Цитологічний скринінг раку шийки матки

О. П. Березовська, лікар-дослідник, акушер-гінеколог, відділення клінічних досліджень патології матері та плода Mount Sinai Hospital, Торонто, Канада

У статті розглянуто методи та технології скринінгу й діагностики передракових і ракових станів шийки матки. Зроблено висновок, що цитологічне дослідження залишається одним з найважливіших, оскільки воно показує реальний стан клітин епітелію шийки матки. Акцентовано увагу на важливості застосування сучасної системи інтерпретації цитологічних результатів, а також на частоті цитологічного обстеження, яке має ґрунтуватися на новітніх рекомендаціях експертів і на індивідуальному підході й урахуванні факторів ризику в конкретної жінки.

Ключові слова: рак шийки матки, цитологічний скринінг, діагностика аденокарциноми, ПАП-тест, рідинна цитологія, ВПЛ-тестування.

Рак шийки матки (аденокарцинома) посідає друге місце за поширеністю в усьому світі після раку молочної залози. Завдяки своєчасному виявленню цієї серйозної патології в розвинутих країнах за 70 років рівень захворюваності, й особливо смертності від неї, знизився на 40–70 %. Таких показників вдалося досягти після впровадження в лікарську практику цитологічного дослідження. Визнано, що мікроскопічне вивчення цитологічного стану плоскоклітинного епітелію є одним з найкращих методів виявлення передракових і ракових станів шийки матки [1; 2]. Удосконалення цитологічного обстеження й оброблення біологічного матеріалу дає змогу зменшити рівень хибнопозитивних і хибнонегативних результатів та покращити якість виявлення патологічних станів плоскоклітинного й циліндричного епітелію.

Хоча цитологічне дослідження впроваджене в практику ще в 40-х рр. ХХ ст., поряд із новітніми технологіями цитологічного обстеження й генотипування ВПЛ і досі застосовують старі методи скринінгу на передрак і рак шийки матки.

ПАП-тест

Традиційним методом цитологічного дослідження вважається тест чи мазок Папаніколау, або ПАП-тест (PAP smear). За допомогою щіточки або шпателя з поверхні шийки матки й окремо з цервікального каналу проводиться обережне зішкрібання клітин епітелію, які наносять на скельце. Після його фарбування проводиться мікроскопічний огляд й оцінюється стан клітин.

Георгіос Папаніколау, американський лікар грецького походження, тривалий час вивчав будову різноманітних клітин і тканин, зокрема репродуктивних органів тварин і людей. У 1943 р. разом з Гербертом Траутом він опублікував революційну працю про цитологічні зміни піхвових мазків і мазків із шийки матки як діагностичний метод виявлення раку матки. У 1954 р. науковець першим уклав атлас цитології тканин людини, в якому, зокрема, описав нормальний і патологічний стани епітелію шийки матки [3]. Це сприяло значному поліпшенню діагностики злоякісних станів. Папаніколау також склав першу класифікацію цитологічних мазків, якою й досі послуговуються в багатьох країнах світу, зокрема в США.

Згідно з даними Centers for Disease Control and Prevention [4], щороку в США роблять 19 млн ПАП-тестів, попри те що в практику лікарів запроваджують новітні методи скринінгу раку шийки матки.

ПАП-тест вважається скринінговим тестом: у результатах надається висновок, а не діагноз, тому лікування не повинно проводитися виключно на підставі цього цитологічного дослідження. Його недолік і в тому, що точність результату багато в чому залежить від людського чинника – від забору біологічного матеріалу до інтерпретації цитологічної картини. Інтерпретація залежить від рівня розуміння стану клітин експертом (патогістологом, цитологом), що проводить мікроскопічне дослідження.

