Тактика ведення пацієнтів з гіперплазією ендометрію. Керівництво Королівського коледжу акушерства та гінекології (RCOG) та Британського товариства гінекологічної ендоскопії (BSGE)

Пропонуємо перше видання керівництва, розробленого спільними зусиллями Королівського коледжу акушерства та гінекології (RCOG) і Британського товариства гінекологічної ендоскопії (BSGE).

Метою цього керівництва є надання практикуючим лікарям найновішої, підтвердженої фактичними даними інформації з лікування гіперплазії ендометрію.

Green-top Guideline No. 67

RCOG/BSGE Joint Guideline | February 2016

Вступ

Гіперплазія ендометрію визначається як нерегулярна проліферація ендометріальних залоз зі збільшенням співвідношення залози до строми порівняно з проліферативним ендометрієм.

Рак ендометрію – найпоширеніший вид гінекологічних злоякісних захворювань у західному світі, а гіперплазія ендометрію є патологією, що йому передує.  Вона зустрічається як мінімум утричі частіше, ніж рак ендометрію, і в разі відсутності лікування може прогресувати до раку.

Найпоширенішим проявом гіперплазії ендометрію є аномальна маткова кровотеча, включаючи рясну менструальну кровотечу, міжменструальну кровотечу, нерегулярну кровотечу, позапланову кровотечу при замісній гормональній терапії (ЗГТ) і маткову кровотечу в менопаузі.

Фактори ризику

Гіперплазія ендометрію часто пов’язана з кількома ідентифікованими факторами ризику, і під час спостереження за пацієнтом ці фактори слід виявляти і відстежувати.

Гіперплазія ендометрію розвивається, коли вільний естроген стимулює зростання клітин ендометрію шляхом зв’язування з рецепторами естрогенів у ядрах клітин ендометрію.

Фактори ризику Рівень доказовості
Збільшення індексу маси тіла

(ІМТ) з надлишковим периферійним перетворенням андрогенів у жировій тканині на естрогени

2+
Ановуляція, пов’язана з перименопаузою чи синдромом полікістозних яєчників

(СПКЯ)

2+
Естроген-секретуючі пухлини яєчників, наприклад, гранульозоклітинні пухлини (до 40 % випадків гіперплазії ендометрію) 2+
Медикаментозна стимуляція ендометрію, наприклад, використання системної ЗГТ естрогенами або тривале застосування тамоксифену 2+
Імуносупресія 3
Інфекція 3

 Класифікація

Рекомендується класифікація Всесвітньої організації охорони здоров’я (ВООЗ) в останній редакції 2014 року. Ця класифікація поділяє гіперплазію ендометрію на дві групи на підставі наявності цитологічної атипії:

  • гіперплазія без атипії;
  • атипова гіперплазія.

Методи діагностики і спостереження

Діагностика гіперплазії вимагає гістологічного дослідження тканини ендометрію.

Спостереження має включати біопсію ендометрію, що виконується в амбулаторних умовах.  Амбулаторна біопсія зручна і має високу загальну точність діагностики раку ендометрію. Точність діагностики гіперплазії скромніша: сумарний коефіцієнт правдоподібності для позитивного тесту становить 12,0 (ДІ 95 % 1,8–18,6), а для негативного результату тесту – 0,2 (ДІ 95 % 0,1–0,3). Незважаючи на негативний результат біопсії, у 2% жінок спостерігається гіперплазія ендометрію.

Трансвагінальне УЗД може бути значущим у діагностиці гіперплазії ендометрію у жінок до і після менопаузи

