Системна інсулінорезистентність у генезі розвитку метаболічного синдрому у жінок з СПКЯ

Н. Ю. Педаченко
д-р. мед. наук., професор кафедри акушерства, гінекології і перинатології Національної медичної академії післядипломної освіти імені П. Л. Шупика.

У статті розкрито питання патофізіологічних зв’язків між такими компонентами метаболічного синдрому, як ожиріння, порушення карбогідратного метаболізму, дисліпідемії та артеріальної гіпертензії. Показано, що основною патогенетичною ланкою взаємозв’язку зазначених компонентів є інсулінорезистентність та компенсаторна гіперінсулінемія.

Ключові слова: метаболічний синдром, інсулінорезистентність, ожиріння, СПКЯ

Вступ. Наразі відомо, що селективне, первинне і специфічне порушення біологічної дії інсуліну зі зниженням утилізації глюкози тканинами, переважно скелетними м’язами та наступним розвитком хронічної гіперінсулінемії (ГІ) – це стан інсулінорезистентності (ІР)  [2]. Клінічні прояви ІР можуть бути розділені на дві групи. До першої групи належить нестача біологічних ефектів інсуліну, а саме: порушення вуглеводного обміну як у вигляді порушення толерантності до глюкози, так і цукрового діабету. Під другою клінічною категорією ІР розуміють надлишкову концентрацію інсуліну в плазмі крові, що спостерігається при артеріальній гіпертензії, синдромі полікістозних яєчників (СПКЯ), у жінок з гіперандрогенією [4; 7].

Вважається, що ІР виникає як внаслідок первинних необоротних порушень, так і в результаті вторинних оборотних факторів. Зрозуміло, що первинними є генетичні чинники ІР, до яких належать синдроми Донохью, Рабсона-Менделхала, Кана типу А (вроджений), Берердиелі-Шейпа; вроджені і набуті ліподистрофії; псевдоакромегалічна ІР; синдром Кана типу В [10; 13]. У 1976 р.  Kahn C. R. і співавтори описали тріаду симптомів у дівчат-підлітків, яка включала гіперандрогенію, інсулінорезистентність і нігроїдний акантоз, що  отримала назву синдром типа А [10]. Сьогодні діагностичним критерієм синдрома Кана типу А є вроджена тяжка ІР у поєднанні з нігроїдним акантозом за умов відсутності антитіл до інсулінових рецепторів. Kahn C. R. і співавтори у 1976 р. описали ще один синдром ІР – синдром Кана типу В у жінок постменопаузального віку [10]. До цього синдрому входили ІР, нігроїдний акантоз і аутоімунні порушення, викликані, на думку науковців, ендогенними антитілами до рецепторів інсуліну. Досить часто клінічним проявом мутацій інсулінових рецепторів можуть бути порушення карбогідратного метаболізму: цукровий діабет, порушення толерантності до глюкози і тяжкі форми інсулінорезистентності. Відомо, що клінічно кожен з зазначених вище станів відображає не так специфічну генетичну мутацію, як  клінічну тяжкість ІР [15].

Також у літературі описана концепція розгалуження шляхів прояву мутацій, кожен з яких викликає різні біологічні ефекти, внаслідок яких і виникають певні синдроми. Так, наприклад, одні види мутацій призводять до затримки росту (синдром Донохью), інші – суто до метаболічних порушень (синдром Кана типу А). Однак при наявності мутацій інсулінових рецепторів клінічна симптоматика виникає не завжди. В основному тільки за умов гомозиготного і тяжкого гетерозиготного носійства виникає ІР або порушення толерантності до глюкози [12]. На жаль, внаслідок високої вартості і труднощів для виконання популяційного скринінгу зазначених мутацій, частота цієї патології не встановлена. Так само не відома роль мутацій гена інсулінового рецептора у розвитку ІР та цукрового діабету у загальній популяції. Також відомо, що сприяти розвитку інсулінорезистентності можуть і молекулярні дефекти протеїнів, що передають сигнали інсуліну м’язової тканини, і порушення експресії генів, які беруть участь у регуляції метаболізму ліпідів і глюкози [9].

