Біологічна роль трансформуючого фактору росту у виникненні акушерської патології. Огляд літератури

І. І Воробйова, В. Б. Ткаченко,  Н. Я. Скрипченко, А. А. Живецька-Денисова

ДУ  «Інститут педіатрії, акушерства і гінекології ім. акад. О. М. Лук’янової НАМН України»

Успішна імплантація ембріона – запорука формування здорової плаценти, а відтак, і вдалої вагітності. Порушення у формуванні плаценти, а також матково-плацентарного кровообігу можуть стати причиною передчасного переривання вагітності, плацентарної дисфункції, дистресу плода, затримки його росту, утробного інфікування, антенатальної загибелі. Нездатність організму жінки до адекватної імунної відповіді є підґрунтям до патологічного перебігу вагітності, що може спровокувати її переривання на будь-якому терміні. Трансформуючий фактор росту β1 (TGF-β1) є поліфункціональним цитокіном, який належить до найбільш перспективних молекулярних маркерів, оскільки він залучений як до регуляції процесів клітинної проліферації, диференціювання й апоптозу, так і до внутрішньоклітинних процесів і позаклітинного оточення, у тому числі й до процесів, що забезпечують пухлинну прогресію. Важливою властивістю TGF-β1 є плейотропний ефект, що значною мірою обумовлює широкий спектр його біологічної дії та імунорегуляторну активність. TGF-β1 регулює функції всіх видів імунокомпетентних клітин. Найсильнішу дію, головним чином імуносупресивну, він виявляє, впливаючи на Т-клітини. Це пригнічує проліферацію, блокує секрецію IL-2, інгібує диференціювання Т-хелперів І та ІІ типу й стимулює утворення Treg-клітин.

Ключові слова: цитокіни, трансформуючий фактор росту, патологія вагітності, патологія плаценти.

Актуальним завданням сучасного акушерства на сьогодні є необхідність розвитку новітніх методик прогнозування, первинної профілактики й лікування акушерської та перинатальної патології. Акушерська галузь в Україні потребує власних ґрунтовних досліджень, які зможуть вдосконалити нормативну систему заходів запобігання перериванню вагітності в різні терміни, поліпшення якості надання медичної допомоги жінкам на прегравідарному етапі та під час вагітності. Розвиток практичного акушерства відбувається завдяки його інтеграції з іншими науками: імунологією, патоморфологією, молекулярною генетикою тощо.

Успішна імплантація – запорука формування здорової плаценти. Успіх імплантації визначається  готовністю ендометрію до імплантації,  ступеню розвитку спіральних артерій, проліферативною активністю, місцевою та загальною імунною відповіддю й функціональним станом факторів адгезії. Ембріо-ендометріальні взаємовідносини відбуваються за участю багатьох систем на автокринному й паракринному рівнях. Порушення у формуванні плаценти можуть спричинити переривання вагітності, дистрес плода, затримку його росту, утробне інфікування, антенатальну загибель  [1; 2–17].

Вагітність – фізіологічний процес, під час якого діють особливі механізми «імунологічного феномену», що регулюють взаємовідносини між алогенними організмами. Це пов’язано з наявністю плацентарного бар’єра, активністю антигенів гістосумісності на клітинах трофобласта, а також із супресорною спрямованістю імунних реакцій у системі «мати-плід» [18–23]. Толерантність до плода є мультифакторним феноменом, природа якого вивчається й дотепер. Неспецифічна тимчасова імуносупресія в період гестації є системним проявом реактивності жіночого організму, яка підвищує його чутливість до впливу несприятливих чинників і може стати причиною розвитку ускладнень вагітності в різні терміни. Отже, ця гомеостатична система відіграє активну роль у виникненні ускладнень протягом гестаційного процесу, а порушення імунітету є однією з ранніх ознак несприятливих змін в організмі матері під впливом ендогенних й екзогенних чинників. Ризик розвитку патології в плода та новонародженого залежить від ступеня виразності й характеру змін в імунній системі вагітної [18–23].

Імуносупресорну дію виявляє низка гормонів і цитокінів, що продукує плацента, у тому числі трансформуючий фактор росту бета (β). Він блокує процеси проліферації активованих лімфоцитів, забезпечує захист плода від імунного цитолізу й виконує важливу функцію в місцевій (хоріальній) імуносупресії [24–30].

Трансформуючий фактор росту бета[1] (далі – TGFβ) – цитокін системної дії, який прямо чи опосередковано впливає на всі процеси в організмі людини. TGFβ – це білок, що контролює проліферацію, клітинне диференціювання й інші функції в більшості клітин організму. Зазначений цитокін бере участь в імунній відповіді, виникненні раку, серцево-судинних захворювань, цукрового діабету, синдромів Марфана та Лойса-Дітца, хвороби Паркінсона, СНІД тощо.

Цей білок виділяється клітиною в позаклітинне середовище й існує в трьох ізоформах: TGF-β1, TGF-β2, TGF-β3. Усі TGFβ мають структурну схожість. Вони закодовані в ланцюзі ДНК як великі білкові предиктори.

Найбільш вивченим і важливим є TGF-β1, що відіграє одну з головних ролей у регуляції імунної системи (він зазвичай виділяється клітинами-супресорами й пригнічує активацію імунної системи). TGF-β1 пригнічує ріст і поділ нормальних клітин та посилює ріст і міграцію високотрансформованих ракових. У високих концентраціях може спричиняти загибель нормальних клітин, переважно шляхом апоптозу, особливо в клітинах імунної системи. Він впливає на регуляторні Т-клітини й Th-17, блокує активацію лімфоцитів і макрофагів. TGF-β1 – один з головних регуляторів канцерогенезу. На прикладі канцерогенезу дослідниками й доведена імуносупресивна дія TGFβ [31–42].

