається підвищеними рівнями ЛГ, Тс і збільшеною кількістю фолікулів і/або об’ємом яєчника, що встановлено ультрасонографією.

Зв’язок інсулінемії та ГА вперше описаний Achard і Thiers у 1921 р., автори представили дані про «бородатих жінок» з діабетом. У патофізіології СПКЯ беруть участь порушення і секреції інсуліну і його дії. Вивчення особливостей секреції інсуліну та його впливу у молодих  жінок  з  СПКЯ  натще  і  постпрандіально  залишається актуальною проблемою. Логічно припустити, що жінки з СПКЯ і надлишковою масою тіла можуть мати більш серйозні відхилення в секреції інсуліну  та  його  впливі.  Існує думка про наявність особливої форми ІР при СПКЯ, яка є унікальною і механізм якої до цього часу не вивчений. Це «PCOS-specific insulin resistance», яка пов’язана не з патологією самого інсуліну, кількістю чи афінністю інсулінових рецепторів  у  тканинах-мішенях,  а з «поломками» на пострецепторному рівні [1].

Для з’ясування обмінно-метаболічних особливостей пацієнтки контрольної (n = 30) та СПКЯ груп (n = 67) розподілені на підгрупи в залежності від ІМТ: І – ІМТ менше 25 кг/м2, ІІ – ІМТ більше 25 кг/м2. Жінки з нормальною масою тіла з СПКЯ (n = 39) відрізнялись від здорових (n = 18) достовірним (р < 0,05) збільшенням обсягу талії та індексу Т/С при відсутності відмінностей по вазі, що є свідченням тенденції до абдомінальної акумуляції жиру у них, тобто проявом метаболічного синдрому і пов’язаних з ним порушень.

Не було достовірних відмінностей (р > 0,05) в динаміці інсулінемії між жінками з СПКЯ і надлишковою масою (n = 28) та контрольної (n = 12) групи, що є доказом можливості розвитку у повних жінок при генетичній схильності до СПКЯ метаболічних порушень, притаманних захворюванню, при появі додаткових факторів ризику. Жінки з СПКЯ і надлишковою масою тіла відрізнялись від  хворих з нормальною вагою більш високою натще і стимульованою інсулінемією, збільшенням загальної продукції інсуліну за двогодинний період ТТГ (за даними площі кривої інсуліну) (p < 0,001) і не відрізнялись рівнем пікової 30-хвилинної інсулінемії. Здорові жінки з нормальною та надлишковою масою тіла не відрізнялись за рівнем інсулінемії натще, але стимульована глюкозою інсулінемія була достовірно більш високою у жінок з надлишковою вагою (p < 0,05). Здорові жінки з надлишковою вагою відрізнялись від жінок з нормальною масою тіла підвищенням глікемії до і після навантаження (p < 0,01), що свідчить про зниження утилізації глюкози периферичними тканинами при надлишковій вазі (таблиця 2).

Таблиця 2. Концентрація інсуліну при проведенні ТТГ, М±m

Концентрація інсуліну, мкОд/мл Контрольна група Основна група
І

n = 18

ІІ

n = 12

І

n = 39

ІІ

n = 28

Базальна 7,21±0,46 15,52±3,97 8,04±0,51 14,47±1,33

р1<0,001

р3<0,001

Через 30 хв. 56,13±5,90 99,77±18,85

р1<0,05

59,76±4,42

р2<0,001

73,80±6,96
Через 60 хв. 46,43±5,71 120,16±20,67

р1<0,01

49,09±3,78

р2<0,01

84,67±6,70

р1<0,01

р3<0,001

Через 120 хв. 18,47±3,33 85,29±19,73

р1<0,01

29,77±3,51

р1<0,05

р2<0,01

57,33±6,56

р1<0,001

р3<0,001

АUС інсуліну 73,92±7,46 186,58±33,90

р1<0,01

83,25±6,07

р2<0,01

132,67±11,41

р1<0,01

р3<0,001

Приміткa. р1 – показник достовірності різниці порівняно з І підгрупою контрольної групи;

р2 – показник достовірності різниці порівняно з ІІ підгрупою контрольної групи;

р3 – показник достовірності різниці порівняно з І підгрупою основної групи.

Жінки без надлишкової ваги з СПКЯ відрізнялись  (р < 0,01) від таких же здорових підвищенням рівня глiкемії натще і після навантаження, що свідчить про зниження інсуліноопосередкованої утилізації глюкози і дисфункції                      β-клітин. Пацієнтки з СПКЯ і надлишковою вагою не відрізнялись від таких же у контрольній групі за глікемією натще і після навантаження  (р > 0,05), проте були відмінними за достовірно  (р < 0,001) більшим підвищенням глікемії в процесі ТТГ від контрольної групи без надлишкової ваги, що свідчить про однакову спрямованість метаболічних порушень (дисфункція β-клітин і порушення інсуліноопосередкованої утилізації глюкози).

