Субклинический гипотиреоз. Современный взгляд на проблему

В. М. Конах, лікар вищ. категорії, канд. мед. наук, асист. каф. ендокринології Нац. мед. ун-ту ім. О. О. Богомольця

У статті висвітлюється поширеність субклінічного гіпотиреозу, його причини і прояви. Патологічний вплив субклінічного гіпотиреозу на перебіг вагітності та сучасна тактика лікування.

Ключові слова: субклінічний гіпотиреоз, лікування субклінічного гіпотиреозу, гіпотиреоз і вагітність.

 Інтерес до субклінічного гіпотиреозу (СКГТ) обумовлений тим, що поширеність цього захворювання набагато більша, ніж поширеність маніфестного гіпотиреозу [1–3]. СКГТ (або мінімальна тиреоїдна недостатність) – стан, за якого в організмі людини спостерігається підвищений рівень тиреотропного гормону (ТТГ) і нормальний рівень тиреоїдних гормонів (трийодтиронину – Т3 і тироксину – Т4). Будь-які специфічні для гіпотиреозу симптоми зазвичай відсутні [4].

 Відомо, що між тиреоїдними гормонами й ТТГ існує зворотний негативний зв’язок. Тоді виникає питання, яким чином за нормального рівня тиреоїдних гормонів відбувається розгальмовування ТТГ і підвищується його рівень у крові?

 За даними S. Andersen et al., індивідуальний рівень Т4 змінюється у вужчому діапазоні, ніж нормальні значення для загальної популяції, тому відхилення від індивідуальної норми, навіть якщо воно відбувається в межах референтних значень, проявляється помітним підвищенням рівня ТТГ [5; 6].

Питання поширеності СКГТ вивчалося в декількох великих дослідженнях. За результатами різних досліджень, поширеність захворювання становить  4 – 15 %. Так, у вікгемському дослідженні (Велика Британія), в якому брали участь 2 779 осіб, поширеність СКГТ, як і маніфестного гіпотиреозу, була вищою в жінок (8 %), але й у чоловіків вона була досить високою (3,5 %) [3]. У колорадському дослідженні (США) при обстеженні 25 686 пацієнтів поширеність СКГТ без поділу за статтю становила 9,5 %, а в іншому американському дослідженні (NHANES III) серед більш як 16 тисяч осіб у 4,5 % було виявлено це захворювання [1; 2].

 Причиною СКГТ здебільшого є аутоімунний тиреоїдит. Однак можуть бути й інші причини підвищення рівня ТТГ, причому в деяких випадках зміни мають зворотний характер, і відбувається повне відновлення функції щитовидної залози. До таких належать підгострий і безсимптомний тиреоїдити, період одужання після важких захворювань. Крім того, деякі лікарські препарати можуть змінювати функцію щитовидної залози, викликаючи розвиток субклінічного або маніфестного гіпотиреозу. Наприклад, препарати літію порушують секрецію тиреоїдних гормонів, аміодарон по-різному впливає на щитовидну залозу. Тривале зовнішнє застосування йодовмісних антисептиків може також призвести до розвитку СКГТ [7].

Крім цього, згідно з дослідженнями, на рівень ТТГ впливають похилий вік (старше ніж 80 років), ожиріння та деякі стани, що порушують циркадний ритм секреції, як-от депресія, нічна робота й тривожний розлад [7]. У дослідженні NHANES III медіана ТТГ для віку 20 – 29 років становила 1,26 (0,4 – 3,56) мОд/л, що цілком відповідає нормальним значенням, тоді як для віку, старшого за 80 років, – 1,9 (0,33 – 7,5) мОд/л [1]. Таким чином, частота СКГТ вища в осіб похилого віку.