Фібробласти (навколишні стромальні клітини) теж піддаються проліферації. Обидва типи клітин збільшують вироблення TGFβ. Останній зі свого боку діє на навколишні стромальні, імунні, ендотеліальні й гладком’язові клітини. Це призводить до пригнічення імунної відповіді й до ангіогенезу, що робить рак більш «агресивним». TGFβ у процесі запальної (імунної) реакції перетворює ефекторні T-клітини, які зазвичай атакують ракові клітини, на регуляторні (супресорні), які вимикають запальну реакцію [31–42].

Активні процеси у фетоплацентарному комплексі спрямовані на локальну імуносупресію й відбуваються протягом усієї гестації. За фізіологічного перебігу вагітності, у результаті переважання в ендометрії Th-2 залежних процесів, цитокіновий баланс зміщується в бік імуносупресивних цитокінів (IL-4, IL-10, TGFβ), що пригнічують реакції клітинного імунітету, стимулюють вироблення блокувальних антитіл, які приховують антигени трофобласта від розпізнавання імунною системою матері. Обидва цитокіни – IL-4 й IL-10 – пригнічують функцію Th-1, зменшують продукування IL-2, гамма-інтерферону й фактора некрозу пухлини, а TGFβ виявляє потужний імуносупресивний ефект на NK-клітини (CD56+, CD16+), знижує їхній потенціал як можливих чинників викидня [43–49].

Інвазія дає змогу ембріональному трофобласту[2] проникати глибоко в децидуальну материнську тканину[3] та в кровообіг у судинах ендометрію. Для успішної імплантації/плацентації дуже важливими є імунні механізми, які забезпечують діалог між тканинами матері й ембріона, що генетично й імунологічно різні стосовно один одного.

Провідним чинником імплантації є формування повноцінної судинної системи хоріона, що пов’язане з оптимальною експресією факторів росту судин, зокрема VEGF[4], високе продукування якого ініціює процеси склерозу тканин. Вагітність, що не розвивається, є  крайнім проявом ускладнень плацентації, що характеризуються припиненням проліферації клітин цитотрофобласта й васкуляризації ворсин хоріона. З огляду на те що різні фактори росту контролюють зазначені процеси на різних рівнях розвитку плаценти й впливають на певні фази клітинного циклу, доцільним є дослідження параметрів програмованої клітинної загибелі в децидуальній і хоріальній тканинах у жінок із вагітністю, що не розвивається [43–49; 50]. У регуляції процесу апоптозу важливу роль відіграють білки групи Bcl-2 і Вах: вони визначають чутливість клітин до апоптозу. Дослідження ендометрію із застосуванням сучасних імуноморфологічних методик дають змогу не лише оцінити процеси ангіогенезу, апоптозу й проліферації клітин у пацієнток із вагітністю, що не розвивається, а й з’ясувати особливості перебігу інфекційно-запального процесу під час гестації [51; 52].

За даними наукової літератури, запальний процес в ендометрії відбувається на тлі помірного зниження локального продукування TGF-β1. Чинниками ризику невиношування у першому триместрі вагітності є перенесені дитячі інфекції та інфекційні захворювання репродуктивного періоду, які виявляються імуноморфологічними критеріями загострення хронічного запального процесу, що є результатом посиленої експресії TGF-β1, TGF-β2 [53].

Важливими дослідженнями етіології й патогенезу невиношування вагітності на різних термінах стали роботи українських дослідників [54–79], які розкривають механізми переривання вагітності й висвітлюють обґрунтований причинно-наслідковий зв’язок розвитку цього ускладнення.

Останніми роками серед причин несприятливих результатів вагітності широко обговорюється роль урогенітальної інфекції, що супроводжується запальним процесом, в основі якого лежить високоінтегрована імунна відповідь. Будь-яке інфекційне захворювання незалежно від характеру збудника супроводжується активацією імунної системи [80].

Стан резистентності до інфекції формується за допомогою численних реакцій імунної системи, головна функція якої полягає в розпізнаванні й елімінації інфекційних агентів, а також продуктів їхньої життєдіяльності. Під дією інфекційних агентів відбуваються зміни в імунній системі, які сприяють хронізації інфекції й розвитку вторинної імунної недостатності у вагітних.

Імунопатологічні реакції спричиняють дестабілізацію всього гомеостазу й створюють сприятливий ґрунт для періодичного загострення інфекційно-запальних захворювань. А нездатність організму вагітної до адекватної імунної відповіді є причиною патологічного перебігу вагітності й може спровокувати її переривання на будь-якому терміні [81–83].

У разі невиношування вагітності підвищується експресія TGFβ. За інших акушерських ускладнень основною патогенетичною ознакою важкої форми прееклампсії є достовірне зниження концентрації TGFb [53].

Порівняння гістологічного дослідження ендометрію, про яке йшлося вище, з клінічними даними та комплексним мікробіологічним дослідженням дасть змогу з’ясувати особливості інфекційно-запального процесу під час вагітності й розробити диференційований підхід до тактики оптимального ведення пацієнток із загибеллю плодового яйця [84].

За первинної плацентарної дисфункції та синдрому затримки росту плода в плаценті відбувається активація експресії чинників, що запускають процеси ангіоґенезу, підвищення експресії гена PAI-1, зниження експресії гена HO-1 і лептину [88].

За даними досліджень вивчалися динаміка продукування й рецепції ангіогенних факторів росту та їхній зв’язок із чоловічим фактором у невиношуванні вагітності. У разі невиношуванні вагітності підвищується експресія TGF-β. У 60 % випадків ключову роль у невиношуванні відіграє чоловічий фактор [89; 90].