Хворі з СПКЯ та надлишковою вагою відрізнялись від жінок з СПКЯ з нормальною масою тіла підвищенням глікемії натще та після навантаження, що дозволяє розглядати надлишкову вагу, як додатковий до діагнозу СПКЯ фактор, котрий поглиблює наявні при даній нозології зниження периферичної утилізації глюкози і дисфункції β-клітин.

Результати метаболічних досліджень виявили ГІ у 16 (41,0 %) хворих з СПКЯ і нормальною масою тіла і 22 (78,6 %) хворих з СПКЯ та ожирінням (таблиця 3).

Таблиця 3. Сурогатні індекси ІР натще, М±m

Показник Контрольна група Основна група
І

n = 18

ІІ

n = 12

І

n = 39

ІІ

n = 28

FIRI 1,15±0,06 3,86±1,22

р1<0,05

 

1,54±0,10 3,11±0,33

р1<0,001

р3<0,001

CARO 10,98±0,91 15,72±5,49 13,84±1,15 9,34±0,91

р1<0,05

р3<0,01

HOMA 1,28±0,09 4,29±1,36

р1<0,05

1,70±0,11

 

7,46±0,37

р1<0,001

р3<0,001

IR-HOMA 1,53±0,11 5,13±1,65

р1<0,05

2,04±0,14 4,13±0,45

р1<0,001

р3<0,001

Примітка. р1 – показник достовірності різниці порівняно з І підгрупою контрольної групи;

р2 – показник достовірності різниці порівняно з ІІ підгрупою контрольної групи;

р3 – показник достовірності різниці порівняно з І підгрупою основної групи.

ГІ частіше спостерігали у пацієнток з надлишковою вагою, що зумовлено синер­гіч­ним ефектом ІР, властивій ожирінню та СПКЯ. Вік хворих СПКЯ з ГІ а, відповідно, і тривалість ановуляції не відрізнялись від пацієнток з нормоінсулінемією, що є підтвердженням первинності ІР при СПКЯ, а також показує важливість метаболічних порушень в патоґенезі захворювання (р > 0,05). У хворих з ГІ незалежно від маси тіла частіше спостерігали виражений гірсутизм (р < 0,05), порушення менструального циклу по типу вторинної аменореї (р < 0,01). Зокрема, ГІ більше була характерною для пацієнток з чоловічим типом розподілу жирової тканини при значенні Т/С >0,85. Таку клінічну ознаку як «нігроїдний акантом» відмічали тільки у інсулінорезистентних хворих з чоловічим типом ожирінням – у 39,3 %. Bиявлена позитивна кореляція (r = 0,37; р < 0,05) між частотою порушення толерантності до глюкози і тривалістю захворювання.

Пацієнтки з СПКЯ незалежно від маси тіла характеризувались достовірним  (р < 0,01) підвищенням рівня базального К при проведенні ТТГ, що визначалось зниженою периферійною чутливістю до інсуліну і ГІ, а також динамікою зниження К до кінця тесту з більшою швидкістю зниження у жінок з надмірною вагою  (р < 0,05).

За результатами обмінно-метаболічних обстежень, слід сказати, що клінічний фенотип СПКЯ з надлишковою масою тіла характеризувався поєднанням ІР натще, зниженою інсуліночутливістю, аддітивною ГІ та порушенням утилізації глюкози, високим базальним рівнем К і його супресією після навантаження глюкозою, дисліпідемією з підвищенням вмісту ХС, ЛПДНЩ, ЛПНЩ, ТГ натще та після навантаження і зниженням рівня ЛПВЩ. Клінічний  фенотип СПКЯ з нормальною масою тіла характеризувався тенденцією до абдомінальної акумуляції жиру при відсутності надлишкової маси тіла, зниженням метаболічного кліренсу глюкози і підвищенням рівня двогодинного ТТГ інсуліну і глюкози натще, базальною гіперкортизолемією та його супресією на тлі навантаження глюкозою і дисліпідемією у вигляді зниження ЛПВЩ. Ці зміни є можливими факторами ризику формування серцево-судинних захворювань у жінок з СПКЯ, ЦД ІІ типу, а під час вагітності – гестаційного ЦД [21; 31; 33].

Проведені дослідження після лікування Міоксином Оро виявили зниження вмісту ЛГ (p < 0,05), зменшення ЛГ/ФСГ (p < 0,05), Тсзаг (p < 0,01), Тсвіл (p < 0,05), А (p < 0,05), АМГ (p < 0,01), ІР (p < 0,05), індексу НОМА (p < 0,05) (таблиця 4).

