Ділан Хор¹, Томас А. А. Скіннер¹, Ангела Блек¹, Річард Сіменс²

¹Відділення урології Центру прикладних урологічних досліджень Королівського університету у Кінгстоні, Онтаріо;

²Відділення урології, онкології, догляду за онкохворими та епідеміології Інституту вивчення раку Королівського університету в  Кінгстоні, Онтаріо.

Резюме

Лікування прогресуючого раку простати зосереджується на блокуванні активації андрогенного рецептора, що спричиняє тривале збудження гіпоталамно-гіпофізно-гонадної осі. Проте врешті-решт андроген-деприваційна терапія (АДТ) призводить до розвитку кастрат-резистентного раку передміхурової залози (КР РПЗ). Нові дані доводять, що фолікулостимулюючий гормон (ФСГ) може призвести до проліферативних та мутагенних реакцій раку простати. У статті досліджено  зв’язок між рівнем ФСГ у крові та часом настання кастрат-резистентного раку.

Ключові слова: ФСГ, кастрат-резистентний рак, передміхурова залоза, андроген-деприваційна терапія.

Вступ

Рак передміхурової залози є найчастіше діагностованою солідною злоякісною пухлиною внутрішніх органів у чоловіків. Приблизно один з восьми канадських чоловіків отримують цей діагноз протягом життя [1]. Незважаючи на успіхи, досягнуті у виявленні та лікуванні локалізованого захворювання та доведення зниження смертності від раку простати [1], багато чоловіків все ще потребують системної терапії метастатичної форми раку або його рецидивів. Андроген-деприваційна терапія (АДТ) залишається основою паліативного лікування прогресуючого раку передміхурової залози [2]. Більшість цих пацієнтів лікуються шляхом медичної кастрації за допомогою агоністів чи антагоністів ГнРГ [3]. Ці речовини призводять до зниження гіпофізом секреції лютеїнізуючого гормону (ЛГ) та подальшого гальмування каскадного синтезу тестостерону у клітинах Лейдіга [4]. Вплив АДТ на інший гіпофізарний гонадотропін – фолікулостимулюючий гормон, ймовірно, варіюється залежно від пацієнта та підходу до кастрації [5, 6].

Хоча на початку лікування більшість пацієнтів позитивно реагують на нього, при АДТ поширеної форми хвороби спостерігається імовірний розвиток кастрат-резистентного раку простати (КР РПЗ) із середнім показником виживання менше трьох років [7, 8]. Одним з найбільш досліджених механізмів прогресування хвороби, окрім кастраційних рівнів циркулюючих андрогенів, є внутрішньоклітинні та надниркові джерела тестостерону, які, судячи з усього, суттєво впливають на розвиток захворювання [7, 9, 10]. Ці спостереження вказують на те, що наднирковий та ендокринний фактори, які впливають на вісь повідомлення про наявність андрогену в пухлині, є важливими цілями для подальшої гормональної модуляції раку простати [8, 10, 11]. Попри таке розуміння опосередкованого впливу рецепторів андрогену на прогресування раку простати, існує також ціла низка факторів, не пов’язаних з андрогеном, які впливають на розвиток  КР РПЗ [10, 12].

Нещодавно був доведений вплив ФСГ на низку злоякісних пухлин сечостатевих органів, включно з його впливом на ангіогенез у доброякісних та патологічних мікросередовищах [13–17].

Цікаво, що простата вже давно вважалася джерелом екстра-гіпофізарного ФСГ та органом, який потребує регулювання в умовах патології [16, 17]. Бен Джозеф з колегами зробив припущення щодо наявності аутокринної петлі ФСГ/рецепторів ФСГ (РФСГ) та зазначив імовірність того, що ФСГ може стимулювати перехід пацієнта від гормоночутливого до гормонорезистентного стану [18]. Пізніші дослідження довели наявність ФСГ та РФСГ, що підвищують регуляцію в патологічних станах простати, та пов’язали ці молекули з онкогенним середовищем [19–21]. Враховуючи доклінічні докази, які підтверджували гіпотезу, згідно з якою ФСГ може сприяти розвитку незалежного від андрогену раку простати, ми намагалися дослідити, чи може рівень ФСГ у чоловіків під час АДТ передбачити час, що залишився до розвитку КР РПЗ.

Методи

Цей одноцентровий ретроспективний огляд ґрунтується на даних бази хворих на поширений рак простати Центру прикладних урологічних досліджень Королівського університету за період з 2001 до 2014 рр. Триста двадцять три пацієнти були оцінені на предмет включення до нашого дослідження. Пацієнти долучалися до дослідження, якщо до них застосовувався будь-який метод кастрації для лікування метастатичної чи неметастатичної форми раку простати та за наявності в них принаймні одного запису рівня ФСГ під час АДТ. Зібрані під час дослідження клінічні параметри включали вік діагностування хвороби, вік початку АДТ та час задокументованого розвитку КР РПЗ, бали за шкалою Глісона, первинне лікування, а також рівень простатспецифічного антигену (ПСА) і  наявність метастаз на початку АДТ. Враховуючи відсутність клінічно значущих розбіжностей між результатами інтерміттуючих та безперервних АДТ у більшості пацієнтів, було вирішено залучити до дослідження обидві групи [22].

Результати вимірів рівня тестостерону в крові чоловіків, при АДТ, як правило, були отримані протягом цього періоду часу, а пацієнти, залучені до дослідження, повинні були підтримувати кастраційний рівень тестостерону (<1,7 нмоль/л) під час лікування. Для включення в цю групу аналіз кількості ФСГ у крові пацієнта повинен був бути проведений у той час, коли він мав кастраційний рівень тестостерону принаймні протягом шести місяців. Основним результатом дослідження стало визначення тривалості періоду від початку АДТ до розвитку КР РПЗ. Кастрат-резистентність визначалася як три послідовні підйоми рівня ПСА, розділені принаймні двома тижнями, за наявності кастраційного рівня тестостерону незалежно від терапії.