Досить багато фахівців, навіть у розвинутих країнах, користуються старою класифікацією інтерпретації цитологічних мазків і часто хибно порівнюють ці результати з новою класифікацією (The Bethesda reporting system). Значно менше помилок припускаються під час виявлення внутрішньоепітеліального ураження високого ступеня (HSIL) й раку шийки матки на відміну від визначення інших станів епітелію. І це призводить до зайвого втручання – кольпоскопії, біопсії та хірургічного лікування без обґрунтованих показів. Тому необхідно обов’язково враховувати вік жінки та її бажання мати дітей у майбутньому і й уникати висічення тканин шийки матки як під час первинного лікування, так і під час повторних процедур [5].

Австралія однією з перших (з 1991 р.) почала застосовувати ПАП-тести в щоденній практиці лікарів, а також створила державну програму скринінгу раку шийки матки. У цій країні дуже дбайливо ставляться до пацієнтки, тому зазначений цитологічний скринінг, навіть традиційним методом, проводиться зі значною скурпульозністю. Крім того, Австралія першою у світі, у 2007 р.,  запровадила державну програму безкоштовної ВПЛ-вакцинації [6]. Скринінг на рак шийки матки австралійкам віком 18–70 років традиційним методом проводять один раз на два роки, хоча 20–30 % жінок можуть додатково проводити рідинну цитологію. В Австралії тестування на ВПЛ не рекомендовано і не входить до програми скринінгу раку шийки матки. Цитологічне дослідження незалежно від того, пройшла жінка щеплення від ВПЛ-інфекції чи ні, здійснюють кожні два роки.

В інших розвинутих країнах таке дослідження роблять один раз на 3–5 років за наявності негативних результатів у минулому. Жінки високої групи ризику на рак шийки матки можуть проходити цитологічне обстеження частіше. У цьому й полягає важливість індивідуального підходу в кожному окремому випадку.

Можна зробити висновок, що традиційне цитологічне дослідження ще тривалий час залишатиметься найбільш поширеним і доступним методом для більшості лікувальних закладів різних країн світу. Проте для уникнення зайвого втручання й неточних діагнозів потрібно інтерпретувати цитологічні мазки лише за сучасною класифікацією.

Рідинна цитологія

Оскільки інтерпретація цитологічних мазків потребує наявності лабораторних спеціалістів (цитологів, патгістологів), у багатьох регіонах світу проведення скринінгу на рак шийки матки утруднене внаслідок нестачі таких спеціалістів. Крім того, людський фактор позначається на якості інтерпретування цитологічних мазків. Тому протягом кількох десятиліть для створення універсальної програми цитологічного дослідження здійснюють розроблення за такими напрямами, як покращення забору біологічного матеріалу, якісне його оброблення,  автоматизована (комп’ютерна) інтерпретація стану клітин, що дає змогу значно зменшити рівень похибок і підвищити достовірність результатів. Можна зауважити, що покращився не лише дизайн щіточок для забору матеріалу, а й середовища для його збереження й оброблення. Сучасні комп’ютеризовані системи оцінювання стану клітин застосовують кілька фільтрів і поляризаторів світла, 3-D зображення й інші новітні візуальні технології, які мають значні переваги над людським оком.

Поширеними методами дослідження стають рідинна цитологія та комп’ютерна цитологія (ThinPrep, Imaging System (TIS), FocalPoint, Herlev Pap, DeepPap (ConvNet)). Рідинна цитологія забезпечує збереження морфології, антигенних структур і генетичного матеріалу клітин [7]. Одночасне проведення цитологічного дослідження та генотипування ВПЛ підвищує ефективність такого цервікального скринінгу. Проте висока вартість комп’ютеризованого цитологічного дослідження перешкоджає впровадженню швидкими темпами цього методу в тих лікувальних закладах, у яких внаслідок незадовільних соціально-економічних умов спостерігається низький рівень скринінгу й діагностики онкологічних захворювань.

ВПЛ-тестування

ВПЛ є однією з найпоширеніших інфекцій, що передається статевим шляхом. Приблизно 40 % сексуально активних дорослих людей стикаються з цим вірусом протягом життя. У 90 % перебіг інфекції безсимптомний або з незначними короткочасними змінами епітелію шийки матки.