Таблиця 4. Стан гормонального балансу у жінок із СПКЯ до та після лікування Міоксином Оро, n=67

Показник До лікування Після лікування
ЛГ, мМО/мл 11,7 ± 1,7 6,1 ± 1,3        р < 0,01
ФСГ, мМО/мл 5,5 ± 2,1 4,9 ± 1,8
Прл, нг/мл 9,87 ± 0,73 8,03 ± 0,43        р < 0,05
ДЕАС, мкг/мл 237,6 ± 22,3 205,1 ± 18,7
Е2, пмоль/л 91,7 ± 27,6 104,9 ± 11,5
ССЗГ, нмоль/л 33,1 ± 8,5 43,0 ± 7,6
Тс, нмоль/л 3,7 ± 0,3 2,1 ± 0,4        р < 0,01
ІВА 11,2 ± 0,5 5,7 ± 1,2        р < 0,001
Пг, нмоль/л 18,4 ± 3,5 23,3 ± 2,7
К, нмоль/л 280,1 ± 71,7 271,0 ± 80,1
17-ОНР, нг/мл 1,61 ± 0,67 1,03 ± 0,52
А, нмоль/л 14,1 ± 0,41 12,2 ± 1,01        р < 0,05
АМГ, нг/мл 7,6 ± 0,7 5,0 ± 0,2        р < 0,001
HOMA 4,72 ± 1,11 3,04 ± 1,15        р < 0,001

p –достовірність різниці показників до і після лікування

У 17 (25,4 %) пацієнток з СПКЯ, які отримували інозитолвмісний комбінований препарат Міоксин Оро, відновилась спонтанна овуляція, проте за час спостереження спонтанних вагітностей не настало. Під час індукції овуляції у першому циклі завагітніли 27 (40,3 %) пацієнток (які у минулому були кломіфенрезистентними), у 19 (28,3 %) жінок тривають спроби реалізувати репродуктивну функцію. У 21 (31,3 %) жінки репродуктивні наміри на час спостереження були відсутні. У результаті лікування у 43 (64,2 %) пацієнток з СПКЯ відбулось врегулювання менструального циклу (p < 0,05). 22 (32,8 %) жінки повідомили про зменшення проявів гіперандрогенної дермопатії.

Сказане вище доводить, що міо-інозитол є не тільки ефективною, але й безпечною альтернативою у лікуванні пацієнток з СПКЯ, оскільки жодних побічних ефектів не спостерігалось.

ВИСНОВКИ

  1. У жінок з СПКЯ гормональні та обмінно-метаболічні порушення є вагомими, серед яких чільне місце посідають порушення центральної регуляції функції яєчників, гіперандрогенія, гіпопрогестеронемія, інсулінорезистентність та дисліпідемія на тлі порушеної адреналової реакції на зміни.
  2. Беручи до уваги багатофакторність патофізіології СПКЯ з метою уникнення фармакологічної поліпрагмазії пацієнткам з СПКЯ пропонується комбінований препарат на основі міо-інозитолу Міоксин Оро.
  3. Клінічним підтвердженням ефективності лікування препаратом на основі міо-інозитолу в комбінації з екстрактом банаби, вітаміном D3, метілфолатом і хромом є самостійні овуляції (25,4 %) та позитивні спроби індукції овуляції у резистентних пацієнток (40,3 %), ймовірно, за рахунок покращання якості яйцеклітин, гормонального балансу та зменшення частоти інсулінорезистентності.

Список літератури знаходиться в редакції

СУЧАСНИЙ МЕНЕДЖМЕНТ СИНДРОМУ ПОЛІКІСТОЗНИХ ЯЄЧНИКІВ У ПАЦІЄНТОК БЕЗ ОЖИРІННЯ

Г. О. Ісламова, канд. мед. наук, гінеколог-ендокринолог
ДУ «Інститут педіатрії, акушерства і гінекології ім. акад. О. М. Лук’янової НАМН України»

У статті наведений аналіз основних гормональних та обмінно-метаболічних порушень у жінок при СПКЯ без ожиріння на фоні сучасної терапії препаратом «Міоксель», що доводить його високу клінічну ефективність та безпечність. Ключові слова: синдром полікістозних яєчників (СПКЯ), гіперандрогенія, інсулінорезистентність, міо-інозитол, лікування, нормальна маса тіла.

Проблема СПКЯ на сьогодні є вкрай актуальною й важливою, адже приблизно 15 % жінок репродуктивного віку страждають на це захворювання. Фертильність жінок зі СПКЯ заслуговує на особливу увагу, оскільки частота репродуктивних втрат у цій групі сягає майже 67 % [2; 3]. СПКЯ є мультисистемною проблемою у зв’язку з тим, що дисфункції в репродуктивній системі призводять до порушення функціонування майже всіх органів та систем організму. Отже, менеджмент СПКЯ передбачає необхідність комплексного підходу до корекції цього стану з боку гінекологів, репродуктологів, ендокринологів, кардіологів, дерматологів та сімейних лікарів [1; 7; 10; 20].

