Чи може дієтична добавка запобігти гестаційному діабету?

Donald  R. Coustan
Can a Dietary Supplement Prevent
Gestational Diabetes Mellitus?
Diabetes care, Vol. 36, april 2013
care.diabetesjournals.org

Список скорочень:

АДА – Американська діабетична асоціація
ГЦД – гестаційний цукровий діабет
РКД – рандомізоване контрольоване дослідження
ІМТ – індекс маси тіла

Широке застосування нових діагностичних критеріїв, рекомендованих Американською діабетичною асоціацією (АДА) [2], збільшило відсоток виявлення гестаційного цукрового діабету (ГЦД) [1]: порушення толерантності до глюкози, що вперше розвинулося або діагностувалося під час вагітності. І кількість таких випадків зростатиме й надалі. Хоч ГД зазвичай міститься наприкінці діагностичного списку, та він може призвести до макросомії плода, неонатального ожиріння, прееклампсії та необхідності кесаревого розтину [3].

Знизити ризик цього захворювання можна шляхом вчасної діагностики й лікування [4; 5]. Проте лікування потребує витрат [6], утім ефективний, відносно простий і недорогий підхід до профілактики ГД може значно заощадити витрати системи охорони здоров’я, не кажучи вже про зменшення випадків захворювання на ГЦД. У роботі Д’Анна та співавторів [7], опублікованій у журналі Diabetes Care, описано рандомізоване контрольоване дослідження (РКД) такої профілактичної стратегії.

Інсулінорезистентність характерна для періоду вагітності. Імовірно, її розвиток пояснюється потребою в постійному постачанні плода поживними речовинами, навіть під час голодування. У більшості вагітних збільшується рівень вивільнення інсуліну, але підтримується рівень еуглікемії, проте у вагітних із ГЦД організм не в змозі робити це адекватно. Спочатку у нерандомізованих когортних дослідженнях для запобігання ГЦД застосовувався інсулін-сенсибілізуючий препарат метформін, проте подвійне сліпе РКД не виявило його ефективності [8].

Інозитол, що міститься в багатьох харчових продуктах, є компонентом інозитол-фосфогліканів, вторинним месенджером для дії інсуліну [9] (див. рис.), а дві з його дев’яти ізоформ, міо-інозитол і хіро-інозитол, застосовуються як інсуліно-сенсибілізуючі агенти в лікуванні резистентних до інсуліну станів, як-от синдром полікістозних яєчників (СПКЯ), у дозах 200 мг – 4 г на добу [10–12].

Автори дослідження продемонстрували в одному з РКД корисний ефект міо-інозитолу під час лікування метаболічного синдрому в жінок у період постменопаузи [13]. Ці ж автори [14] повідомили про нижчу частоту випадків ГЦД (17 проти 54 %) серед 46 пацієнток із СПКЯ, в яких відбулося зачаття на фоні приймання міо-інозитолу (4 г на добу) та які продовжували приймати цей препарат протягом вагітності, у порівнянні з 37 пацієнтками зі СПКЯ, в яких відбулося зачаття на фоні приймання метформіну та які припинили його застосовувати після того, як дізналися про вагітність. У рандомізованому дослідженні жінки із ГЦД, які отримували міо-інозитол і фолієву кислоту, продемонстрували краще зниження резистентності до інсуліну, ніж пацієнтки контрольної групи, що отримували лише фолієву кислоту [15].

У відкритій версії РКД, опублікованій у Diabetes Care [7], 110 вагітних без ожиріння, в яких був єдиний чинник ризику – ГЦД, отримували по 2 г міо-інозитолу та 400 мг фолієвої кислоти двічі на день з кінця І триместру протягом усього терміну вагітності. Контрольна група, яка також складалася зі 110 вагітних, рандомізовано отримувала лише 400 мг фолієвої кислоти двічі на день. ГЦД (критерії АДА [2]) спостерігався у 6 % пацієнток, які отримували міо-інозитол, проти 15 % пацієнток контрольної групи (р = 0,04). Також зменшилася кількість випадків макросомії плодa (0 проти 7 %, р = 0,007), а середня вага новонароджених в основній групі була нижчою на 162 г. На думку авторів, цей попередній звіт дає досить позитивні дані, хоча для підтвердження його результатів потрібно провести масштабні дослідження.