 Дані про взаємозв’язок рівня ТТГ й індексу маси тіла (ІМТ) суперечливі [8; 9]. Чітка залежність маси тіла від рівня ТТГ не доведена. На сьогодні відсутні рандомізовані дослідження щодо впливу замісної терапії левотироксином на ІМТ. Але про зворотну залежність рівня ТТГ від ІМТ йдеться в багатьох дослідженнях. I. Janssen продемонстрував зниження рівня ТТГ до нормальних показників у 87 % хворих СКГТ й ожирінням 3-го ступеня після баріатричної операції [10]. Подібний результат був отриманий Y. Abu-Ghanem et al. у хворих з ожирінням і нормальною функцією щитовидної залози. При зниженні індексу маси тіла з 42,4 до 32,5 кг/м2 (після поздовжньої резекції шлунка) відзначалося зниження рівня ТТГ у межах референсного діапазону без зміни рівня вільного тироксину [11].

СКГТ можна розглядати як початкову фазу маніфестного гіпотиреозу, тому цікавим є питання про швидкість зниження функції щитовидної залози й прогресування СКГТ у маніфестний. За результатами вікгемського дослідження, швидкість такого прогресування залежить від наявності антитиреоїдних антитіл. За 20 років спостереження у хворих з підвищеним рівнем ТТГ, але нормальним титром антитіл до тиреопероксидази (ТПО) маніфестний гіпотиреоз розвинувся у 33 %. У разі поєднання підвищеного рівня ТТГ і високого титру антитіл до ТПО швидкість прогресування становила 4,5 % на рік, а через 20 років спостереження маніфестний гіпотиреоз було діагностовано у 55 % ​​хворих [3].

Швидкість прогресування СКГТ у маніфестний залежить не лише від наявності антитіл, а й від вихідного рівня ТТГ, який був виявлений при первинному обстеженні. Згідно з вищезгаданим дослідженням, якщо початковий рівень ТТГ становив > 12 мОд/л, понад 75 % жінок протягом 10 років перейшли в групу маніфестного гіпотиреозу, а в разі вихідного підвищення рівня ТТГ до 6 мОд/л рівень тиреоїдних гормонів зберігався в межах нормальних величин [12].

Таким чином, підвищений титр антитиреоїдних антитіл (АТ-ТПО) і вихідний рівень ТТГ > 10 мОд/л є факторами ризику прискореного прогресування СКГТ у маніфестний гіпотиреоз.

 Клінічні прояви

 Термін «субклінічний гіпотиреоз» означає відсутність клінічних проявів захворювання. Однак з огляду на неспецифічність і численність проявів гіпотиреозу, слід зазначити, що ті чи інші симптоми можна виявити й у хворого з СКГТ, і в осіб, які не страждають на захворювання щитоподібної залози. З іншого боку, якщо прийняти гіпотезу, що рівень ТТГ підвищується внаслідок зниження рівня тиреоїдних гормонів до показника нижчого за «індивідуальну норму», то у хворих можуть з’являтися симптоми гіпотиреозу. Проте в такому випадку це вже не субклінічний, а явний гіпотиреоз. Зокрема, в колорадському дослідженні встановлено, що такі симптоми, як сухість шкіри, зниження працездатності, слабкість, порушення сну, загальна слабкість, збільшення маси тіла, набряки обличчя, чутливість до холоду, погіршення пам’яті, зустрічалися частіше у хворих із СКГТ. Отже, використання в назві захворювання терміна «субклінічний» не зовсім обґрунтовано [2]. У зв’язку з цим W. M. Wiersinga запропонував виділяти 1-й ступінь гіпотиреозу замість субклінічного [13]. При СКГТ в осіб молодого віку характерні симптоми легше віднести до проявів гіпотиреозу, тоді як у людей похилого віку такі прояви, як слабкість, сонливість, сухість шкіри, «списують» на ознаки віку.