Для детального розуміння патогенезу захворювання, клінічної картини та прогнозу щодо репродуктивного та соматичного здоров’я на ІІІ консенсусі Робочої групи зі СПКЯ [American Society for Reproductive Medicine (ASRM) та European Society of Human Reproduction and Embryology (ESHRE)] в Амстердамі у 2011 р. були визначені фенотипи СКПЯ. Для встановлення діагнозу СКПЯ в жінки мають бути хоча б два з трьох діагностичних критеріїв: хронічна ановуляція, гіперандрогенія, мультифолікулярна структура яєчників (наявність 20 та більше фолікулів з об’ємом хоча б одного яєчника понад 10 см3 за відсутності домінантного фолікула, кісти жовтого тіла). Згідно з цими критеріями визначено чотири фенотипи СПКЯ:

I – неповний класичний фенотип: гіперандрогенія (клінічна та біохімічна) та хронічна ановуляція (Н-СА);

II – овуляторна форма: гіперандрогенія та полікістозні яєчники за даними УЗД (PCOm), але з овуляторними циклами (Н-PCOm);

III – нормоандрогенна форма: хронічна ановуляція та полікістозні яєчники без гіперандрогенії (CA-PCOm);

IV – повний або класичний фенотип: гіперандрогенія, хронічна ановуляція та полікістозні яєчники (H-СА-PCOm) [3; 15].

Хоча  критерії діагностики СПКЯ широко визнані, але вони не враховують, що перебіг захворювання асоціюється з інсулінорезистентністю (ІР) і компенсаторною гіперінсулінемією (ГІ), що є центральними пошкодженнями при СПКЯ [7; 21]. Відомо, що інсулінорезистентність спостерігається приблизно у 80 % жінок зі СПКЯ на тлі андроїдного ожиріння та майже в 40 % – за відсутності надлишку маси тіла [1; 5]. ГІ відіграє провідну патогенетичну роль у гіперандрогенії (ГА) та ановуляції при СПКЯ як у жінок з ожирінням, так і в худорлявих [4; 7; 22; 23]. Порушення чутливості до інсуліну призводить до компенсаторного збільшення секреції інсуліну бета-клітинами підшлункової залози, що надалі збільшують імовірність розвитку діабету ІІ типу та кардіоваскулярних проблем: артеріальної гіпертензії, дисліпідемії й субклінічного запалення, атеросклерозу [8; 12; 26; 27; 29].

Інсулін відіграє важливу роль у патогенезі СПКЯ як безпосередньо, так й опосередковано. Він чинить пряму стимулюючу дію на секрецію андрогенів тека-клітинами яєчників та підсилює ЛГ-залежний синтез андростендіону тека- та стромальними клітинами яєчників [8; 11]. Отже, інсулінорезистентність можна розглядати як один з ланцюгів, що об’єднує дисгормональні та метаболічні порушення при СПКЯ. Саме тому триває пошук інструментів впливу на ці патогенетичні ланки синдрому. Досить перспективним у цьому плані є використання препаратів інозитолу, доцільність застосування яких при СПКЯ обґрунтована доведеною на сьогодні участю молекул інозитолу в численних фізіологічних функціях організму та певними порушеннями обмінних процесів за участі інозитолу при зазначеній патології [5; 13; 28].

Примітно, що наприкінці 2014 р. кількість публікацій щодо дослідження біологічних, метаболічних, фармакологічних ефектів та досвіду клінічного застосування інозитолу в різних сферах медицини в рецензованих журналах сягнула 40 тисяч. Враховуючи роль інозитолу в реалізації ефектів ЛГ та ФСГ, дозрівання яйцеклітин, здатність впливати на функціональний стан ооцитів, процес інвазії трофобласта при закріпленні бластоцисти, за даними літератури, представлена достатня кількість досліджень щодо ефективності застосування інозитолу при СПКЯ. Ще у 2007 – 2009 рр. італійські дослідники звернули увагу на спільність гормональних та метаболічних ефектів інозитолу та основних ланок патогенезу СПКЯ, вплив на які дав би змогу підвищити ефективність лікування безпліддя у даних пацієнток. Насамперед йшлося про поліпшення функції яєчників не лише за рахунок відновлення її спонтанної активності й збільшення частоти овуляцій, а й покращення дозрівання фолікулів. Крім того, важливим ефектом інозитолу є здатність поліпшувати стан жирового обміну, порушення якого є причиною зниження продукції ключових гормонів, що регулюють процеси фолікуло- й оогенезу, ЛГ та ФСГ [2; 5; 14].