Після менопаузи До менопаузи
Трансвагінальне УЗД виявляє нерівномірність профілю ендометрію або аномальну двошарову товщину ендометрію, що слугує додатковою причиною проведення біопсії в жінок з постменопаузальною кровотечею.  Систематичні огляди пропонують порогове значення 3–4 мм для виключення раку ендометрію і показують, що ймовірність раку знижується до < 1 % за товщини ендометрію нижче цього порогового значення. Проте для жінок, які приймають ЗГТ або тамоксифен, було запропоновано більш високе порогове значення незалежно від того, спостерігається у них аномальна маткова кровотеча чи ні. Роль УЗД у жінок у пременопаузі обмежується визначенням структурних аномалій, позаяк, очевидно, існує частковий збіг між нормальною товщиною ендометрію і станом, зумовленим захворюванням ендометрію. Проте варто розглянути можливість застосування трансвагінального УЗД для жінок зі СПКЯ і відсутністю кровотечі відміни або з аномальною матковою кровотечею.  Проспективне дослідження 56 жінок зі СПКЯ показало, що гіперплазію не було виявлено в жодної жінки з ендометрієм завтовшки менше 7 мм, що підтверджує висновок RCOG про незначну імовірність гіперплазії ендометрію за менших порогових значень.

Діагностичну гістероскопію потрібно розглядати як спосіб отримання зразка ендометрію, особливо в тих випадках, коли амбулаторний відбір матеріалу виявляється невдалим або неінформативним. Керована біопсія може виконуватися через робочий канал операційного гістероскопа або наосліп, через його зовнішню оболонку після зняття  телескопу. Діагностична гістероскопія може здійснюватися в амбулаторних умовах з використанням мініатюрних гістероскопів без необхідності застосування анестезії чи  вагінального інструментарію.

Точність гістероскопії при діагностиці раку та гіперплазії в жінок з аномальними кровотечами оцінювали під час систематичного кількісного огляду даних 26 346 жінок. Дослідження показало, що гістероскопія більш точна при виявленні патологій ендометрію, ніж при їх виключенні, а також має вищу точність для раку ендометрію, ніж для гіперплазії.

Пряма візуалізація та біопсія порожнини матки з використанням гістероскопії мають проводитися в тих випадках, коли гіперплазію ендометрію було діагностовано всередині поліпу чи іншого вогнищевого ураження.

Через недостатність доказів ефективності комп’ютерної томографії (КТ), магніторезонансної томографії (МРТ) чи біомаркерів у якості допоміжних засобів у лікуванні гіперплазії ендометрію їх використання зазвичай не рекомендується.

Лікування гіперплазії ендометрію без атипії

Жінок слід інформувати про те, що ризик розвитку раку ендометрію при гіперплазії ендометрію без атипії становить менше 5 % протягом 20 років, що підтверджено двома когортними дослідженнями та одним дослідженням випадок-контроль. У більшості випадків гіперплазія без атипії спонтанно регресує у процесі спостереження (два когортних дослідження показали спонтанну регресію у 74–81 % жінок).

Реверсивні фактори ризику, такі як ожиріння та застосування ЗГТ, мають бути виявлені та скориговані.

Ожиріння є головним фактором ризику, і жінкам з ожирінням рекомендовано схуднути, проте немає жодних даних про стратегії схуднення та їхній вплив на прогресування чи рецидиви захворювання.

Практикуючим лікарям слід отримати детальну історію будь-якого використання екзогенних гормонів – рецептурних і безрецептурних препаратів, які можуть містити сильнодіючі естрогени. Слід переглянути показання до застосування і тип комбінованої схеми ЗГТ, особливо щодо відносних доз естрогену та прогестогену, а також способу їх застосування. Часто достатньо коригування комбінованої схеми ЗГТ для досягнення регресії гіперплазії ендометрію без атипії. Це особливо важливо для жінок у постменопаузі, оскільки в них більший ризик розвитку гіперплазії і раку ендометрію через естрогенну стимуляцію яєчників, що не зустрічає протидії. Лікування тамоксифеном слід переглянути, проконсультувавшись з онкологом жінки.

Ведення пацієнта тільки зі спостереженням з подальшою біопсією ендометрію для отримання підтвердження регресії хвороби є виправданою тактикою, особливо у випадках, коли фактори ризику, що ідентифікуються, можна скоригувати.  Проте жінок слід інформувати про те, що лікування прогестагенами показує вищу імовірність регресії захворювання порівняно зі спостереженням без лікування (89–96 % проти 74,2–81 % на підставі невеликих неекспериментальних досліджень).