Є імунологічні дослідження ролі фізіологічної імуносупресії за вагітності в нормі та під час прееклампсії середнього ступеня важкості, які доводять виснаження адаптаційних механізмів, спрямованих на блокування активності запального процесу. Основним патогенетичним маркером важкої форми прееклампсії є достовірне зниження концентрацій TGF-b [91–103].

Досліджено, що фактор TGF-β2 у процесі росту лейоміоми матки за певних умов і кількості здатний пригнічувати пухлинний ріст. Найвищу ефективність пригнічення життєдіяльності трансформованих клітин спостерігали за впливу фактора TGF-β2. Маючи виражений дозозалежний цитотоксичний ефект стосовно клітин проліферації у жінок із лейоміомою матки, фактор TGF-β2 може індукувати появу клітин апоптозу [104–106].Наявні публікації щодо зміни вмісту TGF-β1, ендогліну й інших факторів росту у пацієнток із генітальним ендометріозом [107–109]. TGF-β1 є одним з чинників зростання ендометрію, його експресія виявляється в усіх його структурах. Експресія в залозистому компоненті перевищує експресію у стромі. У жінок із зовнішнім генітальним ендометріозом відносна площа експресії в залозах була вищою, ніж за відсутності захворювання. Дослідження демонструють різний ступінь збільшення відносної площі експресії TGF-β1 у залозистому компоненті ендометрію у підгрупах жінок із різними етіологічними чинниками безпліддя [108].

Патологічна експресія епідермального фактору росту й TGF-β спостерігається у разі ускладненого перебігу вагітності, що може доводити порушення процесів ангіоґенезу в місці інвазії трофобласта [110].

Аналітичний огляд сучасної літератури дав змогу оцінити вагому роль TGF-b, який контролює процеси проліферації й клітинної диференціації. Проте треба зазначити: досліджень щодо ролі TGF-b у патогенезі невиношування вагітності, формуванні функцій плаценти й розвитку її патології недостатньо, вони є спорадичними та відбивають окремі акушерські події. Результати досліджень стосовно розроблення  паспорта плаценти з визначенням актуальних шляхів її формування можуть стати вагомим внеском у розроблення заходів запобігання невиношуванню вагітності.

I. Vorobiova, V. Tkachenko , N. Skrypchenko, A. Zhyvetska-Denysova

SU «Institute of Pediatrics, Obstetrics and Gynecology of  O. Lukyanova NAMS of Ukraine», Kyiv

BIOLOGICAL ROLE OF TRANSFORMING GROWTH FACTOR IN THE EMERGENCE OF OBSTETRICAL PATHOLOGY. LITERATURE REVIEW     Successful implantation is the key to shaping the health of the placenta and, as a result, a healthy future generation. Violation of the formation of the placenta, uteroplacental circulation can cause premature termination of pregnancy, placental dysfunction, fetal distress and growth retardation, uterine infection, and antenatal death. The inability of the body of a pregnant to an adequate immune response is the cause of the pathological course of pregnancy and can provoke its interruption at any time. Transforming growth factor β1 (TGF-β1) is a multifunctional cytokine and is one of the most promising molecular markers, because it is involved both in the regulation of cell proliferation, differentiation, apoptosis, and in intracellular processes and the extracellular environment, i.e. such processes that provide tumor progression. An important property of TGF-β1 is pleiotropic, which largely determines a wide spectrum of its biological action and immunoregulatory activity. It is known that TGF-β1 regulates the functions of all types of immune cells. The strongest effect and, mainly, immunosuppressive TGF-β1 has on T-cells: inhibits proliferation, blocks the secretion of IL-2, inhibits the differentiation of T-helper cells of the first and second type and can stimulate the formation of Treg-cells.    Keywords: cytokines, transforming growth factor, pregnancy pathology, placental pathology.  И. И Воробьева, В. Б. Ткаченко, Н. Я. Скрипченко, А. А. Живецкая-Денисова ГУ «Институт педиатрии, акушерства и гинекологии им. акад. Е. М. Лукьяновой НАМН Украины»

БИОЛОГИЧЕСКАЯ РОЛЬ ТРАНСФОРМИРУЮЩЕГО ФАКТОРА РОСТАВ ВОЗНИКНОВЕНИИ АКУШЕРСКОЙ ПАТОЛОГИИ. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Успешная имплантация – залог формирования здоровой плаценты, а следовательно, и удачной беременности. Нарушения в формировании плаценты, а также маточно-плацентарного кровообращения могут стать причиной выкидыша, плацентарной дисфункции, дистресса плода, задержки его роста, утробного инфицирования, антенатальной гибели. Неспособность организма женщины к адекватному иммунному ответу является основой для патологического течения беременности, что может спровоцировать ее прерывание на любом сроке. Трансформирующий фактор роста β1 (TGF-β1) является полифункциональным цитокином, который относится к наиболее перспективным молекулярным маркерам, поскольку он вовлечен как в регуляцию процессов клеточной пролиферации, дифференцировки и апоптоза, так и во внутриклеточные процессы и внеклеточное окружение, т. е. в такие процессы, которые обеспечивают опухолевую прогрессию. Важным свойством TGF-β1 является плейотропность, что в значительной степени обусловливает широкий спектр его биологического действия и иммунорегуляторную активность. TGF-β1 регулирует функции всех видов иммунокомпетентных клеток. Наиболее сильное действие, главным образом иммуносупрессорное, он оказывает на Т-клетки: подавляет пролиферацию, блокирует секрецию IL-2, ингибирует дифференцирование Т-хелперов І и ІІ типа и может стимулировать образование Treg-клеток.