РКД є найбільш доказовим видом досліджень, проте було б значно краще, якби були проведені подвійні сліпі дослідження, а не відкриті. Попри те, що кількість випадків ГЦД і макросомії плода знизилася завдяки зазначеним профілактичним діям, кількість деяких не надто поширених наслідків, як-от гіпертонічні розлади, необхідність кесаревого розтину й плечова дистоція плода, була однаковою в обох групах пацієнток.

У цьому дослідженні, як і в попередній публікації авторів про вагітних із ГЦД [15], у досліджуваній групі рівень глюкози в плазмі натще зменшився завдяки прийманню міо-інозитолу, як і показники рівня глюкози за годину після прийняття 75 г глюкози перорально в тесті на толерантність до глюкози у порівнянні з пацієнтками контрольної групи. Вважається, що основною причиною збільшення випадків ГЦД є ожиріння. Оскільки пацієнток з ожирінням виключили з цього дослідження (імовірно, і пацієнток з надмірною вагою було дуже мало, оскільки середній ІМТ вагітних становив приблизно 23),  не встановлено, чи буде аналогічний ефект від міо-інозитолу для пацієнток з надмірною вагою та ожирінням. У звіті про аналіз результатів дослідження повідомлялося, що ІМТ впливає на розвиток ГЦД, якщо пацієнтки не приймали міо-інозитол.

У разі лікування під час вагітності особливу увагу приділяють безпеці матері та плода. Міо-інозитол, що міститься в багатьох харчових продуктах, зокрема, у свіжих фруктах й овочах, у квасолі, зернових і горіхах, не вважають лікарським препаратом, а радше харчовою добавкою. Таким чином він не підпадає під юрисдикцію американського Управління харчових продуктів і ліків.

Міо-інозитол доступний в інтернеті та в магазинах здорової їжі, але заявлений виробниками склад таких добавок слід інтерпретувати з обережністю, враховуючи відсутність законодавчого регулювання й моніторингу препарату. Коли було проаналізовано вміст міо-інозитолу в різних харчових продуктах, виявилося, що стандартна дієта середньостатистичного американця на 2 500 ккал містить приблизно 900 мг інозитолу [16]. Огляд даних 12 клінічних випробувань, в яких міо-інозитол був використаний для лікування СПКЯ, еректильної дисфункції, депресії та психічних розладів, виявив, що незначні побічні ефекти з боку шлунково-кишкового тракту були зареєстровані лише в разі вживання його в дозах 12 г на день або більше [17]. Дозування, що застосовувалося у вищеописаному РКД, становило 4 г на добу. Вплив препарату на плід, якщо такий є, повинен бути пропорційним ступеню легкості, з яким він проникає крізь плаценту. Наприклад, метформін концентрується на плодовій поверхні плаценти [18], і не зрозуміло, як саме він впливає на плід: шкідливо, корисно чи нейтрально. Вимірювання ж у плода рівня маркованого ізотопу міо-інозитолу, що надійшов з організму матері за нормальної вагітності, показало: менш як 10 % інозитолу плід отримує від матері, а це доводить невисокий рівень проникнення препарату крізь плаценту в пізній період вагітності [19].

За результатами аналізу екзогенного застосування інозитолу [20], під час вагітності його рекомендують застосовувати з обережністю. Такі рекомендації посилаються на два дослідження, які показують, що інозитол може стимулювати скорочення матки. Згідно з ними окситоцин індукує утворення інозитол-трифосфату в культивованих клітинах міометрію: це доводить, що інозитол-трифосфат може виступати як вторинний месенджер окситоцину [21] і що інозитол-трифосфат може стимулювати скорочення окремих сегментів м’язів матки щурів [22]. Інозитол-трифосфат утворюється in situ (у місці знаходження, початкової локалізації) і не є аналогічним до харчового міо-інозитолу. Плід самостійно виробляє більшу частину інозитолу. Проте підтверджується, що і в РКД із залученням вагітних із СПКЯ [14] та з ГД [15], і в цьому дослідженні [7] від застосування міо-інозитолу кількість випадків дострокових пологів не збільшувалася.