Лікування прогестагенами показано жінкам, у яких не виявлено регресії  захворювання після періоду спостереження, а також жінкам із симптомами аномальної  маткової кровотечі.

Терапія першої лінії при гіперплазії без атипії

Як оральний безперервний прийом прогестагенів, так і локальна внутрішньоматкова система (ЛНГ ВМС – левоноргестрелвивільняюча внутрішньоматкова система) показують свою ефективність у досягненні регресії при гіперплазії ендометрію без атипії. Прогестагени рекомендовані для лікування гіперплазії, оскільки вони коригують проліферативний вплив, який естроген здійснює на ендометрій.

ЛНГ ВМС слід вибирати в якості терапії першої лінії, позаяк порівняно з пероральними  прогестагенами внутрішньоматкові системи демонструють вищий показник регресії з більш сприятливим профілем кровотечі й меншою імовірністю побічних ефектів.  Внутрішньоматкове вивільнення левоноргестрелу мінімізує системне поглинання гормонів, забезпечує вищу концентрацію левоноргестрелу на рівні ендометрію і сприяє дотриманню режиму лікування.  У жінок репродуктивного віку ЛНГ ВМС може забезпечити ефективну контрацепцію; також внутрішньоматкові системи рекомендуються в якості терапії першої лінії при тяжких менструальних кровотечах.

Мета-аналіз порівняння ЛНГ ВМС і пероральних прогестагенів на підставі семи рандомізованих контрольованих досліджень за участю 766 жінок та помірним ризиком системної помилки

3

місяці

6

місяців

12 місяців 24

місяці

Швидкість регресії ВШ 2,30, ДІ 95 % 1,39–3,82 ВШ 3,16, ДІ 95 % 1,84–5,45 ВШ 5,73, ДІ 95 % 2,67–12,33 ВШ 7,46, ДІ 95 % 2,55–21,78
Необхідність проведення гістеректомії під час спостереження ВШ 0,26, ДІ 95 % 0,15–0,45
Частота нерегулярних вагінальних кровотеч ВШ 1,12, ДІ 95 % 0,54–2,32

Безперервне застосування прогестагенів (медроксипрогестерон 10–20 мг/доба або норетистерон 10–15 мг/доба) слід використовувати для лікування жінок, які відмовилися від ЛНГ ВМС.

Лише в одному рандомізованому контрольованому дослідженні порівнювалися різні типи, дози та схеми застосування пероральних препаратів. Це дослідження порівняло ефективність трьох 10-денних циклічних прогестагенів у лікуванні простої гіперплазії без атипії протягом 3 місяців.

Препарат/доза Ефективність
Медроксипрогестерон (10 мг/день) 60 % (18/30)
Лінестренол (15 мг/день) 44 % (11/25)
Норетистерон (15 мг/день) 59 % (16/27)

Не рекомендується циклічний режим застосування прогестагенів, оскільки така тактика менш ефективна в індукуванні регресії гіперплазії без атипії порівняно з безперервним прийомом пероральних прогестагенів чи ЛНГ ВМС.

Тривалість лікування та спостереження

Лікування пероральними прогестагенами чи ЛНГ ВМС має здійснюватися протягом як мінімум 6 місяців для досягнення гістологічної регресії захворювання.

Якщо побічні ефекти переносяться задовільно, а зачаття небажане, жінкам слід рекомендувати внутрішньоматкові системи терміном  до 5 років, оскільки це зменшує ризик рецидиву, особливо у випадку полегшення симптомів аномальної маткової кровотечі.

Спостереження, що включає амбулаторну біопсію ендометрію, рекомендується після  постановки діагнозу гіперплазії без атипії. Спостереження за станом ендометрію має здійснюватися з інтервалами як мінімум 6 місяців, однак графіки обстежень мають складатися індивідуально з урахуванням змін у клінічному стані жінки. Принаймні дві послідовні негативні біопсії, виконані з інтервалом у 6 місяців, мають бути отримані до виписки.

Жінкам слід рекомендувати звертатися за консультаціями в разі виникнення аномальної  вагінальної кровотечі після закінчення лікування, оскільки це може вказувати на рецидив захворювання.