Ключевые слова: цитокины, трансформирующий фактор роста, патология беременности, патология плаценты.

ЛІТЕРАТУРА/REFERENCES

  1. Антипкин Ю. Г., Задорожная Т. Д., Парницкая О.И. Патология плаценты: современные аспекты. – Киев, 2016. – 127 с.
  2. Король Т. М. Фетоплацентарна недостатність (ФПН) – актуальна проблема медицини: клініко-етіопатогенетич. критерії діагностики, лікування та профілактики // Вісн. проблем біології і медицини. – 2013. – Т. 2, № 1. – С. 49–54.
  3. Король Т. М. Морфогенетичні особливості фетоплацентарної недостатності при деяких захворюваннях у вагітних жінок // Вісн. Вінн. нац. мед. ун-ту ім. М. І. Пирогова. – 2013. – Т. 17, № 1. – С. 241–244.
  4. Fulin L., Jin Z., Wei Z., Hui W. Epigenetic regulation and related diseases during placental development. Yi Chuan. 2017; 39 (4): 263-275.
  5. Краснопольский В.И. Логутова Л.С., Петрухин В.А. и др. Система оценки степени тяжести фетоплацентарной недостаточности у беременных и рожениц // Росс. вестн. акушера-гинеколога. – 2008. – Т. 8, № 5. – С. 87–95.
  6. Кузьмин В. Н. Фетоплацентарная недостаточность: проблема совр. акушерства // Лечащий врач. – 2011. – № 3. – С. 50–54.
  7. Нурллина А. А., Копекова Д. Ж., Курбанова К.Ш. Функциональная система мать-плод. Фетоплацентарная недостаточность. Анализ перинатальных исходов при ФПН // Актуальні питання фарм. і мед. науки та практики. – 2013. – С. 132.
  8. Макаров И. О., Шешукова Н.А. Профилактика и терапия фетоплацентарной недостаточности у беременных с привычной потерей беременности // Гинекология. – 2011. – Т. 13, № 3. – С. 59–62.
  9. Макаров И. О. и др. Роль угрозы прерывания беременности в генезе развития фетоплацентарной недостаточности // Гинекология. – 2010. – Т.12, № 5. – С. 33–37.
  10. Лопатка К. М. Диференційований підхід до діагностики і корекції повторної плацентарної дисфункції: автореф. дис. … канд. мед. наук: 14.01.01 – Акушерство та гінекологія. – Сум. держ. ун-т МОН України, Нац. мед. акад. післядиплом. освіти ім. П. Л. Шупика. – Київ, 2016. – 20 с.
  11. Маринчина І. М. Алгоритм діагностики плацентарної форми дисфункції плаценти: автореф. дис. … канд. мед. наук: 14.01.01– Акушерство та гінекологія. – Буков. держ. мед. ун-т МОЗ України, Львів. нац. мед. ун-т ім. Д. Галицького. – Л., 2009. – 21 с.
  12. Болотна М. А. Діагностика та профілактика плацентарної дисфункції у юних жінок, які народжують вперше: автореф. дис. …канд. мед. наук: 14.01.01 – Акушерство та гінекологія. – Сум. держ. ун-т МОН України, Нац. мед. акад. післядиплом. освіти ім. П. Л. Шупика МОЗ України. – Київ, 2016. – 20 с.
  13. Зобіна Л. Ю. Клініко-діагностична характеристика порушень фетоплацентарного комплексу та їх корекція у жінок із патологічним перебігом пубертату: автореф. дис. … канд. мед. наук: 14.01.01. – Харк. нац. мед. ун-т. – Х., 2010. – 20 с.
  14. Івахнюк Ю. П. Плацентарна дисфункція при внутрішньоутробному інфікуванні: діагностика та тактика ведення вагітності: автореф. дис. … канд. мед. наук: 14.01.01 – Акушерство та гінекологія. – Сум. держ. ун-т МОН України, Нац. мед. акад. післядиплом. освіти ім. П.Л. Шупика. – К., 2014. – 20 с.
  15. Багірян І. О., Воронцов Т. О., Павлишин Г. А. та ін. Синдром ендогенної інтоксикації плода при фетоплацентарній недостатності та загрозі внутрішньоутробного інфікування // Актуальні питання педіатрії, акушерства та гінекології. – 2008. – № 1. – С. 19–20.
  16. Булавенко О. В. Гаврилюк А. О., Король Т. М. та ін. Морфологічні особливості фетоплацентарної недостатності при герпетичній інфекції у вагітних // Biomedical and biosocial anthropology. – 2013. – № 20. – С. 31–36.
  17. Османлы З. М., Рзакулиева Л. М. Результаты комплексного изучения системы мать-плацента-плод при фетоплацентарной недостаточности и инфекции // Вісн. проблем біології і медицини. – 2015. – Т. 4, № 2. – С. 179– 86.
  18. Семенцова Н. А., Пономарева Ю. Н., Барсанова Т. Г., Зайратьянц О. В. Нарушение процессов ангиогенеза, апоптоза и пролиферации в тканях плодного яйца и эндометрии при неразвивающейся беременности в I триместре // Клинич. и эксперимент. морфология. – 2012. – № 3. – С. 11–16.
  19. Зайратьянц О. В., Пономарева Ю. Н., Семенцова Н. А., Аверина И. В. Диагностическое значение иммуноморфологического исследования при неразвивающейся беременности: материалы XIII Всеросс. науч.-образоват. форума «Мать и дитя». – М., 2 – С. 50–51.
  20. Семенцова Н. А., Зайратьянц О. В., Пономарева Ю. Н., Барсанова Т. Г. Молекулярно-биологические механизмы формирования неразвивающейся беременности // Хирург. – 2013. – № 1. – С. 4–9.