Рівень ФСГ аналізувався як безперервна та категорична змінна. Для аналізу клінічних параметрів були використані коефіцієнти кореляції Спірмана, непарні Т-тести та У-тести Манна–Уітні. Одновимірні криві виживання були проаналізовані з використанням лонг-рангового тесту на статистичну значущість. Багатофакторний аналіз Кокса був проведений, щоб оцінити потенціал взаємодії між ФСГ та низкою патологічних і клінічних факторів під час КР РПЗ. До цих факторів належали вік, початковий бал за шкалою Глісона, первинне лікування раку простати (спостереження та очікування, оперативне втручання чи променева терапія), наявність або відсутність метастазів. Для оцінювання статистичної значущості цієї логістичної регресії був використаний тест модельних коефіцієнтів Омнібуса. Значення р<0,05 було визнане статистично значущим. Аналізи були проведені з використанням системи SPSS (Інститут САС, Карі, Північна Кароліна). Це дослідження було схвалено Інститутською радою з публікацій Королівського університету.

Результати

З бази даних, яка налічувала 323 пацієнти з раком простати, які отримували АДТ у період між 2001 та 2014 рр., показники ФСГ за наявності кастраційного рівня тестостерону були задокументовані у 103 осіб. Більшість з цих 103 пацієнтів розпочали АДТ через прогресування хвороби від рівня спостереження та очікування або через нові прояви метастазів без застосування місцевої терапії (n=56). Решта пацієнтів розпочали АДТ після невдалого первинного лікування. Вони розпочинали її з радикальної простатектомії (n=19) або променевої терапії (n=28).

Станом на грудень 2013 р. у 45 пацієнтів (44 %) хвороба розвинулась до КР РПЗ, з них 34 пацієнти (67 %) померли від цього захворювання. Середній вік 45 пацієнтів на момент встановлення початкового діагнозу становив 69,7±1,48 років, а середній вік на момент початку КР РПЗ – 74,9±1,41 років. Лише 13 пацієнтів (29 %) з цієї групи мали схильність до метастатичних ускладнень перед початком АДТ. Протягом лікування раку простати більшість пацієнтів отримували агоніст ГнРГ і лише кілька отримували антагоніст ГнРГ. Більшість чоловіків приймали гозереліну ацетат (56 %), а решта пацієнтів лікувалася леупролідом (32 %), бусереліном (5 %); три пацієнти (7 %) приймали кілька різних агоністів чи антагоністів ГнРГ протягом тривалого часу. Жоден пацієнт не приймав одночасно антиандрогени протягом періоду, коли він мав позитивну реакцію на АДТ.

Середнє значення ФСГ у крові для всієї групи під час лікування становило чотири (у середньому 3,70±2,55, діапазон: 1–11). Для 45 пацієнтів, у яких спостерігався розвиток КР РПЗ, середній максимальний рівень ФСГ у крові становив 6,66±4,22 мМЕ/мл (діапазон: 1,5–28,1). Вхідні дані дослідження не містили інформацію про те, який агоніст чи антагоніст ГнРГ застосовувався під час фіксації цих максимальних значень. Середній час від початку АДТ до розвитку КР РПЗ становив 3,03±0,34 роки при середньому показнику 2,32 роки (діапазон: 0,36–9,71). Первинний аналіз ФСГ у якості безперервної змінної виявив тенденцію до негативної кореляції з часом до розвитку кастрат-резистентності (коефіцієнт кореляції Спірмана, r = -0,246; непарний Т тест, р=0,104) (див. рис. 1).

В аналізі, спрямованому на визначення точок максимальних значень ФСГ та прогнозування часу до КР РПЗ, ми категоризували ці значення. Діапазон значень складається з таких крайніх точок: Q1 = 1,5 до 4,8 мМЕ/мл; Q2 = 4,8 до 7,3 мМЕ/мл; та Q3 = 7,3 до 28,1 мМЕ/мл.

Пацієнти з найнижчою крайньою точкою (Q1) були порівняні з двома іншими групами пацієнтів (Q2+Q3).

Рис. 1. Графік кореляції між максимальним рівнем фолікулостимулюючого гормону (ФСГ) під час АДТ з розвитком КР РПЗ. Коефіцієнт кореляції Спірмана (r=-0,246, p=0,104).

Рис. 2. Аналіз виживання Каплана–Мейера, що оцінює час до розвитку КР РПЗ при максимальних рівнях фолікулостимулюючого гормону (ФСГ) у крові. Суттєва відмінність у тривалості періоду до КР РПЗ спостерігалася у пацієнтів з максимальним рівнем ФСГ у крові ≤4,8, співвідношення ризиків – 0,46 (95 % точність, інтервал похибки 0,23–0,73, р=0,006).

У пацієнтів з нижньою крайньою точкою та показником ФСГ ≤4,8 мМЕ/мл КР РПЗ розвивався значно повільніше, порівняно з пацієнтами, які були вище цього порога (співвідношення ризиків 0,46; 95 % точність, інтервал похибки 0,23–0,73; лог-ранговий тест, р=0,006) (див. табл. 1, рис. 2).

Таблиця 1

Порівняння віку та часу до набуття хворобою кастрат-резистентної форми у пацієнтів із максимальними показниками ФСГ у крові вище та нижче нижньої крайньої точки (4,8 мМЕ/мл)

ФСГ – фолікулостимулюючий гормон; АДТ – андроген-деприваційна терапія; СП – стандартна похибка; КР РПЗ – кастрат-резистентний рак простати; СР – співвідношення ризиків; ВД – відсоток достовірності.

*Т-тест Уелша з корекцією для параметричних, непарних з двох груп, двостороннє значення р.