Досить цікавою на сьогодні є гіпотеза так званого фетального програмування [4; 5]. Згідно  з нею, на розвиток фенотипу зі схильністю до метаболічних порушень суттєвий вплив чинять пренатальні трофічні порушення. А саме: маркером підвищеного ризику розвитку ІР може бути знижена маса тіла при народженні. Було показано [8], що зменшення ваги при народженні менше 3,5 кг на кожні 535 г збільшує імовірність настання ІР у 1,7 разів. В іншому популяційному дослідженні було показано, що ризик розвитку МС у дитини з низькою масою тіла при народженні, за умов метаболічних порушень у батьків, суттєво підвищений [14].

Як вже зазначалось, основним фактором, що передує розвитку цукрового діабету ІІ типу, а також одним з критерієв діагностики метаболічного синдрому є інсулінорезистентність. При цьому цукровий діабет може ніколи не розвинутись навіть у осіб зі значною ІР [3; 12]. Генетична схильність до ІР у більшості випадків клінічно проявляється під впливом епігенетики: висококалорійної дієти з високим вмістом жирів на тлі малорухливого способу життя. Зазначені фактори сприяють як розвитку ожиріння, так і погіршенню ІР, а саме: надмірне споживання тваринних жирів спричиняє структурні зміни фосфоліпідів клітинних мембран і, як наслідок, порушення експресії генів, які контролюють проведення інсулінового сигналу всередину клітини, що веде до розвитку ІР [1; 5].

За даними ряду дослідників [14], медіаторами інсулінорезистентності при ожирінні є фактор некрозу пухлин-α (ФНП-α), інгібітор активатора плазміногена-1 (ІАП-1), інтерлейкін-6 (ІЛ-6), а також ангіотензин, що експресуються переважно в адипоцитах вісцеральної жирової тканини (див. рис.1). Ці речовини знижують активність тирозинкінази інсулінових рецепторів, зменшують фосфорилювання тирозину – субстрату цих рецепторів, та гальмують експресію внутрішньоклітинних переносників глюкози в м’язовій і жировій тканинах [7; 14]. Зазначені цитокіни також беруть участь у регуляції судинного тонусу [12]. Як показано in vivo, ФНП-α, діючи у синергізмі з ІЛ-6, ІАП-1, може стимулювати секрецію лептину [14].

Загалом основні патогенетичні причини порушення ефективності дії інсуліну при ІР можуть бути на одному з нижчезазначених рівнів [5]:

  • Рецептори: зменшення за механізмом зворотного зв’язку кількості синтезованих інсулінових рецепторів; зміни структури або просторової конфігурації рецепторів, що порушує міцність зв’язку «гормон-рецептор»; зниження тирозинкіназної активності внутрішньоклітинних бета-субодиниць рецепторів з уповільненням швидкості синтезу фосфатиділінозитолкінази, відповідальної за транслокацію транспортерів глюкози на плазматичну мембрану, і різким зниженням надходження глюкози в клітину.
  • Клітини-мішені: порушення структури адипоцитів зі зменшенням числа рецепторів на одиниці площі клітинної мембрани, порушення транспорту, рециркуляції і вбудовування рецепторів інсуліну в мембрану клітин;
  • Внутрішньоклітинні ланки: зміна активності ключових ензимів внутрішньоклітинного метаболізму глюкози – глікоген-синтетази й піруватдегідрогенази.

Сприяють формуванню ІР також неестерифіковані жирні кислоти (НЕЖК), які в надлишку виявляються при метаболічному синдромі. НЕЖК не тільки погіршують периферичну чутливість до інсуліну, погіршують зв’язування інсуліну з інсуліновими рецепторами, але й порушують передачу сигналів від рецепторів у клітини, тим самим зменшуючи утилізацію глюкози інсулінозалежними тканинами [3; 6]. Численні дослідження доводять, що основні дефекти, які викликають ІР, локалізовані на пострецепторному рівні [2].

Як уже зазначалось вище, клінічні прояви компонентів метаболічного синдрому залежать як від генетичних, так і від середовищних факторів (дієта, споживання алкоголю, спосіб життя). ГІ спочатку знижує чутливість, а потім і блокує інсулінові рецептори, внаслідок чого глюкоза і жири, що потрапляють з їжею, в основному депонуються жировою тканиною, ще більше посилюючи ІР. З іншого боку, ГІ уповільнює процеси ліполізу, що у свою чергу сприяє прогресуванню ожиріння, утворюючи «хибне коло». Постійна ГІ виснажує секреторний апарат бета-клітин підшлункової залози, призводячи до порушення толерантності до глюкози [3; 8].