  21. Левкович М. А. Современные представления о роли цитокинов в генезе физиологического и патологического течения беременности // Росс. вест. акушера-гинеколога. – 2008. – № 3. – С. 37–40.
  22. Невынашивание беременности: патогенез, диагностика, лечение: клинич. рук. / под ред. А. Н. Стрижакова. – М., 2011. – 272с.
  23. Ярмолинская М. И., Швед Н. Ю., Иващенко Т. Э. и др. Значение генетических и иммунологических факторов в патогенезе лечения генитального эндометриоза: материалы XI Всеросс. науч.-образоват. форума «Мать и дитя». – М., – С. 573–574.
  24. Волкова Е. В., Копылова Ю. В. Роль сосудистых факторов роста в патогенезе плацентарной недостаточности // Акушерство, гинекология и репродукция. – 2013. – № 2. – С. 29–33.
  25. Павлович С. В., Буряев В. А. Сосудисто-эндотелиальный фактор роста в патогенезе синдрома гиперстимуляции яичников // Акушерство и гинекология. – 2004. – № 2. – С. 11–13.
  26. Соколов Д. И., Колобов А. В., Лесничия М. В., Аржанова О. Н. Выраженность процессов ангиогенеза и апоптоза на разных этапах развития плаценты // Росс. иммунолог. ж-л. – 2008. – Т. 2, № 2–3. – С. 296.
  27. Burton G.I., Charnock-Jones D.S., Jauniaux E. Regulation of vascular growth and function in the human placenta. Reproduction. 2009; 138 (6): 895-902.
  28. Никитина Л. А., Черепнина А. Л. Экспрессия генов факторов – регуляторов ангиогенеза и фибринолиза в плаценте женщин с хронической плацентарной недостаточностью // Междунар. молод. мед. конгр. «Санкт-Петербургские научные чтения»: тез. докл. – С.-Пб., 2005. – С. 11.
  29. Geva E., Ginzinger D.G., Zaloudek C.J. et al. Human placental vascular development: vasculogenic and angiogenic (branching and nonbranching) transformation is regulated by vascular endothelial grouth factor-A, angiopoietin-1, and angiopoietin-2. J. Clin. Endocrinol.Vetab. 2002; 87 (9): 4213-4224.
  30. Wulff C., Dickson S.E., Wilson, H., Wiegand S.J. Hemochorial placentation in the primate: expression of endothelial growth factor, angio-poetins and their receptors throughout pregnancy. Biol. of Reprod. 2002; 66: 802-812.
  31. Вгору Blobe G. C., Schiemann W.P., Lodish H.F. Role of transforming growth factor beta in human disease. Engl. J. Med. 2000; 342 (18): 1350-1358.
  32. Biswas S., Criswell T., Wang C. Inhibition of transforming growth factor-β signaling in human cancer: targeting a tumor suppressor network as a therapeutic strategy. Clin. Cancer Res. 2006; 14 (12): 4142-4146.
  33. Javelaud D., Mauviel A. Crosstalk mechanisms between the mitogen-activated protein kinase pathways and Smad signaling downstream of TGF-beta: implications for carcinogenesis. Oncogene. 2005; 24: 5742-5750.
  34. Kajdaniuk D., Marek B., Borgiel-Marek H., Kos-Kudła B. Transforming growth factor β1 (TGFβ1) in physiology and pathology. Endokrynol. Pol. 2013; 64 (5): 384-396.
  35. Samarakoon R., Overstreet J.M., Higgins P.J. TGF-β signaling in tissue fibrosis: redox controls, target genes and therapeutic opportunities. Cell. Signal. 2013; 25 (1): 264-268.
  36. Santos J.I., Teixeira A.L., Dias F. et al. Restoring TGFβ1 pathway-related microRNAs: possible impact in metastatic prostate cancer development. Tumour Biol. 2014; 35 (7): 6245-6253.
  37. Santos J.I., Teixeira A.L., Dias F. et al. Restoring TGFβ1 pathway-related microRNAs: possible impact in metastatic prostate cancer development. Tumour Biol. 2014; 35 (7): 6245-6253.
  38. Singh J.P., Chaikin M.A., Stiles C.D. Phylogenetic analysis of platelet derived growth factor by radio-receptor assay. J. Cell. Biol. 1982; 95: 667-671.
  39. Sporn M.B., Roberts A.B. Transorming growth factor-beta: recent progress and new challenges. J. Cell. Biol. 1992; 119: 1017-1021.
  40. Biswas S., Criswell T., Wang C. Inhibition of transforming growth factor-β signaling in human cancer: targeting a tumor suppressor network as a therapeutic strategy. Clin. Cancer Res. 2006; 14 (12): 4142-4146.
  41. Javelaud D., Mauviel A. Crosstalk mechanisms between the mitogen-activated protein kinase pathways and Smad signaling downstream of TGF-beta: implications for carcinogenesis. Oncogene. 2005; 24: 5742-5750.
  42. Samarakoon R., Overstreet J.M., Higgins P.J. TGF-β signaling in tissue fibrosis: redox controls, target genes and therapeutic opportunities. Cell. Signal. 2013; 25 (1): 264-268.
  43. Воробьева И. И., Скрипченко Н. Я., Ткаченко В. Б. и др. Особенности полиморфизма генов разных классов у женщин украинской популяции с невынашиванием беременности: тез. ІІІ Общеросс. семинара «Репродуктивный потенциал России: Здоровье женщины – здоровье нации», Казань, 27 фев.-1марта 2013 г. – М.: Медиабюро Status Praesens. – 2013. – С. 9.