**У-тест Манна–Уітні для непараметричних, непарних середніх значень з двох груп, двостороннє значення р.

***Лог-ранговий тест для непараметричних, непарних співвідношень функцій з двох груп, двостороннє значення р.

З метою подальшого пояснення співвідношення рівня ФСГ та розвитку кастрат-резистентності був проведений багатофакторний аналіз Кокса. Для проведення низки регресій був застосований ручний покроковий підхід. Врешті-решт, з цієї групи було виключено кілька клінічних показників, включно з віком, на момент постановки діагнозу та наявності метастазів, оскільки вони були визнані такими, що істотно не впливають на результат, та позаяк вибірка була обмеженою. Тому кінцева модель складається з показників максимального рівня ФСГ, співвідношення балів за шкалою Глісона («більше ніж» або «менше/дорівнює» 7) та первинного стану лікування (спостереження та очікування або передлікувальна терапія). Отримані в результаті тесту Омнібуса модельні коефіцієнти припускають, що зростаючий рівень ФСГ, високий ступінь розвитку хвороби (8 чи більше балів за шкалою Глісона) та використання первинної терапії призводять до скорочення тривалості періоду від АДТ до розвитку хворобою кастрат-резистентності (коефіцієнт 9,01, df = 3; p=0,029) (див. табл. 2).

Обговорення

Під час цього ретроспективного моноцентрового дослідження ми документували рівні ФСГ у крові чоловіків, які проходили АДТ для лікування раку простати, а також досліджували зв’язок між рівнем ФСГ та часом до розвитку КР РПЗ. Наскільки нам відомо, це перше клінічне дослідження, яке дає змогу припустити, що вищий рівень ФСГ у крові пацієнтів, кастрованих з лікувальною метою, може бути ознакою скорочення періоду до розвитку КР РПЗ. Багатофакторний аналіз показав, що тривалість періоду до розвитку КР РПЗ для цієї невеликої групи чоловіків, які отримували АДТ, була пов’язана з рівнем ФСГ у крові. Попередні аналізи, застосовані для визначення потенційних крайніх точок рівня ФСГ, показали, що в пацієнтів, які мають рівень ФСГ вищий за крайню нижню точку (4,8 мМЕ/м), період до розвитку КР РПЗ значно коротший.

Прогноз для пацієнтів, хворих на рак простати з високим ризиком рецидивів і метастазів, є невтішними, незважаючи на довготривалі ремісії під час АДТ, оскільки вони невідворотно призведуть до розвитку КР РПЗ. Водночас із кастрат-резистентністю у дослідженні були використані такі синонімічні терміни, як нечутливість до андрогену та гормонорефрактерна хвороба. Тим не менш, КР РПЗ є більш точним з клінічного погляду терміном, оскільки багато пацієнтів, у яких під час АДТ зростає рівень ПСА, добре реагують на подальшу терапію, що блокує розвиток раку простати [10]. На цій ранній стадії кастрат-резистентності клінічне або біохімічне прогресування може виникнути в результаті аутокринних/паракринних андрогенних петель з неопластичними клітинами, які набувають здатності вивільняти андрогеносинтезуючі ферменти незалежно від низького рівня андрогену в крові [7, 9, 10]. Крім того, для підтвердження факту місцевого стероїдогенезу були запропоновані численні приклади мутацій андрогенного рецептора, здатні посилювати його активність [23–25]. Зростаюче розуміння цієї біологічної основи прогресування хвороби під час АДТ стало джерелом певної кількості нових лікувальних засобів, які мають відчутні переваги. Проте КР РПЗ є гетерогенним захворюванням з можливістю прогресування до стану майже цілковитої андроген-незалежності. Механізми, задіяні у андроген-незалежному рості клітин раку простати, можна розподілити на ті, які опосередковано стосуються андроген-рецепторів (посилені, нерозбірливі, гіперчутливі), та решту, які зовсім не стосуються андроген-рецептора [26]. Багато з таких механізмів, включно з кількома шляхами злоякісної проліферації, інвазії, ангіогенезу, метастаз та ухилення від імунного нагляду, були виявлені та цілеспрямовано атаковані з метою розроблення нових лікарських препаратів [10, 12].

Гормон ФСГ, що виділяється в передній долі гіпофізу, є головним регулятором, який сприяє росту фолікулів яєчників у жінок. У чоловіків ФСГ індукує секрецію клітинами Сертолі білків, які зв’язують андроген та стимулюють сперматоцити до проходження першого поділу мейозу [27]. ФСГ також задіяний у розвитку раку через блокування його рецепторів у ендотелії судинної системи пухлини, що призводить до неоваскуляризації через залежні та незалежні від факторів росту ендотелію судин механізми [14].

Таблиця 2

Результати багатофакторного аналізу Кокса часу від початку АДТ до розвитку КР РПЗ

ФСГ – фолікулостимулюючий гормон; АДТ – андроген-деприваційна терапія; СП – стандартна помилка; СР – співвідношення ризиків; ВД – відсоток достовірності.

Протягом багатьох років висловлювалося припущення, що ФСГ може відігравати важливу роль у біології простати та ракових захворювань цього органу. Крім того, що клітини простати виробляють РФСГ, цей орган вже давно визнаний виробником екстрагіпофізарного ФСГ [16, 17]. Кілька клінічних досліджень припустили зв’язок між підвищеним рівнем ФСГ та раком простати, який може передбачати прогресування хвороби після радикальної простатектомії [19, 20]. Нещодавно Маріані та колеги оцінили підвищену регуляцію РФСГ та подальшу відповідь на неї в лініях клітин раку простати і  припустили зв’язок цих процесів з чутливістю до андрогену [21]. Ці передклінічні дані найімовірніше підтверджують результати даного дослідження, згідно з якими ФСГ може мати прогностичну та потенційно функціональну роль у розвитку КР РПЗ.

Хворі на рак простати, який прогресує після кастрації, приречені померти від своєї хвороби, хоча прогноз для кожного пацієнта, який проходить АДТ, є індивідуальним. Можливість прогнозувати розвиток хвороби та передбачати її реакції на майбутні лікувальні заходи є важливою як для пацієнтів, так і для лікарів. Були описані кілька прогностичних клініко-патологічних змінних та біологічних маркерів у чоловіків із КР РПЗ [28]. Результати цього дослідження дають змогу припустити, що рівень ФСГ у крові чоловіків, які проходять АДТ, може бути новим біологічним маркером, що допоможе передбачити час до біохімічного прогресування хвороби. Крім того, результати нашого дослідження, підтримані іншими даними, доводять, що маніпуляції з рівнем ФСГ та пов’язаним з ним рецептором, можуть надавати перевагу в лікуванні пацієнтів з раком простати. Пацієнти, які отримують АДТ агоністами ГнРГ, не досягають повного зниження рівня ФСГ у крові порівняно з тими, які лікуються антагоністами ГнРГ, що призводить до швидшого погіршення стану [6, 29].