Для жінок з вищим ризиком рецидиву (з індексом маси тіла 35 і більше чи тих, хто проходить лікування пероральними прогестагенами), рекомендується біопсія ендометрію кожні 6  місяців. Після двох послідовних негативних біопсій показане тривале спостереження зі щорічним виконанням біопсії.

Рецидиви гіперплазії ендометрію після початкової регресії на підставі проспективного когортного дослідження

Лікування ЛНГ ВМС Лікування пероральними прогестагенами
12,7 % (18/142) 28,3 % (17/60)
ІМТ менше 35 ІМТ 35 і вище ІМТ не є фактором схильності до рецидиву
3 % 33 %

Хірургічне лікування жінок з гіперплазією ендометрію без атипії

Гістеректомію не слід розглядати в якості лікування першої лінії, позаяк прогестагенова терапія зумовлює гістологічну та симптоматичну ремісію у більшості жінок та запобігає ускладненням, пов’язаним з великим хірургічним втручанням.

Гістеректомія показана жінкам, які не бажають зберігати дітородну функцію, якщо:

  • у період спостереження захворювання прогресує в атипову гіперплазію;
  • після 12 місяців лікування відсутня гістологічна регресія;
  • після закінчення лікування прогестагенами спостерігається рецидив захворювання;
  • спостерігаються стійкі симптоми кровотечі;
  • жінка відмовляється від спостереження чи медичного лікування.

Жінкам у постменопаузі, які потребують хірургічного лікування гіперплазії ендометрію  без атипії, має бути запропонована двобічна сальпінгоофоректомія разом із загальною  гістеректомією.

Щодо жінок у пременопаузі рішення про видалення яєчників повинно прийматися в індивідуальному порядку. Проте слід розглянути двобічну сальпінгектомію в якості можливого рішення, оскільки це зможе знизити ризик розвитку злоякісної пухлини яєчників у майбутньому.

Лапароскопічний метод при тотальній гістеректомії має перевагу над абдомінальним, позаяк він передбачає коротший термін перебування в лікарні, менш виражений післяопераційний біль і швидше одужання.

Абляція ендометрію не рекомендується при лікуванні  гіперплазії, оскільки вона не забезпечує повне й стійке руйнування ендометрію, а формування синехій може завадити  гістологічному спостереженню в майбутньому.

Тактика лікування атипової гіперплазії

Жінкам з атиповою гіперплазією слід пройти тотальну гістеректомію через ризик головної злоякісної пухлини або розвитку раку.

Кумулятивний ризик розвитку раку на підставі дослідження випадок-контроль у когорті з 7 947 жінок з діагнозом атипової гіперплазії

Тривалість спостереження 4 роки 9 років 19 років
8 % (ДІ 95 % 1,31–14,6) 12,4 % (ДІ 95 % 3,0–20,8) 27,5 % (ДІ 95 % 8,6–42,5)

Лапароскопічний метод при тотальній гістеректомії має перевагу над абдомінальним, позаяк він передбачає коротший термін перебування в лікарні, менш виражений післяопераційний біль і швидше одужання.

Інтраопераційне дослідження заморожених зрізів і профілактична лімфаденектомія не демонструють клінічної користі.

Жінкам у постменопаузі, які потребують хірургічного лікування гіперплазії ендометрію  без атипії, має бути запропонована двобічна сальпінгоофоректомія разом із загальною  гістеректомією.

Щодо жінок у пременопаузі рішення про видалення яєчників повинно прийматися в індивідуальному порядку. Проте слід розглянути двобічну сальпінгектомію в якості можливого рішення, оскільки це зможе знизити ризик розвитку злоякісної пухлини яєчників у майбутньому.

Абляція ендометрію не рекомендується при лікуванні  гіперплазії, оскільки вона не забезпечує повне й стійке руйнування ендометрію, а формування синехій може завадити  гістологічному спостереженню в майбутньому.