  44. Скрипченко Н. Я., Воробйова І. І., Могілевська С. І., Живецька-Денисова А. А. та ін. Особливості поліморфізму гена β-адренорецепторів у жінок з невишуванням вагітності // Наук. вісн. НМУ. – 2013. – №1(40). – С. 107–110.
  45. Воробйова І. І., Наквасюк Т. С., Толкач С. М. та ін. Особливості поліморфізму гену інтерлейкіну-8(-781 с/т) у вагітних жінок // Актуальн. вопр. перинатологии и неонатологии. – 2013. – № 2 (54). – С. 22–24.
  46. Basilico C., Sugimori E., Shintani S., Ishikawa K. et al. The fibroblast growth factor family of growth factors 22. Effects of apatite foam combined with platelet_rich plasma on regeneration of bone defects. Dent. Mater. J. 2006; 25 (3): 591-596.
  47. Воробйова І. І., Скрипченко Н. Я., Ткаченко В. Б. та ін. Визначення місця та ролі провідних генетичних та клінічних факторів у розвитку невиношування вагітності // Перинатологія і педіатрія. – 2016.  – 4 (68). – С. 42–46.
  48. Воробйова І. І., Скрипченко Н. Я., Ткаченко В. Б., Рудакова Н. В. та ін. Визначення ролі поліморфізму генів-кандидатів в передчасному перериванні вагітності різних термінів // Перинатологія і педіатрія. – 2016. – №3 (67). – С. 61–65.
  49. Cheng L.H., Cao Y.X. Study on the correlation of transforming growth factor beta1 and its receptors with spontaneous abortion after in vitro fertilization and embryo transfer. Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi. 2005; 40 (5): 299-301.
  50. Bielecki Т. M., Gazdzik T. S., Arendt J. et al. Antibacterial effect of autologous platelet gel enriched withgrowth factors and other active substances (in vitro study). J. Bone Jt. Surg. 2007; 89 (3): 417-420.
  51. Moojen D. J., Everts P. A., Schure R. M. et al. Antimicrobial activity of platelet-leukocyte gel against Staphylococcus aureus. J. Orthop. Res. 2008; 26 (3): 404-410.
  52. Antonaides H. N., Williams L. T. Human platelet-derived growth factor: structure and functions. Federation Proceedings. 1983; 42: 2630-2634.
  53. Archundia T. R. Soriano J. C., Corona J. N. Utility of platelet-rich plasma and growth factors bone in the bone defects. Acta Ortop. 2007; 21 (5): 256-260.
  54. Ткаченко В. Б., Воробйова І. І., Коломійцева К. А., Черненко Т. С. Особливості впливу деяких психологічних характеристик на формування пізніх акушерських ускладнень // Неонатологія, хірургія та перинатальна медицина. – 2012. – Т. 2, № 4 (6). – С. 180–185.
  55. Хажиленко К. Г., Воробйова І. І., Живецька-Денисова А. А. Особливості репродуктивної функції у жінок з різними варіантами спадкових тромбофілій // Здоровье женщины. – 2012. – №8 (74). – С. 156–158.
  56. Воробйова І.І., Ткаченко В.Б., Лівшиц Л.А. та ін. Особливості генетичного поліморфізму гена інтерлейкіну-6 у вагітних жінок // Перинатология и педиатрия. – 2012. – № 4 (52). – С. 43–44.
  57. Воробйова І. І., Ткаченко В. Б., Черненко Т. С., Коломійцева К. А. Особливості психоемоційного статусу у жінок із загрозою передчасних пологів // Зб. наук. праць ассоц. акуш.-гінек.України (додаток). – К.: Інтермед. – 2012. – С. 12–16.
  58. Гулковский Р. В., Пампуха В. М., Воробйова І. І. та ін. Поліморфізм генів інтерлейкінів IL-10 та IL-8 у жінок з невиношуванням вагітності // Архів клініч. та експеремент. медицини. – Т. 21. – № 2. – 2012. – С. 227–228.
  59. Zadorozhna T., Skripchenko N., Podolsky V. et al. Immunohistochemical peculiarities of placental oncomarkers by pathological changes. Placenta. The frontier between mother and fetus.-september. 2012; 33.-issue 9.
  60. Воробйова І. І., Толкач С. М., Ткаченко В. Б. та ін. Особливості поліморфізму гену IL-10(-592C/F) та (-1082G/A) у вагітних жінок // Перинатология и педиатрия. – 2013. – № 1 (53). – С. 24–27.
  61. Воробйова І. І., Скрипченко Н. Я., Черненко Т. С., Ткаченко В. Б. Особливості мікробного пейзажу у вагітних з репродуктивними втратами в анамнезі // Педіатрія, акушерство і гінекологія. – 2014. – Т. 77. – № 2. – С. 40–45.
  62. Воробйова І. І., Скрипченко Н. Я., Черненко Т. С. та ін. Профілактика утробного інфікування та збереження вагітності у жінок з репродуктивними втратами в анамнезі // Неонатологія, хірургія та перинатальна медицина. – 2014. – Т. IV. – № 2 (12). – С. 137–140.
  63. Воробьева И. И., Скрипченко Н. Я., Черненко Т. С. и др. Предотвращение внутриутробного инфицирования и сохранение беременности у женщины с репродуктивными потерями в анамнезе // Репродукт. здоровье, Вост. Европа. – 2014. – № 4 (34). – С. 3–8.
  64. Ткаченко В. Б., Воробйова І. І., Сопко Я. О. Оцінка ефективності відновлення енергетичного метаболізму ендотелію у вагітних з прееклампсією та плацентарною дисфункцією // Педіатрія, акушерство і гінекологія. – 2014. – Т. 77. – № 1. – С. 54–56.