За результатами третьої фази продовженого випробування однієї перехресної групи, Кроуфорд та колеги повідомили про значно ліпші показники виживання без подальшого прогресування хвороби у пацієнтів, які лікувалися антагоністами ГнРГ, порівняно з тими, які приймали агоністи ГнРГ [6]. Цілком імовірно, що навіть низькі рівні ФСГ у мікросередовищі пухлини після кастрації можуть призводити до розвитку КР РПЗ. Проте, згідно з наявними у нас даними, досі не існує прямих клінічних доказів того, що дії, спрямовані на зменшення рівня ФСГ, призводять до покращення показників виживання з андрогенозалежним або незалежним раком простати [30]. Хоча результати даного дослідження є досить важливими, вони не в змозі оцінити вплив різних речовин, що використовуються під час АДТ, на розвиток хвороби через обмежену вибірку.

Результати даного дослідження, які припускають прогностичні властивості рівня ФСГ у крові, обмежені його ретроспективним характером та порівняно невеликою кількістю пацієнтів, у яких розвинувся КР РПЗ. Переривчастий характер вимірювання рівня ФСГ та обмежена інформація про клінічні патології для багатофакторного аналізу могли привести до позитивних результатів випадково або внаслідок помилок у недосліджуваних змінних. Рандомізоване контрольоване дослідження надало достовірний доказ того, що місцеве лікування може бути доповненням АДТ у пацієнтів з поширеним раком простати, а  поширення метастазів також може бути прогностичним маркером. Хоча попереднє лікування та кількість балів за шкалою Глісона у нашій фінальній моделі очікувано  асоціювалися з тривалістю періоду до розвитку КР РПЗ, дослідження не пов’язувало наявність метастаз на початку АДТ з результатами лікування. Ці факти підкреслюють обмежений характер ретроспективного дослідження та малий розмір вибірки. Наприклад, розростання метастаз на початку АДТ не було охоплене дослідженням, а більшість пацієнтів у вибірці не мали метастазів. Крім того, через обмежений характер дослідження не були вивчені більш клінічно важливі результати прогресування хвороби.

Висновок

Це ретроспективне моноцентрове дослідження припускає, що між рівнем ФСГ у крові чоловіків із прогресуючим раком простати та часом до розвитку КР РПЗ існує зв’язок. Проте, для визначення ФСГ у якості біологічного маркеру прогресування хвороби або точки прикладання зусиль для її лікування потрібні подальші клінічні дослідження з більш репрезентативною вибіркою.