Риc. Зв’язок шляху проходження інсуліну з фосфатидилінозитолами.

Рецептор інсуліну розташований у клітинній мембрані. Коли його β-субодиниця фосфорилюється присутністю інсуліну, активуються субстрати рецепторів інсуліну (IRS). P13K приєднується до СРІ, що спричиняє фосфорилювання фосфатидилінозитолу, а це у свою чергу запускає дію інсуліну. Вважається, що міо-інозитол може підвищувати чутливість до інсуліну шляхом утворення більшої кількості фосфатидилінозитолу. P13K, фосфатидилінозитол-3-кінази; PDK1, фосфоінозитид-залежна-1-кіназа; PKB, протеїнкіназа B. (Адаптовано з дозволу А. К. Аґарвал, A Ґарґ. Вроджена генералізована ліподистрофія: значення шляхів біосинтезу тригліцеридів. Trends Endocrinol Metab. 2003; 14: 214-221.)

Якщо препарати інозитолу дійсно ефективні для запобігання ГЦД, потрібно визначити відповідну дозу. Чи може дотримання певної дієти бути настільки ж ефективним, як пігулки або капсули з міо-інозитолом? У різних дослідженнях його застосовували в діапазоні від 200 мг до 1 200 мг на день [11] та 18 г на день [17]. Вища концентрація міо-інозитолу в сечі виявлена у пацієнток з обмеженим внутрішньоутробним ростом плода, ніж у  пацієнток, новонароджені яких мали нормальний ріст [23]. А концентрація інозитол-фосфогліканів у сечі в пацієнток із ГД виявилася вищою, ніж у пацієнток контрольної групи [24]. Значення цих висновків поки незрозуміле. Оскільки інозитол досить поширений у своїй потенційній ролі – компоненту вторинного месенджера, потрібно обережно інтерпретувати результати, щоб уникнути небажаних наслідків.

Це дослідження [7] разом з попередніми дослідженнями Д’Анна і співавторів щодо впливу інозитолу на резистентність до інсуліну у вагітних із ГЦД та застосування його у профілактиці ГД у жінок із СПКЯ закладає підґрунтя для нових масштабніших досліджень для перевірки гіпотези, чи може інозитол запобігти ГЦД у вагітних, у тому числі у вагітних з надмірною вагою та ожирінням. Міо-інозитол є недорогим у порівнянні з більшістю препаратів, що призначають. Якщо він виявиться безпечним й ефективним, то зможе значно вплинути на покращення перебігу вагітності й пологів та на зниження витрат на охорону здоров’я. Якщо виникненню ГЦД, діагностованого новими рекомендованими критеріями АДА [2], можна запобігти завдяки таким профілактичним заходам, очікувана кількість випадків цього захворювання може значно знизитися.