Існує й інша гіпотеза, яка припускає, що причиною інсулінорезистентності, ГІ та інших метаболічних порушень є центральний тип ожиріння. Адипоцити вісцеральної жирової тканини секретують вільні жирні кислоти безпосередньо в портальний печінковий кровоток. Високі концентрації ВЖК знижують поглинання інсуліну печінкою, теж призводячи до ІР і відносної ГІ [9]. Порушення дії інсуліну на пострецепторному рівні в тканинах-мішенях – печінці, кісткових м’язах і жировій тканині, викликає цілий ряд патофізіологічних змін, які реалізуються в умовах розвитку МС [7].

Загальновідома участь інсуліну в ґенезі артеріальної гіпертензії: відбувається затримка іонів натрію в організмі, активація симпатичної нервової  системи, підвищення активності ренін-ангіотензин-альдостеронової системи, стимуляція гіпертрофії лівого шлуночка і стінок артеріол [11; 12].

В умовах ГІ безпосередня дія інсуліну також сприяє зменшенню кількості внутрішньоклітинного калію й підвищенню  кальцію й натрію. У цих умовах чутливість судинної стінки до пресорних впливів катехоламінів значно зростає. Розвитку супутньої дисфункції ендотелія сприяє недостатня продукція оксиду азоту в судинній стінці і його інактивація [6]. Цей ефект підсилюється за рахунок росту концентрації вільних радикалів у тканинах і руйнування брадикініну. ГІ сприяє прискоренню проліферації гладеньком’язових клітин судинної стінки й гіпертрофії лівого шлуночка серця при концентрації інсуліну в крові понад 12,7 мкОд/мл [8].

Всі фактори підвищення загального периферичного судинного опору призводять до зниження ниркового кровотоку, що викликає активацію ренін-ангіотензін-альдостеронової системи (РААС). Відкриття тканинного компонента РААС сприяло розумінню механізму стимуляції резистивних судин у кістковій мускулатурі. Тканинна РААС функціонує незалежно від рівня циркулюючого в плазмі реніну й призводить до стимуляції ліпогенезу й нагромадженню ліпідів в адіпоцитах. Зі збільшенням маси жирової тканини можливий розвиток системної дії тканинного ангіотензину II. З іншого боку, при тривалій АГ до розвитку ІР призводить зниження периферичного кровотоку [2]. Первинна ІР і супутня системна ГІ сприяють посиленню реабсорбції натрію в ниркових канальцях і підвищенню вмісту внутрішньоклітинного кальцію. Спостерігаються атерогенні зміни в артеріях і активація симпатоадреналової системи. Як показано на рисунку 1, це призводить до розвитку артеріальної гіпертензії [5; 6].

Рис.  1. Вплив інсулінорезистентності на систему гемостазу і розвиток захворювань серцево-судинної системи

ГІ сприяє порушенню фібринолітичної активності крові через механізм синтезу в жировій тканині інгібітору активації тканинного плазміногену, внаслідок чого сповільнюється швидкість розщеплення фібрину. Це один з механізмів порушення гомеостазу при МС. В умовах ІР підвищується адгезивна й агрегаційна здатність тромбоцитів крові, що, на думку багатьох авторів, є одним з важливих пускових механізмів каскаду гемореологічних порушень, які сприяють тромбоутворенню й порушенню мікроциркуляції [12].

Мета: Визначення прозапального статусу та його залежність від рівня інсулінемії у жінок з МС та СПКЯ.

Матеріали і методи. Дослідження проводилось на базі кафедри акушерства та перинатології НМАПО ім. П. Л. Шупика, у поліклінічному відділенні ДУ «Інститут ендокринології та обміну речовин ім. В. П. Комісаренко НАМН України», а також на базі гінекологічних відділень Київського міського ендокринологічного центру (до 2008 р. – Київської міської клінічної лікарні № 16). Було проведено комплексне клінічне обстеження стану репродуктивного здоров’я у 33 жінок репродуктивного віку з СПКЯ, 35 жінок з МС і 54 здорових пацієнток, що склали групу контролю (КГ).

Діагноз МС встановлювався згідно з критеріями Міжнародної федерації діабету (IDF, 2005), відповідно до яких діагноз встановлювався при умові діагностування абдомінального ожиріння та двох з нижченаведених критеріїв [3]:

  • артеріальна гіпертензія;
  • порушення вуглеводного обміну;
  • дисліпідемія.