  65. Воробйова І. І., Скрипченко Н. Я., Ткаченко В. Б. та ін. Спосіб прогнозування ускладнень вагітності: патент на винахід, пат. 104498 від 10.02.2014. А61В10/00.
  66. Воробйова І. І., Скрипченко Н. Я., Давидова Ю. В. та ін. Заходи попередження ранніх та пізніх передчасних пологів // Інформ. лист. – 2015. – № 142. – С.1–5.
  67. Воробйова І. І., Скрипченко Н. Я., Висоцька О. І. та ін. Заходи попередження ускладнень гестації у жінок групи високого ризику невиношування вагітності // Інформ. лист. – 2015. – № 143. – С. 1–5.
  68. Воробйова І. І., Скрипченко Н. Я., Ткаченко В. Б. та ін. Молекулярно-генетичні та імунологічні фактори прогнозування ускладнень вагітності на етапі планування сім’ї // Інформ. лист. – 2015. – № 144. – С.35.
  69. Воробйова І. І., Скрипченко Н. Я., Ткаченко В. Б. та ін. Невиношування вагітності як мультифакторіальне захворювання: шляхи діагностики, лікування та профілактики // Метод. рек. № 73.15/160.16.
  70. Скрипченко Н.Я. Воробйова І.І., Ткаченко В.Б. та ін. Діагностика передчасного розвитку плодових оболонок // Інформ. лист. – 2016. – №10. – С.45
  71. Воробйова І. І., Скрипченко Н. Я., Лівшиць Л. А. та ін. Імуно-генетичні підходи до діагностики невиношування вагітності як мультифакторіального захворювання // Метод. рек.– 2016. – С. 1–36.
  72. Скрипченко Н. Я., Воробйова І. І., Ткаченко В. Б. та ін. Діагностика передчасного розриву плодових оболонок // Інформ. лист. – 2016. – № 15. – С. 1–5.
  73. Воробйова І. І., Скрипченко Н. Я., Ткаченко В. Б. та ін. Визначення ролі провідних генетичних і клінічних факторів у розвитку невиношування вагітності // Перинатологія і педіатрія. – 2016. – № 4 (68). – С. 42–46.
  74. Воробйова І. І., Ткаченко В. Б., Рудакова Н. В. та ін. Невиношування вагітності: сучасні погляди на проблему (огляд літератури) // Здоровье женщины. – 2017. – № 3 (119). – С. 113–117.
  75. Воробйова І. І., Скрипченко Н. Я., Ткаченко В. Б. та ін. Оцінювання імовірності невиношування вагітності залежно від генетичних характеристик жінки // Слово о здоровье. – 2017. – № 6 (12). – С. 20–23.
  76. Воробйова І. І., Скрипченко Н. Я., Ткаченко В. Б. та ін. Спосіб прогнозування невиношування вагітності / Пат. на винахід. Заявка 201709650 UA, МПК А61В 10/00. а 2017 № 09650 від 03.10.2017.
  77. Воробйова І. І., Скрипченко Н. Я., Ткаченко В. Б. та ін. Спосіб прогнозування невиношування вагітності / Пат. на корисну модель u201709651 від 03.10.2017.
  78. Живецька-Денісова А. А., Воробйова І. І., Ткаченко В. Б., Рудакова Н. В. Невиношування вагітності: сучасні підходи до діагностики профілактики та лікування // Перинатологія і педіатрія. – – № 2 (70). – С. 91–98.
  79. Razdaibiedina , Khobzey M., Tkachenko V., Vorobiova I. Effects of Single-Nucleotide Polymorphisms in Cytokine, Toll-Like Receptor, and Progesterone Receptor Genes on Risk of Miscarriage Obstetrics and Gynecology International Volume. 2018, Article ID 9272749, 12 p.
  80. Ломова Н. А., Орджоникидзе Н. В., Ванько Л. В. Синдром системного воспалительного ответа и беременность (обзор литературы) // Акушерство и гинекология. 2012. – № 1. – С. 23–27.
  81. Сидорович И. Г. Иммунология. Норма и патология. М.: Медицина, 2010. – 752 с.
  82. Макаров О. В., Озолиня Л. А., Сумеди Т. Н. Изменение показателей иммунитета у пациенток с невынашиванием беременности инфекционного генеза в I триместре // Росс. вест. акушера-гинеколога. – 2008. – № 6. – С. 28–32.
  83. Инфекции в акушерстве и гинекологии / Под ред. О. В. Макарова, В. А. Алешкина, Т. Н. Савченко, 2-е изд. – М.: МЕДпресс-информ, 2009. – 464 с.
  84. Семенцова Н. А., Пономарева Ю. Н., Аверина И. В. Идентификация инфекционного процесса при неразвивающейся беременности: материалы XIII Всеросс. науч. форума «Мать и дитя». – М., 2012. – С.165–166.
  85. Семенцова Н. А., Пономарева Ю. Н., Барсанова Т. Г., Зайратьянц О. В. Нарушение процессов ангиогенеза, апоптоза и пролиферации в тканях плодного яйца и эндометрии при неразвивающейся беременности в I триместре // Клинич. и эксперимент. морфология. – 2012. – № 3. – С. 11–16.
  86. Зайратьянц О. В., Пономарева Ю. Н., Семенцова Н. А., Аверина И. В. Диагностическое значение иммуноморфологического исследования при неразвивающейся беременности: материалы XIII Всеросс. науч. форума «Мать и дитя». – М., 2012. – С. 50–51.
  87. Семенцова Н. А., Зайратьянц О. В., Пономарева Ю. Н., Барсанова Т. Г. Молекулярно-биологические механизмы формирования неразвивающейся беременности // Хирург. – 2013. – № 1. – С. 4–9.