Список літератури

1. Дорадчий комітет Канадського товариства раку з питань ракової статистики. Канадська ракова статистика 2014; c2014. – Режим доступу: http://www.cancer.ca/. – Доступ від 24 березня 2015 р.
2. Хеллерштедт Б. А., Пінта К. Дж. Актуальний стан гормональної терапії раку простати // CA Cancer J Clin. – 2002; 52:154–179. – Режим доступу: http://dx.doi.org/10.3322/canjclin.52.3.154.
3. Шахініан В. Б., Куо Й. К., Гілберт С. М. Політика відшкодування видатків та терапія пригнічення андрогену при раку простати // N Engl J Med. – 2010; 363:1822–1832. – Режим доступу: http://dx.doi.org/10.1056/NEJMsa0910784.
4. Дуфау М. Л., Катт К. Дж. Рецептори гонадотропіну та регуляція стероїдогенезу у яєчниках // Vitam Horm. – 1979; 36:461–592. – Режим доступу: http://dx.doi.org/10.1016/S0083-6729(08)60989-9.
5. Векерман Д., Харцман Р. Гормональна терапія раку простати: антагоністи ГВГ проти аналогів ГВГ // Eur Urol. – 2004; 46:279–284. – Режим доступу: http://dx.doi.org/10.1016/j.eururo.2004.05.006.
6. Кроуфорд Д. Е., Томбалб Б., Міллерк К. та ін. III фаза розширеного випробування леупроліду та дегареліксу у перехресній групі: порівняння впливу агоністів та антагоністів гормону, що вивільняє гонадотропін, на рак простати // J Urol. – 2011; 186:889–897. – Режим доступу: http://dx.doi.org/10.1016/j.juro.2011.04.083.
7. Белтран Х., Беєр Т. М., Кардуччі М. А. та ін. Нові методи лікування резистентного до кастрації раку простати: ефективність та безпечність // Eur Urol. – 2011; 60:279–290. – Режим досупу: http://dx.doi.org/10.1016/j.eururo.2011.04.038.
8. Шер Х. Л., Сойерс К. Л. Біологія прогресуючого резистентного до кастрації раку простати: терапії прямої дії та сигнальна вісь андрогенного рецептора // J Clin Oncol. – 2005; 23:8253–8826. Режим доступу: http://dx.doi.org/10.1200/JCO.2005.03.4777.
9. Монтгомері Р. Б., Мустагель Е. А., Весселла Р. та ін. Утримання внутрішньопухлинних андрогенів при метастатичному раку простати: механізм росту резистентної до кастрації пухлини // CancerRes. – 2008; 68:444–754. – Режим доступу: http://dx.doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-08-0249.
10. Чі К. Н., Бяртел А., Дерналі Д. та ін. Резистентний до кастрації рак простати: від нової патофізіології до нових цілей лікування // Eur Urol. – 2009; 56:594–605. – Режим доступу: http://dx.doi.org/10.1016/j.eururo.2009.06.027.
11. Лассі К., Доусон Н. А. Новітні методи лікування резистентного до кастрації раку простати // Curr Opin Oncol. – 2009; 21:260–265. – Режим доступу: http://dx.doi.org/10.1097/CCO.0b013e32832a1868.
12. Чен К. Д., Велсбі Д., Тран К. та ін. Молекулярні причини резистентності до антиандрогенної терапії // NatMed. – 2003; 10:33–39. – Режим дострупу: http://dx.doi.org/10.1038/nm972.
13. Куо С. В., Ке Ф. К., Чанг Г. Д. та ін. Потенційна роль фолікулостимулюючого гормону (ФСГ) та фактору трансформації росту (ФТР) у регуляції ангіогенезу яєчників // J Cell Physiol. – 2011; 226:1608–1619. – Режим доступу: http://dx.doi.org/10.1002/jcp.22491.
14. Раду А., Пічон К., Кампаро П. та ін. Виділення рецептора фолікулостимулюючого гормону в судини пухлини // N Engl J Med. – 2010; 363:1621–1630. – Режим доступу: http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa1001283.
15. Гартел Б. А., Че-каі Т., Галскі М. Д. Рецептор фолікулостимулюючого гормону: нова мета у злоякісних новоутвореннях сечостатевої системи // Semin Urol Oncol. – 2013; 31:1403–1407. – Режим доступу: http://dx.doi.org/10.1016/j.urolonc.2012.03.005.
16. Хуркаді К., Шет А., Гарде С. та ін. Імуноцитохімічна локалізація фолікулостимулюючого гормону (ФСГ) у нормальних простатах, органах з доброякісними та злоякісними пухлинами // Br J Cancer. – 1990; 61:225–229. – Режим доступу: http://dx.doi.org/10.1038/bjc.1990.42.
17. Гарде С. В., Шет А. Р., Шта М. Г. та ін. Простата – додаткове джерело фолікулостимулюючого гормону (ФСГ): поява, локалізація, біосинтез та його гормональне моделювання у приматів та гризунів // Простата. – 1991; 18:271–287. – Режим доступу: http://dx.doi.org/10.1002/pros.2990180402.
18. Бен-Джозеф Е., Янг С., Джі Т. та ін. Гормонорефракторні клітини раку простати виділяють рецептор фолікулостимулюючого гормону (РФСГ) // J Urol. – 1999; 161:970–976. – Режим доступу: http://dx.doi.org/10.1016/S0022-5347(01)61831-7.
19. Іде Х., Ясуда М., Нішіо К. та ін. Розроблення номограми для прогнозування раку простати останніх ступенів підчас біопсії: значення рівня тестостерону в крові // Протиракові дослідження. – 2008; 28(4C):2487–2492. – Режим доступу: http://dx.doi.org/10.1016/S0022-5347(08)61887-X.
20. Іде Х., Терадо Й., Сакамакі К. та ін. Рівень фолікулостимулюючого гормону пов’язаний із поширенням раку простати за її межі // Простата Int. – 2013; 1:109. – Режим доступу: http://dx.doi.org/10.12954/PI.13019.
21. Маріані С., Салваторі Л., Басціані С. та ін. Виділення та клітинна локалізація рецептора фолікулостимулюючого гормону в нормальній простаті при доброякісній гіперплазії та раку простати // J Urol. – 2006; 175:2072–2077. – Режим доступу: http://dx.doi.org/10.1016/S0022-5347(06)00273-4.
22. Крук Дж. М., О Калаган К. Дж., Дункан Г. та ін. Періодичне пригнічення андрогену для підвищення рівня САП після променевої терапії // N Engl J Med. – 2012; 367:895–903. – Режим доступу: http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa1201546.
23. Ван дер Кваст Т. Х., Шалкен Дж., Руйзевельт де Вінтер Дж. А. та ін. Рецептори андрогену при резистентному до ендокринної терапії раку простати // Int J Cancer. – 1991; 48:189–193. – Режим доступу: http://dx.doi.org/10.1002/ijc.2910480206.
24. Лінджа М. Дж., Савінайнен К. Дж., Сарамекі О. Р. та ін. Посилення та надмірне вивільнення гену рецептора андрогену при гормонорефракторному раку простати // Дослідження раку. – 2001; 61:3550–3555.
25. Едвардс Дж., Крішна Н. С., Грігор К. та ін. Посилення гену рецептора андрогену та виділення протеїну при гормонорефракторному раку простати // Br J Urol. – 2003; 89:552–556. – Режим доступу: http://dx.doi.org/10.1038/sj.bjc.6601127.
26. Дебес Дж. Д., Тіндал Д. Дж. Механізми андрогенорефракторного раку простати // N Engl J Med. – 2004; 351:1488–1490. – Режим доступу: http://dx.doi.org/10.1056/NEJMp048178.
27. Плант Т. М., Маршал Г. Р. Функціональне значення ФСГ у сперматогенезі та контроль його виділення у чоловічих особин приматів // Endocr Rev. – 2001; 22:764–786. – Режим доступу: http://dx.doi.org/10.1210/edrv.22.6.0446.
28. Армстронг А. Дж., Айзенбергер М. А., Халабі С. та ін. Біологічні маркери у лікуванні чоловіків із метастатичним резистентним до кастрації раком простати // ur Urol. – 2012; 61:549. – Режим доступу: http://dx.doi.org/10.1016/j.eururo.2011.11.009.
29. Гарнік М., Кампіон М. Антагоніст ГВГ абарелікс проти суперагоністів ГВГ при раку простати: відмінності впливу на фолікулостимулюючий гормон. Група вивчення абареліксу // Mol Urol. – 1999; 4:275–277.
30. Бір Т. М., Гарзотто М., Айлерс К. М. та ін. Дії, націлені на ФСГ, при незалежному від андрогену раку простати: абарелікс для прогресуючого раку простати при орхіектомії // Урологія. – 2004; 63:342–347. – Режим доступу: http://dx.doi.org/10.1016/j.urology.2003.09.045.