Діагноз СПКЯ ставився відповідно до  критеріїв Роттердамського консенсусу (2003 р.), заснованого на наявності двох з трьох порушень або всіх трьох:

  • гіперандрогенія;
  • овуляторна дисфункція;
  • полікістозні яєчники [2; 5].

Визначення вмісту інсуліну та інтерлейкіну-6 (ІЛ-6) у плазмі крові обстежених жінок проводили на імуноферментному аналізаторі-фотометрі виробництва Avareness Technology. Імуноферментне дослідження ELISA виконувалось з використанням двох специфічних антитіл. Вимір оптичної щільності проведено на фотометрі MSR-1000 (Syntron, USA, 1995). Ендокринологічні дослідження проведені в лабораторії ендокринології з групою біохімії ДУ «Інститут ПАГ АМН України» (зав. лабораторією – д-р. мед. наук., проф. З. Б. Хомінська).

Результати дослідження та їх обговорення

Під час дослідження було з’ясовано (табл. 1), що в жінок з МС спостерігалось суттєве підвищення сироваткового рівня інсуліну як у порівнянні з жінками з СПКЯ, так і зі здоровими пацієнтками контрольної групи (23,5 ± 1,9 µg/ml 13,86 ± 1,5µg/ml 15,26 ± 8,1µg/ml, відповідно; рІ-ІІ=0,0002, рІ-К=0,449, рІІ-К=0,0001). Також визначалися рівні Інтерлейкіну-6 (ІЛ-6) при МС, СПКЯ та в здорових жінок. Відомо, ІЛ-6 є цитоком, що впливає на процес B-клітинного диференціювання, індукуючи дозрівання В-клітин в антитіло-продукуючих клітинах. Відомо також, що IL-6 не тільки бере участь в імунній відповіді, але відіграє певну роль у функціонуванні багатьох фізіологічних систем, враховуючи ендокринну. Результати нашого дослідження доводять, що концентрації ІЛ-6 статистично достовірно не відрізнялась у всіх обстежених жінок (при СПКЯ – 8,21±0,2 pg/ml, при МС 8,44±0,1 pg/ml та в контрольній групі – 8,36±0,1 pg/ml; рІ-ІІ=0,0002, рІ-К=0,449, рІІ-К=0,0001). Це може бути доказом того, що зміни концентрації ІЛ-6 при МС, а також у формуванні СПКЯ менш вагомі, ніж стан ІР та компенсаторної гіперінсулінемії (табл.1).

Таблиця 1. Рівні інсуліну та інтерлейкіну-6 у обстежених жінок

Рівні показників І група

n=33

ІІ група

n=35

КГ
n=54
рІ-ІІ рІ-К рІІ-К
ІЛ-6, pg/ml 8,21 ± 0,2 8,44 ± 0,1 8,36 ± 0,1 0,426 0,243 0,685
Інсулін, µg/ml 13,86 ± 1,5 23,5 ± 1,9 15,26 ± 8,1 0,0002 0,449 0,0001

Далі під час дослідження було проведено порівняльний аналіз рівня ІЛ-6 у досліджуваних групах залежно від сироваткової концентрації інсуліну (рис. 2). Встановлено відсутність статистично значущої різниці за результатами дисперсійного аналізу між рівнями ІЛ-6 в усіх групах як при нормальному рівні інсуліну (ANOVA: F=0,06, p=0,94), так і при гіперінсулінемії (ANOVA: F=2,36, p=0,12). Необхідно зауважити, що при гіперінсулінемії в групі з МС формується тенденція до підвищення рівня ІЛ-6 (р=0,12). Тобто в групі жінок з МС та гіперінсулінемією ми виявили підвищення сироваткових концентрацій ІЛ-6, ніж у контрольній групі та у хворих на СПКЯ, що показує необхідність проведення більш поглиблених досліджень патогенетичної ролі системного запалення у формуванні МС.

Рис 2. Порівняння концентрацій ІЛ-6 у обстежених жінок

Висновки. Згідно з результатами дослідження, за умов розвитку МС з клінічно вираженою гіперінсулінемією сироваткові рівні ІЛ-6 мають тенденцію до зростання, що може вказувати на роль системного запалення як вагомої ланки в генезі даної метаболічної патології. При цьому провідним механізмом розвитку МС є порушення карбогідратного метаболізму у вигляді гіперінсулінемії, що може патогенетично взаємопов’язувати ожиріння, артеріальну гіпертензію та дисліпідемію [1; 14].