Тактика ведення жінок з атиповою гіперплазією у випадку, якщо вони бажають зберегти репродуктивну функцію або якщо хірургічні методи неможливо застосувати

Жінкам, які бажають зберегти здатність до дітонародження, слід повідомити про ризики, пов’язані з первинною злоякісною пухлиною і подальшим прогресуванням до раку ендометрію.

Ризики розвитку раку в жінок з атиповою гіперплазією на підставі систематичного огляду неконтрольованих неекспериментальних досліджень

Захворювання Ступінь ризику
Супутній рак яєчників 4 %
Прогресування до раку ендометрію вище I стадії 2 %
Метастатичне захворювання і

смерть

0,5 %

Перед початком лікування зі збереженням репродуктивної функції слід провести попередні дослідження, спрямовані на виключення інвазивного раку ендометрію або супутнього раку яєчників.  Результати гістології, діагностичної візуалізації (трансвагінальне УЗД, МРТ) та аналізу на пухлинний маркер (зокрема, CA125) мають бути розглянуті на багатопрофільній нараді з розробленням плану ведення пацієнта і постійним спостереженням за станом ендометрію.

Для лікування цієї групи жінок використовувалось кілька методів гормонального лікування, зокрема оральні прогестогени, інгібітори ароматази, ЛНГ ВМС та агоністи  гонадотропін-рилізинг-гормону. У великому ретроспективному когортному дослідженні на прикладі 242 жінок з атиповою гіперплазією ендометрію було виявлено п’ятиразове зниження прогресування захворювання до раку при застосуванні прогестагенів. На сьогодні не було проведено рандомізованих досліджень, які б порівнювали різні схеми гормонального лікування.

Лікування зі збереженням репродуктивної функції можливе, причому чверть жінок приводять живе потомство, але наукові докази ґрунтуються майже винятково на невеликих дослідженнях.  Безпека лікування сумнівна, а його оптимальна схема не визначена. Через це жінкам слід рекомендувати терапію першої лінії з використанням ЛНГ ВМС і пероральними прогестагенами у якості альтернативи.

Як тільки збереження фертильності перестане бути необхідним, жінці слід запропонувати гістеректомію з урахуванням високого ризику рецидиву захворювання.

Спостереження за жінками з атиповою гіперплазією при відмові від гістеректомії

Регулярне спостереження має включати біопсію ендометрію, причому графіки перевірок слід складати індивідуально і з урахуванням змін у клінічному стані жінки. Кожні 3 місяці  слід робити перерви між перевірками до отримання двох послідовних негативних біопсій.

Для жінок, у яких не спостерігаються симптоми, збережена матка і є ознаки  гістологічної  регресії захворювання на підставі як мінімум двох послідовних негативних біопсій, рекомендується тривале спостереження з проведенням біопсії кожні  6–12 місяців доти, доки не буде виконана гістеректомія.

Тактика ведення жінок з гіперплазією ендометрію, які бажають зачати

Перш ніж жінка спробує зачати, потрібно досягти регресії захворювання хоча б на одному зразку ендометрію.

У разі бажання зачати жінок з гіперплазією ендометрію слід  направити до репродуктолога для обговорення варіантів зачаття, подальшого спостереження та належного лікування. Жінкам, які страждають на ожиріння, слід рекомендувати схуднення до досягнення ІМТ менше 30.

Штучне запліднення можна розглядати у якості варіанта зачаття, оскільки воно демонструє більш високий показник частоти живонародження і запобігання рецидивів порівняно з природним заплідненням.

Перед спробою штучного запліднення потрібно досягти регресії гіперплазії ендометрію, позаяк це сприяє вищим показникам імплантації та клінічної вагітності.

Рандомізоване контрольоване дослідження у жінок з гіперплазією без атипії і СПКЯ, які пройшли екстракорпоральне запліднення (ЕКЗ)

Досягнення регресії Імплантація Клінічна вагітність
Лікування ЛНГ ВМС 88 % 29 % 46 %
Тільки спостереження 15 % 17 % 28 %

 ЗГТ і гіперплазія ендометрію

Жінкам, які приймають ЗГТ, слід рекомендувати негайно повідомляти про будь-які позапланові вагінальні кровотечі.