Інозитол є хімічною сполукою C6H12O6 – спиртом циклогексану з п’ятьма екваторіальними й однією гідроксильною групою. Речовина досить поширена в природі. Існує дев’ять різних стереоізомерних форм, але міо-інозитол (МІ) – найбільш поширений у рослинах і тканинах тварин. Джерелом надходження МІ для людини є рослинні продукти: злакові та бобові, горіхи, дині, апельсини. Декілька досліджень довели, що молекула інозитолу безпосередньо бере участь у передаванні сигналів з боку інсуліну на клітинному рівні [5; 7; 19]. Треба зазначити, що в рослинних продуктах МІ загалом міститься у вигляді фітинової кислоти, що на 50 % зменшує його біодоступність. В організмі людини МІ приблизно 4 г на добу у вільній формі синтезується в нирках, статевих залозах та головному мозку. МІ є компонентом клітинних мембран і відіграє важливу роль у клітинному морфогенезі та цитогенезі, синтезі ліпідів, а також у підтриманні структури клітинних мембран та клітинному рості. МІ бере участь в активації сигнальних білків, чим регулює численні клітинні процеси, у тому числі гаметогенез, запліднення, клітинну проліферацію, розвиток клітин, нейронну активність [5; 9].

Дія міо-інозитолу при СПКЯ може бути пов’язана з покращенням чутливості до інсуліну й наступним збільшенням поглинання внутрішньоклітинної глюкози [5; 9; 24; 25]. Ці факти виявили клінічну зацікавленість до міо-інозитолу як до потенційного сенсибілізатора інсуліну, що може застосовуватись як безпечний та ефективний варіант для лікування  пацієнток зі СПКЯ шляхом відновлення їхнього метаболічного профілю та наступної індукції овуляції при безплідді. Дослідження демонструють високий рівень безпеки молекули навіть при введенні її до 12 г на добу, що супроводжувалося мінімальними побічними ефектами у шлунково-кишковому тракті. Міо-інозитол позитивно впливає на якість яйцеклітин до запліднення. За даними авторів, під час підготовки  пацієнток зі СПКЯ до екстракорпорального запліднення виявлено, що застосування міо-інозитолу і фолієвої кислоти дає змогу збільшити кількість яйцеклітин з 29 до 68,1 % [5; 7; 9; 14; 17; 18].

Згідно з останнім гайдлайном з лікування, діагностики та профілактики СПКЯ від 2018 р. призначення препаратів інозитолу (у будь-якій формі) слід розглядати як експериментальну терапію СПКЯ з наявними доказами ефективності, що викликають необхідність подальших досліджень [6].

Зважаючи на вищевикладене, викликає інтерес інноваційний інозитолвмісний комбінований препарат «Міоксель» (ВЕЛІТ Біофармасьютікалс ГмбХ, Австрія. м. Відень, Воллзеілл 1-3/3/3.2 – 1010 Австрія. VELIT Biopharmaceuticals GmbH, Austria. 1010 Wien – Wollzeile 1-3/3/3.2, Austria), що являє собою оригінальну багатокомпонентну формулу вітамінів та мікроелементів. Він містить: міо-інозитол – 2 000 мг, фолієва кислота – 400 мкг, вітамін D3 – 1 000 МО, селен – 55 мкг, магній – 400 мг, цинк – 10 мг, вітаміни: В1 – 1,1мг, В2 –1,4 мг, В3 – 16 мг, В5 – 6 мг, В6 – 1,4 мг, В12 – 25 мкг.

Зупинимось на важливості для людського організму складових препарату.

Фолієва кислота (400 мкг у саше). Проблема нестачі фолієвої кислоти є актуальною для нашої країни, оскільки вона необхідна для поділу та росту нових клітин в організмі, синтезу мелатоніну та метаболізму декількох важливих амінокислот. Фолієва кислота бере участь й у реплікації ДНК клітин. Особлива роль їй відводиться під час вагітності, адже вона стимулює еритро- та лейкопоез [7; 16].

Холекальциферол (вітамін D3 – 1 000 МО у саше). З дефіцитом цього вітаміну пов’язують анемії, гестози, невиношування вагітності, вроджені вади та дефекти розумового розвитку дитини. Значення холекальциферолу  в організмі жінки не можна недооцінювати. На сьогодні публікується дедалі більше даних про роль дефіциту вітаміну D у патогенезі не лише патології кісткової системи, а й ожиріння, цукрового діабету, дисліпідемії, артеріальної гіпертензії, запалення, аутоімунної та онкологічної патології, порушень репродуктивного здоров’я. Активні метаболіти вітаміну D регулюють проліферацію та диференціацію клітин, синтез ліпідів, білків, ензимів, гормонів, роботу органів і систем, забезпечують захисну та репродуктивну функції і сприяють зниженню рівня судиноендотеліального фактора росту в сироватці крові  пацієнток зі СПКЯ. Після приймання вітаміну D3 результати продемонстрували значне зменшення міжменструальних інтервалів, показника гірсутизму Феррімана–Голлвея і тригліцеридів. Цікаво, що після додавання в лікування вітаміну D3 вміст судиноендотеліального фактора росту позитивно корелював з тригліцеридами. Низка публікацій демонструє зв’язок між дефіцитом вітаміну D і рівнями тестостерону, дегідроепіандростерон-сульфату і глобуліном, що зв’язує статеві гормони. Описана позитивна кореляція між рівнем сексстероїдзв’язуючого глобуліну та 25(ОН) D у плазмі крові, а також негативна – між вітаміном D і гірсутним числом, причому показники залишалися статистично значущими після поправки на ІМТ. Зниження рівня вітаміну D можна розглядати як тригер у формуванні гормональних дисбалансів із гіперандрогенним домінуванням у жінок [4; 7; 19].