ЛІТЕРАТУРА/ REFERENCES

  1. Avogaro, Crepaldi, G., Enzi, G., Tiengo, A. (1965). Metabolic aspects of essential obesity. Epatologia, no.11 (3), pp. 226–238.
  2. Balkau, B., Charles, M. A. (1999) Comment on the provisional report from the WHO consultation. European Group for the Study of Insulin Resistance (EGIR). Diab Med, no.16, pp. 4242–4443.
  3. Camus, J. P. (1966) Gout, diabetes, hyperlipemia: a metabolic trisyndrome. Rev Rhum Mal Osteoartic, no. 33(1), pp. 10–14.
  4. Coviello, A. D., Sam, S., Legro, R. S., Dunaif, A. J. (2009) High prevalence of metabolic syndrome in first-degree male relatives of women with polycystic ovary syndrome is related to high rates of obesity. Clin Endocrinol Metab, no. 94(11), pp. 4361–4366.
  5. Definition, diagnosis and classification of diabetes mellitus and its complications: Report of WHO Concultation, 1999, Part 1. WHO/NCD/NCS 1999; 32-52.
  6. Expert Panel on Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. Executive Summary of the third report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III) (2001). JAMA, no. 285, pp. 2486–2497.
  7. Findings and Recommendations from the American College of Endocrinology Conference on the Insulin Resistance Syndrome. Washington 2015.
  8. Hanefeld, M., Bornstein, S. R., Barthell, A. (2014) Modern medical treatment of type 2 diabetes. Dtsch Med Wochenschr, no.139 (49), pp. 2494–7.
  9. Hauner, H. (2012) [at. al] Evidence-based guideline of the German Nutrition Society: carbohydrate intake and prevention of nutrition-related diseases. Ann Nutr Metab, no. 60, 58 p.
  10. Kahn, C. R., Rosenthal, A. S. (1979) Immunologic reactions to insulin: insulin resistance, and the autoimmune insulin syndrome. Diabetes care, no. 2(3), pp. 283–285.
  11. Kim, S. H., Reaven, G. M. (2004) The metabolic syndrome: one step forward, two steps back. Diab Vasc Dis Res, no. 1(2), pp. 68–75.
  12. Mehnert, H. (1969) Diabetic microangiopathy and metabolic controle. Dtsch Med Wochenschr, no. 9, pp. 42–45.
  13. Reaven, G. M. (1988) Role of insulin resistance in human disease. Diabetes, no. 37, pp. 1595–1607.
  14. Skurk, T., Alberti-Huber, C., Herder, C., Hauner, H.  (2007) Relationship between adipocyte size and adipokine expression and secretion. Clin Endocrinol Metab., no. 92, pp. 1023–1033.
  15. Vague, J. (1996) Sexual differentiation. A determinant factor of the forms of obesity. Obes Res., no. 4(2), pp. 201–203.

Н. Ю. Педаченко, д-р. мед. наук., проф. кафедры акушерства, гинекологии и перинатологии Национальной медицинской академии последипломного образования имени П. Л. Шупика.

СИСТЕМНАЯ ИНСУЛИНОРЕЗИСТЕНТНОСТЬ В ГЕНЕЗЕ  РАЗВИТИЯ МЕТАБОЛИЧЕСКОГО СИНДРОМА  У ЖЕНЩИН С СПКЯ

В статье раскрыты вопросы патофизиологических связей между такими компонентами метаболического синдрома, как ожирение, нарушение карбогидратного метаболизма, дислипидемии и артериальной гипертензии. Показано, что основным патогенетическим звеном взаимосвязи указанных компонентов является инсулинорезистентность и компенсаторная гиперинсулинемия.

Ключевые слова: метаболический синдром, инсулинорезистентность, ожирение, СПКЯ.

Pedachenko Nataliya , MD, Dr Sci., Professor of Obstetrics, Gynecology and Perinatology Department, Shupyk National Medical Academy of Postgraduate Education.

EFFECT OF INSULIN RESISTANCE ON THE DEVELOPMENT OF METABOLIC SYNDROME IN WOMEN WITH PCOS (REVIEW)

The article is devoted to pathophysiological links between such components of metabolic syndrome as obesity, impaired carbohydrate metabolism, dyslipidemia and hypertension. It is shown that the primary pathogenetic connecting link between these components is insulin resistance and compensatory hyperinsulinemia.

Key words: metabolic syndrome, insulin resistance, obesity, PCOS

START TYPING AND PRESS ENTER TO SEARCH