 СКГТ і серцево-судинна система

 Значний інтерес викликає вплив СКГТ на розвиток і перебіг серцево-судинних захворювань (ССЗ). Дані окремих досліджень щодо впливу СКГТ на ліпідний профіль суперечливі. Однак за результатами метааналізу було підтверджено зв’язок між рівнями ТТГ і холестерину. Доведено, що підвищення рівня ТТГ супроводжується підвищенням атерогенних фракцій ліпідів, що зумовлює розвиток і прогресування атеросклерозу [14]. А призначення замісної терапії при СКГТ сприяє зниженню рівня ліпідів на 5 – 7 %, що, у свою чергу супроводжується зниженням ризику ССЗ на 15 % [15].

 Протягом останніх 10 років були опубліковані результати декількох досліджень, які продемонстрували СКГТ і ССЗ, включно із серцево-судинною смертністю. Метааналіз N. Rodondi, що об’єднав дані понад 55 тисяч хворих, виявив, що ризик розвитку ССЗ і смертності корелював із рівнем ТТГ. Останній   підвищувався у хворих з рівнем ТТГ > 7 мОд/л, при ТТГ 10,0 – 19,9 мОд/л ризик розвитку ССЗ зростав у 1,89 раза, а серцево-судинної смертності – у 1,58 раза [16]. С. McQuade у  дослідженні виявив залежність ризику серцево-судинних подій не тільки від ступеня підвищення ТТГ, а й від віку хворого: у групі хворих із СКГТ і маніфестним гіпотиреозом ССЗ виникали частіше, причому відмінності з групою контролю були виявлені лише у хворих, молодших за 65 років [17].

Таким чином, накопичено досить багато даних про негативний вплив СКГТ на серцево-судинну систему й збільшення смертності від ССЗ у хворих із підвищеним рівнем ТТГ. S. Razvi в проспективному дослідженні зазначив зниження ризику ССЗ у групі відносно молодих хворих із СКГТ після призначення замісної терапії [18].

 За допомогою інструментальних методів обстеження хворих на СКГТ виявлена ​​підвищеного рівня ТТГ і діастолічної дисфункції, зменшення напруження лівого шлуночка в систолу, збільшення периферичного опору судин, ендотеліальної дисфункції [19]. Після лікування СКГТ ці показники поліпшувалися [20]. Проте наразі недостатньо даних, що підтверджують зворотний розвиток виявлених змін на тлі замісної терапії [21]. У дослідженні С. Rhee et al. встановлено зростання частоти смертності від ССЗ у хворих із СКГТ і серцевою недостатністю, тоді як за відсутності останньої відмінностей від групи з нормальною функцією щитовидної залози не встановлено [22].

 Дані про вплив СКГТ на когнітивну функцію багато в чому суперечливі. Щодо депресії, зниження пам’яті негативний вплив виявлено тільки при маніфестному гіпотиреозі. Проте систематичний огляд і результати метааналізу, опубліковані у 2015 р. G. Pasqualetti, демонструють збільшення ризику розвитку деменції у хворих із СКГТ, молодших за 75 років. При аналізі 13 досліджень без виключення хворих похилого віку статистично значущих відмінностей отримано не було. Це підтверджує той факт, що вплив СКГТ на стан здоров’я і тривалість життя залежить від віку хворого, тому вік повинен враховуватися при розробленні тактики лікаря [23].

 СКГТ і вагітність

 Дисфункція щитоподібної залози впливає на фертильність жінки й перебіг вагітності. Гіпотиреоз викликає порушення процесу овуляції, знижує синтез прогестерону, що зменшує ймовірність настання вагітності [4]. Саме тому дослідження рівня ТТГ входить до плану обстеження жінок із безпліддям. Якщо вагітність все ж настала, то некомпенсований гіпотиреоз впливає на її перебіг і розвиток плода. Хоч при СКГТ немає вираженого зниження тиреоїдної функції, у дослідженнях доведено патологічний вплив СКГТ на перебіг вагітності. У жінок із СКГТ підвищений ризик внутрішньоутробної загибелі плода, передчасних пологів, інших ускладнень (еклампсії, гестаційного цукрового діабету) [24]. Віддалені психоневрологічні наслідки для дитини, що розвивалася в умовах підвищеного рівня ТТГ, були продемонстровані в дослідженні J. E. Haddow у 1999 р. Він виявив у таких дітей зниження IQ на 7 балів у порівнянні з групою контролю, а IQ < 85 балів відмічався в них значно частіше, ніж у групі контролю [25].