Селен (55 мкг у саше) здійснює антиоксидантний вплив на організм, запобігає росту аномальних клітин, сповільнює старіння, зміцнює імунну систему, сприяє активності вітаміну Е, бо є його синергістом, захищає клітини від вільних радикалів, бере участь у багатьох біохімічних реакціях і, в першу чергу, у підтримці окислювального-відновного балансу та обміну гормонів щитоподібної залози [7].

Магній (400 мг у саше) бере участь у регуляції синтезу інсуліну, підтримці нормального рівня глюкози в крові, знижує ризик безпліддя, що пов’язаний з коливаннями рівня глюкози в крові. Вірогідно знижує прогресування інсулінорезистентності при діабеті ІІ типу.

Цинк (10 мг у саше) є важливим мікроелементом в обміні вуглеводів та статевих гормонів.

Тіаміну гідрохлорид (вітамін В1 – 1,1 мг у саше) як кофермент бере участь у вуглеводному обміні, критичних метаболічних реакціях, пов’язаних з метаболізмом енергії, функціонування нервової системи.

Рибофлавін (вітамін В2 – 1,4 мг у саше) – важливий каталізатор процесів клітинного дихання. Перетворюється в організмі на два коферменти – флавінмононуклеотид і флавінаденіндинуклеотид, які необхідні для нормального клітинного дихання й метаболізму ліпідів. Вітамін В2 також потрібен для активації піридоксину (вітамін В6) і перетворення триптофану на ніацин. Дефіцит вітаміну В2 пов’язаний з безпліддям.

Нікотинамід (вітамін В3 – 16 мг у саше) необхідний для синтезу гормонів кортизону, тироксину й інсуліну, а також статевих гормонів естрогену, прогестерону й тестостерону. Під час лікування СПКЯ вітамін В3 покращує чутливість до інсуліну за наявності інсулінорезистентності.Кислота пантотенова (вітамін В5 – 6 мг у саше) як складова коензиму А сприяє розвитку і регенерації клітин епітелію й ендотелію. Коензим А діє як каталізатор, взаємодіючи з вітамінами В1, В2, В3 і В6. Пантотенова кислота також необхідна для синтезу вітаміну D, стероїдних гормонів, холестерину, еритроцитів, порфіринів, нейромедіаторів.Піридоксину гідрохлорид (вітамін В6 – 1,4 мг у саше) як кофермент бере участь у білковому обміні та синтезі нейромедіаторів. Важливий для жінок, які вже приймали оральні контрацептиви, що могло призвести до виснаження наявного депо піридоксину в організмі. Вітамін В6 необхідний для синтезу жіночих статевих гормонів.Ціанокобаламін (вітамін В12 – 25 мкг у саше) бере участь у синтезі нуклеотидів; є важливим фактором нормального росту, кровотворення та розвитку епітеліальних клітин; необхідний для метаболізму фолієвої кислоти та синтезу мієліну. Бере участь в абсорбції заліза і дозріванні ооцитів. Наукові дослідження демонструють, що застосування вітаміну В12 сприяє підвищенню фертильності та покращенню стану жінок зі СПКЯ.Мета роботи: оцінити сучасні експериментальні методи   корекції гормональних та обмінно-метаболічних порушень у жінок з СПКЯ без ожиріння.

Матеріали й методи дослідження. Було обстежено 80 жінок віком від 20 до 39 років (середній вік склав 28,3 ± 2,1), з них 48 пацієнток зі СПКЯ та 32 здорові жінки, які склали контрольну групу. Для оцінювання антропометричних даних використовували розрахування індексу маси тіла (ІМТ), який вираховується як відношення маси тіла (кг) до зросту (м²). Відповідно жінки були рандомізовані за ІМТ, середній ІМТ склав 24,7 ± 1,2.