Summary. Treatment of advancing prostate cancer focuses on blocking the activation of the androgen receptor with resultant prolonged perturbation of the hypothalamic-pituitary-gonadal axis. Androgen deprivation therapy (ADT) is marked, however, by eventual progression to castration- resistant prostate cancer (CRPC). Emerging evidence has postulated that follicle-stimulating hormone (FSH) may lead to proliferative and mutagenic responses of prostate cancer. We investigated the association of serum FSH and time to castration resistance.

Key words: FSH, castration-resistant prostate cancer, Androgen deprivation therapy.

Посилання для цитування: Can. Urol. Assoc. J. – 2015; 9(3–4):122–127. – Режим доступу: http://dx.doi.org/10.5489/cuaj.2545

© 2015 Канадська асоціація урології

Norihito Soga¹ Takumi Kageyama¹ Yuji Ogura¹ Tomomi Yamada² Norio Hayashi¹

¹Отделение урологии, Центр исследования рака Айчи, Нагойо, Япония;

²Кафедра клинической эпидемиологии и биостатистики, медицинский факультет Университета Осаки, Суита, Япония.

Абстракт

Введение: Была выполнена проспективная оценка эффективности перехода с агониста ЛГРГ на антагонист ЛГРГ у пациентов с кастрат-резистентным раком предстательной железы.

Материалы и методы: В период с октября 2012 г. по декабрь 2014 г. было выявлено восемь случаев повышения уровня тестостерона в сыворотке крови ≥ 20 нг/дл на фоне проводимой АДТ. Пациентам назначен дегареликс один раз в месяц. Первичной конечной точкой исследования было определение воздействия на уровень PSA. Вторичная конечная точка – оценка доли случаев, продемонстрировавших  уменьшение уровня тестостерона < 20 нг/мл в сыворотке крови.

Результаты: У одного пациента достигнут полностью позитивный эффект, с наименьшим уровнем PSA 0,02 нг/мл в конце исследования. Частичный позитивный эффект был отмечен у 25,0 % (2/8), а доля случаев со снижением PSA составила 62,5 % (5/8). Также в 62,5 % (5/8) случаев уровень тестостерона в сыворотке снизился до  < 20 нг/дл.

Вывод: Переход на антагонист ЛГРГ пациентов с уровнем тестостерона ≥ 20 нг/дл может быть одним из вариантов последующей эффективной АДТ для некоторой части пациентов.

Copyright © 2015 S. Karger AG, Basel

Ключевые слова: кастрат-резистентность, дегареликс, опухоль предстательной железы, ЛГРГ, тестостерон.

Введение

Андрогены ускоряют распространение клеток рака предстательной железы (РПЖ). Андроген-депривационная терапия (АДП), казалось бы, представляет собой лечение выбора для распространенного РПЖ, однако, к сожалению, часто после первого курса АДТ случается рецидив, приводящий к кастрат-резистентному раку предстательной железы (КРРПЖ) [1]. Поскольку в некоторых случаях КРРПЖ остается чувствительность к гормональной терапии, была продемонстрирована эффективность перевода на анти-андроген после комбинированной андрогенной блокады [2] или добавления анти-андрогена после монотерапии рилизинг-фактором лютеинизирующего гормона (ЛГРГ) [3].

Традиционно  кастрационный уровень тестостерона в сыворотке определяется как < 50 нг/дл [1], однако более низкий уровень (< 20 нг/дл) способствует лучшему прогнозу. [4]. Если во время лечения агонистом ЛГРГ не достигается низшего уровня тестостерона (< 20 нг/дл), остается два варианта лечения: хирургическая кастрация [5] либо переход на антагониста ЛГРГ.

Недавно было показано, что применение антагониста ЛГРГ снижает уровень тестостерона в сыворотке и контролирует прогрессирования РПЖ по сравнению с применением агониста ЛГРГ [6, 7]. К тому же, в нескольких сообщениях  [8, 9] было показано, что переключение на антагонист ЛГРГ обладает потенциалом, чтобы контролировать прогрессирование. Из-за отсутствия проспективного исследования долгосрочные эффекты и оптимальные кандидаты, которые будут эффективно отвечать на переключение на антагонист ЛГРГ, остаются неясными.

В этом исследовании мы оценивали эффективность  антагониста ЛГРГ проспективно у больных с КРРПЖ. Оптимальные кандидаты на включение в исследование с использованием этой стратегии определялись на основе критерия отбора  – уровня тестостерона в сыворотке  ≥ 20 нг/дл.

Методы

Мы применяли поэтапное введение агониста ЛГРГ (леупролид ацетат или гозерелин) наряду с нестероидным анти-андрогеном (бикалутамид или флутамид) с последующим введением эстрамустина для АДТ.

Все случаи соответствовали модифицированным критериям КРРПЖ [1, 10], которые описываются как кастрационный уровень тестостерона  (< 50 нг/дл), три последовательные подъема простат-специфического антигена (PSA) с промежутком в одну неделю, приводящих, в результате, к превышениям исходных уровней на 2,5 % с каждым подъемом PSA > 2,0 нг/мл, отсутствие ответа на отмену анти-андрогена у таких больных, прогрессирование PSA при последовательных гормональных воздействиях, а также прогрессирование костных поражений. В это исследование было включено восемь случаев, которые соответствовали  критериям уровня сывороточного тестостерона ≥ 20 нг/дл.  Институциональный наблюдательный совет одобрил это исследование, и все пациенты дали свое согласие на основе полной информации.

Пациенты получали подкожно антагонист ЛГРГ дегареликс в течение месяца, первая доза составляла 240 мг, а последующие дозы 80 мг. На протяжении лечения измеряли уровни PSA и тестостерона для определения ответа PSA, как описывается далее.

Рассчитывали процент снижения PSA по сравнению с исходным уровнем. Полностью позитивный эффект (ППЭ) определяли как уровень  PSA ниже нормы (4 нг/мл); частичный позитивный эффект (ЧПЭ) определяли как снижение уровня PSA > 50 %, стабилизацию заболевания (СЗ) определяли как снижение  PSA < 50 %, и прогрессирующее заболевание (ПЗ) определяли как три последовательных повышения PSA > 2,0 нг/мл. Дату прогрессирования определяли как первую дату повышения PSA > 2,0 нг/мл с последующими двумя подъемами PSA.