Дослідження J. H. Lazarus у 2012 р. не виявили позитивного впливу компенсації СКГТ, діагностованого за нових нормативів ТТГ для вагітних, на психоневрологічний розвиток народжених (дослідження охоплювало дітей у віці трьох років). У групі з компенсацією субклінічного гіпотиреозу IQ дітей не відрізнявся від IQ дітей в групі, що не отримували лікування. Також не було виявлено відмінностей щодо кількості дітей з IQ менш як 85 балів у досліджуваній і контрольній групах [26]. На основі цього зроблено висновок: через негативний вплив СКГТ на перебіг вагітності й формування центральної нервової системи плода всім вагітним із рівнем ТТГ, вищим за триместр-специфічну норму, необхідно невідкладно призначати замісну терапію .

Тактики ведення хворих із СКГТ

 Оскільки в деяких випадках СКГТ є зворотним станом, потрібно впевнитися у стійкості виявлених лабораторних змін. У зв’язку з цим діагноз і подальша тактика встановлюються після повторного дослідження тиреоїдних гормонів крові. Абсолютним показанням до лікування є вагітність або її планування. У разі планування вагітності цільовим рівнем ТТГ має бути нормальний діапазон рівня ТТГ для I триместру вагітності. Необхідно пам’ятати, що під час вагітності верхня межа нормального рівня ТТГ нижча, ніж у загальній популяції [27]. Тому лікуванню підлягають і ті жінки, у яких до вагітності рівень ТТГ відповідав нормальним значенням. При СКГТ (з урахуванням особливих норм ТТГ для вагітних) замісна доза левотироксину натрію менша, ніж при маніфестному гіпотиреозі, і становить 1,2 мкг на 1 кг маси тіла на добу. Однак якщо рівень ТТГ > 10 мОд/л, такий стан розцінюється як маніфестний гіпотиреоз навіть при нормальному рівні вільного Т4. У цьому випадку призначається повна замісна доза левотироксину натрію, виходячи з 2,3 мкг на 1 кг маси тіла на добу [27; 28].

 За відсутності вагітності питання про лікування СКГТ вирішується індивідуально. Насамперед необхідно враховувати вік хворого. Тактика для пацієнтів похилого віку очікувальна. Немає даних, які доводять позитивний вплив замісної терапії на тривалість життя цієї категорії . Тільки у хворих з рівнем ТТГ > 10 мОд/л у поєднанні з серцевою недостатністю може бути розглянуто питання про призначення терапії з метою зниження ризику повторних госпіталізацій щодо серцевої недостатності й зниження смертності від неї.

 У хворих середнього та молодшого віку лікар повинен оцінити наявність типових для гіпотиреозу скарг, підвищеного титру антитиреоїдних антитіл, факторів ризику ССЗ і вихідний рівень ТТГ. У разі наявності скарг, з огляду на їх неспецифічність, можна провести пробне лікування левотироксином натрію протягом трьох місяців для оцінювання їх зв’язку з підвищеним рівнем ТТГ. Якщо після нормалізації рівня ТТГ симптоми зберігаються, потрібно шукати інші причини їх виникнення. У майже 30 % хворих симптоми зникають на тлі замісної терапії. У разі виявлення факторів ризику ССЗ, високого титру антитиреоїдних антитіл і підвищення рівня ТТГ > 10 – 12 мОд/л лікування має бути постійним, зі зміною дози у разі прогресування зниження функції щитоподібної залози. Доза замісної терапії левотироксином натрію розраховується виходячи з 1,6 мкг на 1 кг маси тіла на добу [28]. Оцінювання ефективності лікування здійснюється за рівнем ТТГ, який повинен бути в межах нормальних величин. Переважно лікування починається з призначення повної дози левотироксину натрію, за винятком хворих з ішемічною хворобою серця, для яких безпечним буде поступове збільшення дози з 25 мкг на добу.