Визначення гормонів було проведено різними методами. АМГ – імуноферментний аналіз [Sunrise, Beckman Coulter (USA)], нг/мл. Тестостерон вільний (Тсвіл.) – імуноферментний аналіз [Sunrise, LDN (Germany)], пмоль/л. Андростендіола глюкуронід (Аг) – імуноферментний аналіз [Sunrise, DBC (Канада)], нг/мл. Іммунохемілюмінесцентним методом [Centaur XP, Siemens] визначалися такі рівні: естрадіолу (Е2), пг/мл; прогестерону (Пг), нг/мл; сексстероїдзв’язуючого глобуліну (ССЗГ), нмоль/л; дегідроепіандростерону сульфату (ДГЕАС), мкг/дл; лютеїнізуючого гормону (ЛГ), Од/л та фолікулостимулюючого гормонів (ФСГ), Од/л; пролактину (Прл), нг/мл;, інсуліну, мОд/л. Базальні рівні гормонів ФСГ, ЛГ, пролактину, естрадіолу, ДГЕАС, АМГ, Тсвіл., Аг визначали на 3–5-й день менструального циклу, рівень прогестерону – на 20–22-й. Порушення толерантності до глюкози діагностували згідно з класифікацією ВООЗ. Щодо ІР робили висновок за індексом НОМА: глюкоза натще (ммоль/л) × імунореактивний інсулін натще (мкОд/мл) / 22,5. Проводилось УЗД органів малого тазу з розрахунком об’єму яєчників та підрахунком кількості фолікулів. Статистичне оброблення отриманих даних проводили за допомогою стандартних методів описової й категоріальної статистики.

Пацієнтки зі СПКЯ отримували «Міоксель» протягом чотирьох місяців по одному саше двічі на добу. Клінічно для жінок зі СПКЯ найбільш типовим виявилося поєднання порушення овуляції та гіперандрогенії: оліго-/аменорея – у більшості хворих, 42 жінки (87,5 %), гірсутизм – у 38 (79,1 %), безпліддя – у 40 жінок (83,3 %). Гормональне обстеження пацієнток зі СПКЯ виявило достовірне підвищення у периферичній крові ЛГ, яєчникових андрогенів (р < 0,01), відмічено тенденцію до зниження рівня Е2 і недостатній вміст прогестерону (р < 0,01) (табл. 1).

Таблиця 1. Порівняльна характеристика стану гормонального гомеостазу пацієнток зі СПКЯ та жінок контрольної групи 

Показник Пацієнтки зі СПКЯ (n = 48) Контрольна група (n = 32)
ФСГ, Од/л 5,7 ± 0,1 6,5 ± 1,7
ЛГ, Од/л 12,7 ± 0,9* 3,7 ± 1,2
Прл, нг/мл 14,1 ± 0,9 10,7 ± 1,3
ДГЕАС, мкг/дл 267,6 ± 2,31* 158,2 ± 2,8
Е2, пг/мл 22,14 ± 1,1* 44,39 ± 7,9
ССЗГ, нмоль/л 36,1 ± 8,5* 97,8 ± 13,2
Твіл., пмоль/л 4,7 ± 1,1* 1,1 ± 0,2
Аг, нг/мл 4,66 ± 0 ,32* 0,74 ± 0,40
Пг, нг/мл 5,7 ± 1,5* 20,43 ± 6,4
АМГ, нг/мл 7,6 ± 0,7* 2,1 ± 0,3

*Відмінність достовірна у порівнянні з контрольною групою, р < 0,01 Рівень АМГ був підвищений у жінок зі СПКЯ (табл. 1). Крім того, цей показник корелював з об’ємом яєчників та підвищеною кількістю фолікулів, що встановлено за допомогою УЗД.Дослідження інсулінорезистентності та гіперандрогенії в жінок вперше були представлені у 1921 р. в роботі Achard та Thiers про «бородатих жінок» із діабетом. Вивчення цієї проблеми в першу чергу стосується жінок із СПКЯ та надлишковою масою тіла: саме в таких пацієнток серйозні відхилення в секреції інсуліну можуть впливати на гормональний гомеостаз. Існує так звана інсулінорезистентність «PCOS-specific insulin resistance», яка пов’язана не з патологією самого інсуліну, кількістю чи концентрацією інсулінових рецепторів у тканинах-мішенях, а з порушеннями на пострецепторному рівні [1; 3; 4; 7].Результати метаболічних досліджень виявили інсулінорезистентність у 18 (37,5 %) хворих зі СПКЯ на тлі нормальної маси тіла, та в середньому показник індексу НОМА склав 2,8 ± 0,2, що відповідає нормальному значенню. Отже, згідно з даними літератури, у пацієнток зі СПКЯ та надлишковою масою тіла цей показник набагато вищий. Обстеження гормонального гомеостазу після лікування препаратом «Міоксель» протягом чотирьох місяців виявили зниження рівня ЛГ, зменшення співвідношення ЛГ/ФСГ, рівня Тсвіл., Аг та індексу НОМА (табл. 2).Таблиця 2Динаміка гормонального гомеостазу після лікування препаратом «Міоксель» у пацієнток зі СПКЯ