После завершения всех трех терапий оценивали ответ пациентов методами компьютерной томографии и сцинтиграфии костей. Если наблюдалось радиологическое прогрессирование заболевания (новый метастаз или > 25 % прогрессирования искомого поражения), у пациента  классифицировалось ПЗ. Исследование продолжалось до тех пор, пока у больных не развивалось ПЗ, определяемое как прогрессирование уровней PSA или радиологическое  прогрессирование. Первичной целью было определение частичного позитивного эффекта антагониста ЛГРГ, определяемого по уровням PSA. Вторичной целью была оценка доли случаев с уровнем сывороточного тестостерона < 20 нг/дл через три месяца.

Результаты

С октября 2012 г.  по декабрь 2014 г. в исследование было включено восемь больных с РПЖ, отвечающих критериям исследования. Демографические характеристики этих больных суммированы в таблице 1 (см. табл. 1).

Tаблица 1

Характеристики исходного уровня

АДТ – адроген-депривационная терапия, РТ – радиотерапия

На начало лечения антагонистом ЛГРГ пять больных получали постоянно анти-андрогены или эстрамустин. Трое больных не получали никаких дополнительных препаратов.

После введения антагониста ЛГРГ у одного больного был диагностирован ППЭ, связанный с уровнем  PSA 0,02 нг/мл, который сохранялся в течение 12 месяцев.  Другой случай был определен как ЧПЭ, а в трех случаях была диагностирована СЗ. Частичный позитивный эффект составил 25,0 % (2/8 случаев), и доля пациентов со снижением PSA составила 5/8 случаев (62,5 %). В остальных трех случаях развилось ПЗ. Ни одному из пациентов не приходилось прекращать лечение до определения прогрессирования уровней PSA из-за нежелательных явлений или радиологического ПЗ (см. рис. 1).

Рис. 1.  Направленность уровня сывороточного PSA после введения антагониста ЛГРГ (Незаштрихованный кружок – данные фармакодинамики)

Ответ PSA также сравнивали с индексом Глиссона. Два случая с индексом Глиссона 6 были классифицированы как ППЭ и СЗ, два  случая с индексом Глиссона 7 были классифицированы как СЗ, и четыре случая с индексом Глиссона ≥ 8 были классифицированы как ПЗ, за исключением  одного случая с ЧПЭ.

Мы сравнивали уровни сывороточного тестостерона до включения в исследование и через три месяца после введения препарата. В 5/8 случаев (62,5 %), уровни сывороточного тестостерона были < 20 нг/дл (группа с низшим уровнем тестостерона).                В отличие от этого, в 3/8 случаев (37,5 %), уровни сывороточного тестостерона оставались   > 20 нг/дл (группа с высшим уровнем тестостерона) (см. рис. 2). Группа с низшим уровнем тестостерона состояла из одного случая с ППЭ, одного случая с ЧПЭ, двух случаев с СЗ и  одного случая с ПЗ. Два случая с ПЗ и один  случай со СЗ находились в группе с высшим уровнем тестостерона.

Рис. 2. Направленность уровня сывороточного тестостерона через три месяца после введения антагониста ЛГРГ

Обсуждение

Во время АДТ по поводу РПЖ варианты лечения включают агониста ЛГРГ,               анти-андроген и антагониста ЛГРГ. Сейчас начинают проводить оценку стратегии последовательного лечения [7, 11], однако вопрос оптимального порядка введения этих вариантов лечения остается противоречивым.

Для установления стратегии определения оптимального порядка введения этих вариантов АДТ обязательным является проведение мониторинга уровня тестостерона в сыворотке, поскольку более низкий уровень тестостерона может способствовать лучшему прогнозу [4].

В этом исследовании мы сфокусировались на больных с КРРПЖ с уровнями сывороточного тестостерона ≥ 20 нг/мл  и провели проспективную оценку эффективности переключения на антагонист ЛГРГ.  Парадоксальным образом частичный позитивный эффект составил 25 % (2/8), и в 62,5 % случаев (5/8) имелось снижение PSA.

Согласно данным предыдущего отчета [9], среди 17 больных, которые перешли на антагонист ЛГРГ, только в одном случае (6 %) был достигнут ППЭ или ЧПЭ, и  четыре случая (23 %) были признаны как отвечающие  на лечение (ответ определялся по уровням PSA); эти показатели были ниже показателей в нашем исследовании (соответственно, 6 % по сравнению с 25 %, и 23 % по сравнению с  62,5 %). Мы предполагаем, что основная причина отличий в этих результатах заключалась в обосновании включения больных в исследование. В нашем проспективном исследовании до включения больных в исследование мы приняли критерий уровня  сывороточного тестостерона ≥ 20 нг/дл, однако в предыдущем сообщении это не было требованием включения  [9].

Что касается взаимосвязи между ответом PSA и снижением тестостерона, в предыдущем исследовании у всех  пациентов, отвечающих на лечение, имелось снижение уровня тестостерона [9]. Наши данные подтверждают эти результаты, поскольку в пяти из шести случаев (83,3 %) в группе с низшим содержанием тестостерона это были пациенты, отвечающие на лечение. В другом сообщении [8] было показано, что переключение на антагонист ЛГРН существенно снижало прогрессирование РПЖ в случае с недостаточным снижением уровня тестостерона  (68 нг/дл), вызванным агонистом ЛГРГ.  Таким образом, снижение уровня тестостерона, вызванное антагонистом ЛГРГ, может быть фактором, участвующим в прогрессировании РПЖ.