 Таким чином, СКГТ, безумовно, можна вважати хворобою. Накопичені наукові дані розширюють показання до призначення замісної терапії хворим на СКГТ. Однак абсолютним показанням до лікування, як і раніше, є вагітність та її планування, в інших випадках рішення приймається індивідуально.

  1. Konakh, doctor of the highest category, cand. med. sciences, professor`s assistant of the Department of Endocrinology of the National Medical University of O. O. Bohomolets

SUBCLINICAL HYPOTHYROIDISM. NEW VIEW FOR THE PROBLEM

The article covers the prevalence of subclinical hypothyroidism, its causes and manifestations. Pathological influence of subclinical hypothyroidism on the course of pregnancy and modern treatment tactics.

Key words: subclinical hypothyroidism, treatment of subclinical hypothyroidism, hypothyroidism and pregnancy.

В. Н. Конах, врач высшей категории, канд. мед. наук, ассистент кафедры эндокринологии Национального медицинского университета им. А. А. Богомольца

 

СУБКЛИНИЧЕСКИЙ ГИПОТИРЕОЗ. СОВРЕМЕННЫЙ ВЗГЛЯД НА ПРОБЛЕМУ

 

В статье освещается распространенность субклинического гипотериозу, его причины и проявления. Патологическое влияние субклинического гипотиреоза на течение беременности и современная тактика лечения.

Ключевые слова: субклинический гипотиреоз, лечение субклинического гипотиреоза, гипотиреоз и беременность.