Показник До лікування  Після лікування
ФСГ, Од/л 5,7 ± 0,1 6,2 ± 3,7
ЛГ, Од/л 12,7 ± 0,9* 6,3 ± 1,2
Прл, нг/мл 14,1 ± 0,9 15,7 ± 1,3
ДГЕАС, мкг/дл 267,6 ± 2,31* 207,8 ± 7,7
Е2, пг/мл 22,14 ± 1,1 24,9 ± 1,3
ССЗГ, нмоль/л 36,1 ± 8,5 47,8 ± 13,2
Тcвіл., пмоль/л 4,7 ±1,1* 2,01 ± 0,2
Аг, нг/мл 4,66 ± 0,32* 2,74 ± 0,40
Пг, нг/мл 5,7 ± 1,5 6,8 ± 1,4
АМГ, нг/мл 7,6 ± 0,7 5,1 ± 0,3
Індекс НОМА 2,8 ± 0,2* 2,1 ± 0,1

*Відмінність достовірна порівняно з контрольною групою, р<0,01 У 14 (29,1 %)  пацієнток зі СПКЯ, які отримували інозитолвмісний комбінований препарат «Міоксель» протягом чотирьох місяців, відновилася спонтанна овуляція, у 3 (6,2 %) за час спостереження відбулася вагітність, та слід наголосити, що в більшості досліджуваних не було репродуктивних намірів. Загалом у результаті лікування у 34 (70,8 %)  пацієнток зі СПКЯ відбулось врегулювання менструального циклу, 12 жінок (25 %) відмітили полегшення передменструального синдрому (див. діаграму).  Слід відзначити також позитивну динаміку гірсутних проявів протягом лікування. Вираженість і розподіл гірсутизму визначали за модифікованою шкалою Феррімана–Голлвея, при цьому оцінювався ріст волосся на дев’яти андроген-чутливих ділянках тіла жінки, кожна – за бальною шкалою [4]. До лікування кількість балів становила 12 балів, що відповідає легкому ступеню гіперандрогенії, після лікування – 5 балів. Отже, 10 жінок (20,8 %) повідомили про зменшення проявів гіперандрогенної дермопатії. Таким чином, вищевикладене доводить, що застосування міо-інозитолу (а саме препарату «Міоксель») є не лише ефективним, а й безпечним альтернативним лікуванням СКПЯ у пацієнток з нормальною масою тіла. Висновки 1.     Для жінок зі СПКЯ характерні такі гормональні та обмінно-метаболічні порушення: підвищений рівень АМГ та ЛГ, гіперандрогенія, гіпопрогестеронемія, інсулінорезистентність. 2.     Зважаючи на мультисистемність патогенезу СПКЯ, з метою запобігання фармакологічної поліпрагмазії, пацієнткам зі СПКЯ рекомендовано призначати комбінований препарат на основі міо-інозитолу «Міоксель» протягом не менш як чотирьох місяців.3.     Клінічна ефективність лікування препаратом «Міоксель» (на основі міо-інозитолу в комбінації з комплексом вітамінів) була доведена покращенням циклічності менструального циклу (70,8 %), відновленням регулярності овуляцій (29,1 %), полегшенням проявів передменструального синдрому (25 %) та гіперандрогенної дермопатії (20,8 %), підвищенням чутливості до інсуліну й, відповідно, зменшенням частоти інсулінорезистентності, що загалом покращує фертильність жінок зі СПКЯ з нормальним ІМТ.

Список літератури знаходиться в редакції

СПКЯ

Які установи рекомендують застосовувати інозитоли для комплексного лікування СПКЯ?
Як впливає співвідношення міо-інозитолу до Д-кайро-інозитолу (100:1) у фолікулярній рідині на оогенез?
У складі якого з нижченаведених продуктів співвідношення міо-інозитолу до Д-кайро-інозитолу становить 100:1?
Фертиловіт PCOS зменшує ризик невиношування на ранніх термінах при СПКЯ завдяки покращенню:
Який з нижченаведених комплексів застосовується для отримання спонтанної овуляції та збереження вагітності при СПКЯ?
До складу якого продукту входить екстракт листя банаби 48 мг (діюча речовина – коросолева кислота)?
При якому індексі маси тіла жінок з СПКЯ доцільно застосовувати коросолеву кислоту для зниження маси тіла?
У якої категорії жінок з СПКЯ існує ризик виникнення метаболічних та серцево-судинних порушень?
Який з наведених високодозованих комплексів завдяки складу застосовується для профілактики віддалених серцево-судинних катастроф у жінок з СПКЯ?
При яких симптомах СПКЯ у жінок з ІМТ < 25 доцільно застосовувати Міоксель?
Які компоненти Міоксель сприяють полегшенню клінічних проявів передменструального синдрому у жінок з СПКЯ?
Для того щоб побачити результати відповідей та мати змогу взяти участь у розіграші призу, Вам необхідно зареєструватися

START TYPING AND PRESS ENTER TO SEARCH