  88. Никитина Л. А., Черепнина А. Л. Экспрессия генов факторов – регуляторов ангиогенеза и фибринолиза в плаценте женщин с хронической плацентарной недостаточностью // Междунар. молодеж. мед. конгр. «Санкт-Петербургские научные чтения»: тез. докл. – С.-Пб., 2005. – С.11.
  89. Geva E. Human placental vascular development: vasculogenic and angiogenic (branching and nonbranching) transformation is regulated by vascular endothelial grouth factor-A, angiopoietin-1, and angiopoietin-2. J. Clin. Endocrinol. Vetab. 2002; Vol. 87, 9; 4213–4224.
  90. Wulff C. Hemochorial placentation in the primate: expression of endothelial growth factor, angio–poetins and their receptors throughout pregnancy. Biol. of Reprod. 2002; 66: 802–812.
  91. Suzuki S., Ouchi N. T-helper-1 / T-helper2 Cell Immunity in Preeclamptic Twin Pregnancy. J. Nippon. Med. Sch. 2007; Vol. 6: 434-436.
  92. Lewis D. F., Canzoneri B. J., Wang Y. Maternal Circulating TNF-alpha Levels are Highly Correlated with IL-10 Levels, but not IL-6 and IL-8 Levels, in Women with Preeclampsia. Am. J. Reprod. Immunol. 2009; 5: 269-274.
  93. Abrahamsson S&O. Differential effects of insulin_like growth factor_I on matrix and DNA synthesis in various regions and types of rabbit tendons / S&O. Abrahamsson, S. Lohmander. J. Orthop. Res. 1996; 14: 370-376.
  94. Bielecki Т. M., Gazdzik T. S., Arendt J. et al. Antibacterial effect of autologous platelet gel enriched withgrowth factors and other active substances (in vitro study). J. Bone Jt Surg. 2007; Vol. 89WB, № 3: 417-420.
  95. Moojen D. J., Everts P. A., Schure R. M. et al. Antimicrobial activity of platelet_leukocyte gel against Staphylococcus aureus. J. Orthop. Res. 2008; Vol. 26, № 3: 404–410.
  96. Antonaides H. N., Williams L. T. Human platelet_derived growth factor: structure and functions. Federation Proceedings. 1983; Vol. 42: 2630-2634.
  97. Archundia T. R. Utility of platelet_rich plasma and growth factors bone in the bone defects. Regional Hospital Lie. Adolfo Lopez Mateos, ISSSTE. Acta Ortop. 2007; Vol. 21, № 5: 256-260.
  98. Chang T., Liu Q., Marino V. et al. Attachment of periodontal fibroblasts to barrier membranes coated with platelet_rich plasma. Aust. Dent. J. 2007; Vol. 52, № 3: 227-233.
  99. Basilico C., Sugimori E., Shintani S., Ishikawa K. et al. The fibroblast growth factor family of growth factors 22. Effects of apatite foam combined with platelet_rich plasma on regeneration of bone defects. Dent. Mater. J. 2006; Vol. 25, № 3: 591-596.
  100. Singh J. P., Chaikin M. A., Stiles C. D. Phylogenetic analysis of platelet derived growth factor by radio_receptor assay. J. Cell. Biol. 1982; Vol. 95: 667-671.
  101. Sporn M. B., Roberts A. B. Transorming growth factor_beta: recent progress and new challenges. J. Cell. Biol. 1992; Vol. 119: 1017-1021.
  102. Banes A., Link G. W., Bevin A. G. et al. Tendon synovial cells secrete fibronectin in vivo and in vitro. J. Orthop. Res. 1988; Vol. 6: 73-82.
  103. Biswas S., Criswell T., Wang C. Inhibition of transforming growth factor-B signaling in human cancer: targeting a tumor suppressor network as a therapeutic strategy. Clin. Cancer Res. 2006; Vol. 14, № 12: 4142-4146.
  104. Javelaud D., Mauviel A. Crosstalk mechanisms between the mitogen-activated protein kinase pathways and Smad signaling downstream of TGF-beta: implications for carcinogenesis. Oncogene. 2005; Vol. 24: 5742-5750.
  105. Kajdaniuk D., Marek B., Borgiel-Marek H., Kos-Kudła B. Transforming growth factor β1 (TGFβ1)in physiology and pathology. Endokrynol. Pol. 2013; Vol. 64, № 5: 384-396.
  106. Бурлев В. А., Дубинская Е. Д., Ильясова Н. А. и др. Ангиогенез и пролиферация в спайках брюшины малого таза у больных с перитонеальной формой эндометриоза // Проблемы репродукции. – 2011. – № 4. – С. 10–18.
  107. Ярмолинская, М. И., Швед Н. Ю., Иващенко Т. Э. и др. Значение генетических и иммунологических факторов в патогенезе лечения генитального эндометриоза: материалы XI Всеросс. науч. форума «Мать и дитя». – М.: МВЦ «Крокус Экспо», 2010. – С. 573–574.
  108. Bourlev V., Iljasova N., Olovsson M. et al. Signs of reduced angiogenic activity after surgical removal of deeply infiltrating endometriosis. Fertility and Sterility. 2010; 94, № 1: 52-57.
  109. Cheng, L.H., Cao Y.X. Study on the correlation of transforming growth factor beta1 and its receptors with spontaneous abortion after in vitro fertilization and embryo transfer. Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi. 2005; Vol. 40, № 5: 299-301.
  110. Виторская Н.М. Причины болезней и истоки здоровья. – М.: Амрита-Русь, 2006. – 264 с.

START TYPING AND PRESS ENTER TO SEARCH