ЛІТЕРАТУРА/REFERENCES

  1. Albrecht S. S., Kuklina E. V., Bansil P., et al. Diabetes trends among delivery hospitalizations in the U. , 1994–2004. Diabetes Care. 2010; 33:768-773.
  2. American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes–2011. Diabetes Care 2011; 34(Suppl. 1):S11-S61.
  3. International Association of Diabetes and Pregnancy Study Groups Consensus Panel. International Association of Diabetes and Pregnancy Study Groups recommendations on the diagnosis and classification of hyperglycemia in pregnancy. Diabetes Care. 2010; 33:676-682.
  4. Crowther C. A., Hiller J. E., Moss J. R., McPhee A. J., Jeffries W. S., Robinson J. S.; Australian Carbohydrate Intolerance Study in Pregnant Women (ACHOIS) Trial Group. Effect of treatment of gestational diabetes mellitus on pregnancy outcomes. N. Engl. J. Med. 2005;352:2477-2486
  5. Landon M. B., Spong C. Y, Thom E., et al.; Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development Maternal-Fetal Medicine Units Network. A multicenter, randomized trial of treatment for mild gestational diabetes. N. Engl. J. Med. 2009; 361:1339-1348.
  6. Moss J. R., Crowther C. A., Hiller J. E, Willson K. J., Robinson J. S.; Australian Carbohydrate Intolerance Study in Pregnant Women Group. Costs and consequences of treatment for mild gestational diabetes mellitus–evaluation from the ACHOIS randomized trial. BMC Pregnancy Childbirth. 2007; 7:27-34.
  7. D’Anna R., Scilipoti A., Giordano D., et al. myo-Inositol supplementation and onset of gestational diabetes mellitus in pregnant women with a family history of type 2 diabetes: a prospective, randomized, placebo-controlled study. Diabetes Care. 013; 36:854-857.
  8. Vanky E., Stridsklev S., Heimstad R., et al. Metformin versus placebo from first trimester to delivery in polycystic ovary syndrome: a randomized, controlled multicenter study. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2010; 95:E448-E455.
  9. Saltiel A. Second messengers of insulin action. Diabetes Care. 1990; 13:244-256.
  10. Nestler J. E., Jakubowicz D. J., Reamer P., Gunn R. D., Allan G. Ovulatory and metabolic effects of D-chiro-inositol in the polycystic ovary syndrome. N. Engl. J. Med. 1999; 340:1314-1320.
  11. Gerli S., Mignosa M., Di Renzo G. Effects of inositol on ovarian function and metabolic factors in women with PCOS: a randomized double blind placebo-controlled trial. Eur. Rev. Med. Pharmacol Sci. 2003; 7: 151-159.
  12. Unfer V., Carlomagno G., Dante G., Facchinetti F. Effects of myo-inositol in women with PCOS: a systematic review of randomized controlled trials. Gynecol. Endocrinol. 2012; 28:509-515.
  13. Santamaria A., Giordano D., Corrado F., et al. One-year effects of myo-inositol supplementation in postmenopausal women with metabolic syndrome. Climacteric. 2012; 15:490-495.
  14. D’Anna R., Di Benedetto V., Rizzo P., et al. Myo-inositol may prevent gestational diabetes in PCOS women. Gynecol. Endocrinol. 2012; 28:440-442.
  15. Corrado F., D’Anna R., Di Vieste G., et al. The effect of myoinositol supplementation on insulin resistance in patients with gestational diabetes. Diabet. Med. 2011; 28: 972-975.
  16. Clements R. S. Jr., Darnell B. Myo-inositol content of common foods: development of a high-myo-inositol diet. Am. J. Clin. Nutr. 1980; 33:1954-1967
  17. Carlomagno G., Unfer V. Inositol safety: clinical evidences. Eur. Rev. Med. Pharmacol Sci. 2011; 15:931-936.
  18. Vanky E., Zahlsen K., Spigset O., Carlsen S. Placental passage of metformin in women with polycystic ovary syndrome. Fertil. Steril. 2005; 83:1575-1578.
  19. Staat B. C., Galan H. L., Harwood J. E. F, et al. Transplacental supply of mannose and inositol in uncomplicated pregnancies using stable isotopes. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2012; 97:2497-2502
  20. Colodny L., Hoffman R. Inositol-clinical applications for exogenous use. Altern. Med. Rev. 1998; 3:432-447.
  21. Phaneuf S., Europe-Finner G. N., Carrasco M. P., Hamilton C. H., López Bernal A. Oxytocin signalling in human myometrium. Adv. Exp. Med. Biol. 1995; 395:453-467.
  22. Chien E. K., Saunders T., Phillippe M. The mechanisms underlying Bay K 8644- stimulated phasic myometrial contractions. J Soc. Gynecol. Investig. 1996; 3:106-112.
  23. Dessì A., Atzori L., Noto A., et al. Metabolomics in newborns with intrauterine growth retardation (IUGR): urine reveals markers of metabolic syndrome. J Matern. Fetal. Neonatal. Med. 2011; 24(Suppl. 2): 35-39.
  24. Scioscia M., Kunjara S., Gumaa K., McLean P., Rodeck C. H., Rademacher T. Urinary excretion of inositol phosphoglycan P-type in gestational diabetes mellitus. Diabet. Med.2007; 24:1300-1304.

START TYPING AND PRESS ENTER TO SEARCH