ЛІТЕРАТУРА/REFERENCES

  1. Hollowell JG., Staehking NW., Flanders WD. et al. Serum TSH, № 4, and thyroid antibodies in the United State population (1988 to 1994): National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III). Ckin Endocrinol Metab. 2002;Vol. 12:839-847.
  2. Canaris GJ., Manowitz NR., Mayor G., Ridgway EC. The Colorado thyroid disease prevalence study. Arch Intern Med. 2000; Vol.160: 526-534.
  3. Vanderpump MP., Tunbridge WM., French JM. The development of ischemic heart disease in relation ti autoimmune thyroid disease ina 20-year follow-up study of an English community.Thyroid. 1996;Vol.6:155-160.
  4. Древаль А. В. Эндокринология. Руководство для врачей. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2016. – С.148–157.
  5. Andersen S., Pedersen KM., Bruun NH. Narrow individual variations in serum T(4) and T(3) in normal subjects: a clue to the understanding of subclinical thyroid disease. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 2002;Vol. 87:1068-1072.
  6. Koulouri O., Moran C., Halsall D. et al. Pitfalls in the measurement and interpretation of thyroid function tasts. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2013; 27 (6): 745-762.
  7. Garq A., Vanderpump MP. Subclinical thyroid disease. Br Med Bull. 2013;Vol. 107: 101-16.
  8. Betry C., Challan-Belval MA., Bernard A., Charrie A., Drai J., Laville M., Thivolet C., Disse E. Increased TSH in obesity: Evidence for a BMI-independent association with leptin. Diabetes and Metabolism. 2015;Vol. 41 (3): 248-256.
  9. Gupta G., Sharma P., Kumar P., Itagappa M., Sharma R. A correlation between thyroid stimulating hormone and body mass index in women with subclinical hypothyreoidism. Asian J of Pharmaceutical and clinical research. 2015; Vol. 8 (4): 206-208.
  10. Janssen IM., Homan J., Schijns W., Betzel B., Aarts EO., Berends FJ., De Boer H. Subclinical Hypothyroidism and its relation to obesity in patients before and after Roux-en-Y gastric bypass. Surgery for obesity and related disease. 2015; Vol.11:1257-1263.
  11. Abu-Ghanem Y., Inbar R., Tyomki V., et al. Effect of sleeve gastroectomy on thyroid hormone levels. Obesity surgery. 2015; Vol.25(3): 452-456.
  12. Huber G., Staub JS., Meier C. et al. Prospective study of the spontaneous course of subclinical hypothyroidism: prognostic value of thyrotropin, thyroid reserve, and thyroid antibodies. J Clin Endocrinol Metab. 2002;Vol. 87 (7):3221-3226.
  13. Wiersinga WM. Guidance in cubclinical hyperthyroidism and subclinical hypothyroidism: are we making progress? Eur Thyroid J. 2015;Vol.4:143-148.
  14. Lui XL., He S., Zhang SF. et al. Alteration of lipid profile in subclinical hypothyroidism: a meta-analysis. Med Sci Monit. 2014;Vol. 20:1432-1441.
  15. Pearce EN. Update in lipid alteration in subclinical hypothyroidism. J. Clin Endocrinol Metab. 2012; Vol.97(2):326-333.
  16. Rodondi N., den Elzen WP., Bauer DC. et al. Thyroid studies collaboration: subclinical hypothyroidism and the risk of coronary heart disease and mortality. JAMA. 2010; Vol.304: 2998-3007.
  17. McQuarde C., Skuquor M., Brennan DM. et al. Hypothyroidism and moderate subclinical hypothyroidism are associated with increased all-cause mortality independent of coronary heart disease risk factors: a PreCIS database study. Thyroid. 2011;Vol.21(8): 837-843.
  18. Razvi S., Weaver JU., Butler TJ., Pears SHS. Levothyroxine treatment of subclinical hypothyroidism, fatal and nonfatal cardiovascular events and mortality.Arsh Intern Med. 2012;Vol.172:811-818.
  19. Lui D., Jiang F., Shan Z. et al. A cross-section survey of relation between serum TSH level and blood pressure. J Hum Hypertens. 2010;Vol.24(2):134-138.
  20. Razvi S., Ingoe L., Keeka G. et al. The beneficial effect of L-thyroxine on cardiovascular risk factors, endothelial function, and quality of life in subclinical hypothyroidism: randomized, crossover trial. J. Clin Endocrinol Metab. 2007; Vol.92(5):1715-1723.
  21. Nanchen D., Gussekloo J., Westendorp RG. PROSPER Group: Subclinical thyroid dysfunction and the risk of heart failure in older persons at high cardiovascular risk. J Clin Endocrinol. 2012; Vol.97: 852-861.
  22. Rhee CM., Curhan GC., Alexander EK. et al. Subclinical hypothyroidism survival: the effect of heart failure and race. J Clin Endocrinol Metab. 2013; Vol.98(6):2326-2336.
  23. Pasqualetti G., Pagano G., Rengo G. et al. Subclinical hypothyroidism and cognitive impairment: systematic review and meta-analysis. J Clinic Endocrinol Metab. 2015; Vol.100(11):4240-4248.
  24. Taylor P., Lazarus J. What next after CATS?. Thyroid Intern. 2014; Vol.2: 4-8.
  25. Haddow JE., Palomaki GE., Allan WC. еt al. Maternal thyroid deficiency during pregnancy and subsequent neuropsychological development of the child. N Engl J Med. 1999;Vol.341(8):549-555.
  26. Lazarus JH., Bestwich JP., Channen S. et al. Antenatal thyroid screening and childhood cognitive function. N Engl J Med. 2012; Vol.366: 493-501.
  27. Lazarus J., Brawn RS., Daumerie C. et al. European thyroid association guidelines for the management of subclinincal hypothyroidism in pregnancy and children. Eur Thyroid J. 2014;Vol.3: 76-94.
  28. Abalovich M., Vazquez A., Alcaraz G. et al. Adequate levothyroxine doses for the treatment of hypothyroidism newly discovered during pregnancy. Thyroid. 2013;Vol.23: 1479-1483.

START TYPING AND PRESS ENTER TO SEARCH