У жінок зі збереженою маткою не слід використовувати системну замісну монотерапію естрогенами.  Кокранівський огляд рандомізованих досліджень показав суттєве збільшення ризику гіперплазії в разі застосування замісної естрогенної монотерапії протягом  2–3 років, з доведеним дозозалежним ефектом. Додавання прогестогену (норетистерон мінімум 1 мг/день або медроксипрогестерон 1,5 мг/день) до  замісної естрогенної монотерапії приводить до меншої кількості випадків гіперплазії ендометрію як у послідовних, так і безперервних комбінованих схемах ЗГТ.

Жінкам з гіперплазією ендометрію, які приймають комбінації для послідовного застосування і бажають продовжити прийом ЗГТ, потрібно рекомендувати перейти на безперервне застосування прогестогену з використанням ЛНГ ВМС або безперервний  прийом комбінованого препарату ЗГТ. Подальше ведення має відповідати описаному в попередніх розділах посібника.

Жінкам з гіперплазією ендометрію, які приймають комбіновані препарати безперервно і бажають продовжити прийом ЗГТ, потрібно переглянути свої потреби щодо продовження застосування. Обговоріть брак доступних доказів щодо оптимальної схеми застосування прогестогену в цьому контексті. Розгляньте можливість використання ЛНГ ВМС у якості альтернативного джерела прогестогену. Подальше ведення пацієнта має відповідати описаному в попередніх розділах посібника.

Гіперплазія ендометрію при ад’ювантній терапії раку молочної залози

Тамоксифен – селективний модулятор рецептора естрогену,  що інгібує проліферацію раку молочної залози шляхом конкурентного антагонізму з рецепторами естрогену. Проте він  здійснює частково агоністичний вплив на інші тканини, включаючи піхву і матку. Цей естрогенний ефект може сприяти розвитку міоми, поліпів та гіперплазії ендометрію, а також збільшити ризик раку ендометрію. Цей ризик збільшується залежно від доз і тривалості лікування.  Згідно з дослідженням NSABP, при застосуванні тамоксифену спостерігалося статистично значуще збільшення ризику раку ендометрію у жінок віком від 50 років і старше, водночас у жінок до 49 років такої залежності не виявлено.

Жінки, які приймають тамоксифен, мають бути проінформовані про підвищений ризик розвитку гіперплазії і раку ендометрію. Їм слід порадити негайно повідомляти про будь-які аномальні вагінальні кровотечі і виділення.

Інгібітори ароматази інгібують синтез естрогенів у периферійних тканинах і демонструють регресивний ефект аналогічний тамоксифену. Жінки, які приймають інгібітори ароматази (анастрозол, екземестан і летрозол), мають бути поінформовані про те, що немає даних, які б підтверджували підвищений ризик розвитку гіперплазії та раку ендометрію при застосуванні цих ліків (підтверджено кокранівським оглядом рандомізованих досліджень).

Профілактична прогестагенна терапія при застосуванні тамоксифену

Згідно з кокранівським оглядом 2009 року, ЛНГ ВМС запобігає утворенню поліпів і зменшує частоту гіперплазії ендометрію у жінок, які приймають тамоксифен. Вплив ЛНГ ВМС на ризик розвитку рецидиву раку молочної залози залишається невизначеним, тому його використання в якості профілактичної прогестагенної терапії не рекомендовано.

Для жінок, у яких розвивається гіперплазія ендометрію при лікуванні раку молочної залози тамоксифеном, потрібно переглянути необхідність застосування тамоксифену, а тактика лікування має бути розроблена відповідно до гістологічної класифікації гіперплазії ендометрію і в співпраці з онкологом жінки.

Гіперплазія ендометрію, обмежена поліпом

При гіперплазії ендометрію, обмеженій поліпом, рекомендується повне видалення поліпа(ів) матки з виконанням біопсії ендометрію для аналізу фонових процесів ендометрію. Подальше ведення має здійснюватися відповідно до  гістологічної класифікації гіперплазії ендометрію.

START TYPING AND PRESS ENTER TO SEARCH