Механизм воздействия антагониста ЛГРГ на КРРПЖ остается неизвестным. Предполагаемыми механизмами являются несоответствующая системная доставка и продукция антител к гонадотропин-высвобождающему гормону (ГнРГ), устойчивость клеток гипофиза к агонисту ГнРГ, мутация рецептора ГнРГ [8] и прямое воздействие через рецептор. К тому же, в другом сообщении указывалось на корреляцию между лечением при помощи антагониста ЛГРГ и фолликуло-стимулирующим гормоном [13].

Энзалутамид [14] и абиратерон [15] являются новыми препаратами с эффективными клиническими исходами во время последовательной АДТ, ставшими доступными недавно. Хотя для АДТ могут использоваться и дополнительные препараты, их оптимальное применение остается неясным. Введение каждого препарата должно быть оптимальным образом рассчитано по времени для пациентов – кандидатов на лечение, при этом следует проводить мониторинг прогностических факторов для достижения наибольшей отсрочки прогрессирования рака.

Наше исследование имеет несколько ограничений, таких как небольшое количество случаев с различным лечением в анамнезе. Однако мы обнаружили, что уровень тестостерона перед включением больных в исследование ≥ 20 нг/дл после получения лечения агонистом ЛГРГ по поводу КРРПЖ может явиться критическим средством прогноза пациентов, которые смогут получить положительный эффект при переключении на антагонист ЛГРГ при последующей АДТ.

Наши результаты свидетельствуют о том, что уровень тестостерона у больных с КРРПЖ может служить кандидатом в показатели для идентификации пациентов, которые получат выгоду от перехода на антагонист ЛГРГ при АДТ.

ЛИТЕРАТУРА

1. Mottet N, Bellmunt J, Bolla M, Joniau S, Mason M, Matveev V, Schmid HP, van der Kwast T, Wiegel T, Zattoni F, Heidenreich A: EAU guidelines on prostate cancer. Part II: treatment of advanced, relapsing, and castra- tion-resistant prostate cancer. Actas Urol Esp 2011; 35:565–579.

2. Di Lorenzo G, Buonerba C, Autorino R, De Placido S, Sternberg CN: Castration resistant prostate cancer: current and emerging treatment strategies. Drugs 2010; 70:983–1000.

3. Soga N, Hori Y, Ogura Y, Hayashi N, Sugimura Y: The long-term results with delayed-combined androgen blockade therapy in local or locally advanced prostate cancer. Jpn J Clin Oncol 2012; 42:534–540.

4. Morote J, Orsola A, Planas J, Trilla E, Raven- tos CX, Cecchini L, Catalan R: Redefining clinically significant castration levels in patients with prostate cancer receiving contin- uous androgen deprivation therapy. J Urol 2007; 178:1290–1295.

5. Oefelein MG, Feng A, Scolieri MJ, Ricchiutti D, Resnick MI: Reassessment of the definition of castrate levels of testosterone: implications for clinical decision making. Urology 2000; 56:1021–1024.

6. Klotz L, Boccon-Gibod L, Shore ND, An- dreou C, Persson BE, Cantor P, Jensen JK, Olesen TK, Schroder FH: The efficacy and safety of degarelix: a 12-month, comparative, randomized, open-label, parallel-group phase III study in patients with prostate cancer. BJU Int  2008; 102:1531–1538.

7. Crawford ED, Tombal B, Miller K, Boc- con-Gibod L, Schroder F, Shore N, Moul JW, Jensen JK, Olesen TK, Persson BE: A phase III extension trial with a 1-arm crossover from leuprolide to degarelix: comparison of gonadotropin-releasing hormone agonist and antagonist effect on prostate cancer. J Urol 2011; 186:889–897.

8. Raddin RS, Walko CM, Whang YE: Response to degarelix after resistance to luteinizing hormone-releasing hormone agonist therapy for metastatic prostate cancer. Anticancer Drug 2011; 22:299–302.

9. Masson-Lecomte A, Guy L, Pedron P, Bru- yere F, Roupret M, Nsabimbona B, Dahan M, Hoffman P, Salomon L, Vordos D, Hoznek A, Le Corvoisier P,  Morel P,  Abbou C, de  la Taille A: A switch from GnRH agonist to GnRH antagonist in castration-resistant prostate cancer patients leads to a low response rate on PSA. World J Urol 2013; 31:339–343.

10. Cookson MS, Roth BJ, Dahm P, Engstrom C, Freedland SJ, Hussain M, Lin DW, Lowrance WT, Murad MH, Oh WK, Penson DF, Ki- bel AS: Castration-resistant prostate cancer: AUA Guideline. J Urol 2013; 190:429–438.

11. De la Rosette J, Davis R, 3rd, Frankel D, Kold Olesen T: Efficacy and safety of androgen deprivation therapy after switching from monthly leuprolide to monthly degarelix in patients with prostate cancer. Int J Clin Pract 2011; 65:559–566.

12. Fahrenholtz  CD, Rick FG, Garcia MI, Zarandi M, Cai RZ, Block NL, Schally AV, Burnstein KL: Preclinical efficacy of growth hormone-releasing hormone antagonists for androgen-dependent and castration-resistant human prostate cancer. Proc Natl Acad Sci USA 2014; 111:1084–1089.

13. Beer TM, Garzotto M, Eilers KM, Lemmon D, Wersinger EM: Targeting FSH in androgen-independent prostate cancer: abarelix for prostate cancer progressing after orchiectomy. Urology 2004; 63:342–347.

14. Loriot Y, Miller K, Sternberg CN, Fizazi K, De Bono JS, Chowdhury S, Higano CS, Noonberg S, Holmstrom S, Mansbach H, Perabo FG, Phung D, Ivanescu C, Skaltsa K, Beer TM, Tombal B: Effect of enzalutamide on health-related quality of life, pain, and skeletal-related events in asymptomatic and minimally symptomatic, chemotherapy-naive patients with metastatic castrationresistant prostate cancer (PREVAIL): results from a randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol 2015; 16:509–521.

15. Sidaway P: Prostate cancer: Abiraterone treatment improves overall survival in patients with mCRPC. Nat Rev Urol 2015; 12:120.

Curr Urol 2015; 9:31–35 DOI: 0.1159/000442848