Вивчає та класифікує ВПЛ Міжнародний комітет з таксономії вірусів (The International Committee on Taxonomy of Viruses, ICTV), який  виділяє 221 тип ВПЛ: α (65 типів), β (54), γ (98), μ (3), ν (1). ICTV контролює правильність генотипування ВПЛ у 146 лабораторіях світу. З 2013 р. виявлено його 23 нові типи. Найпоширенішими аноґенітальними типами є 6-й, 11-й, 16-й і 18-й. Відомі 15 онкогенних типів, що визначають за наявністю Е6 та Е7 протеїнів.

Відомо, що ВПЛ-інфекція при наявності високого ризику щодо виникнення раку шийки матки асоціюється з шийковою неоплазією, особливо в жінок віком 35 років і старше. Без цитологічного дослідження ВПЛ-тестування не має практичного значення, бо важливо виявити онкогенні типи ВПЛ за наявності змін у цитологічних мазках, особливо внутрішньоепітеліального ураження високого ступеня [8].

Досі лікарі не дійшли консенсусу щодо рутинного ВПЛ-тестування в жінок репродуктивного віку. Більшість фахівців вважає, що робити таке дослідження треба в пацієнток окремих соціальних груп, переважно тих, де спостерігається високий рівень факторів ризику виникнення раку шийки матки. Проте ВПЛ-тестування може проводитися й у таких випадках:

  • за першого візиту жінки до лікаря;
  • як додатковий метод діагностики за наявності змін епітелію середнього й важкого ступеня в цитологічних мазках;
  • для контролю ефективності лікування передракових станів;
  • для контролю цитологічного дослідження.

Питання раціональності й частоти ВПЛ-тестування також потребують уваги міжнародних експертів для вироблення чітких рекомендацій, які наразі відрізняються в різних країнах світу.

Крім того, не має достатньої кількості публікацій щодо ВПЛ-тестування в жінок, які пройшли щеплення від ВПЛ-інфекції. Наприклад, дані з Коста-Ріки показали, що в перші роки після щеплення особливих змін у результатах цитологічних досліджень, кольпоскопії та лікуванні шийки матки не спостерігалося, і кращий прогноз, очевидно, треба очікувати пізніше [9].

В останнє десятиріччяє проводиться котестування, коли поєднується ВПЛ-тестування з цитологічним дослідженням. Чітких міжнародних рекомендацій щодо проведення такого скринінгу нема. Оскільки рідинна цитологія дає змогу визначати ДНК ВПЛ, то котестування раціонально проводити за умови, якщо рідинна цитологія не проводиться або проводиться без генотипування ВПЛ (як ПАП-тест).

Визначення p16ink4 білка

У 2000 р. був виявлений білок p16ink4, який асоціюється з високоонкогенними типами ВПЛ, а також неоплазіями шийкового епітелію. Пізніше визначення цього протеїну застосовувалося в диференціації цитологічних мазків за новою класифікацією, яка розглядала лише два види внутрішньоепітеліальних неоплазій – низького та високого ступеня. Це допомогло уникнути конфліктних ситуацій, коли за старою класифікацією (Папаніколау) помірну дисплазію (CIN2) могли віднести до неоплазії низького чи високого ступеня, бо не було чітких критеріїв диференціації таких цитологічних змін. Завдяки застосуванню такого маркера, як p16ink4, зменшилася й кількість додаткових методів обстеження та хірургічного лікування шийки матки. Оскільки в багатьох лабораторіях досі послуговуються старою класифікацією інтерпретації цитологічних мазків, визначення p16ink4 допомагає в прийнятті клінічних рішень і виборі тактики ведення конкретних пацієнтів [10].

Спроби спрогнозувати прогресування передракових станів епітелію в ракові виявилися не ефективними. Цей білок досить часто виявляють і за внутрішньоепітеліального ураження низького ступеня (LSIL): майже в 70 % випадків хоча б частково, тобто в деяких ділянках інфікованого епітелію.

Створення міжнародної термінології

У діагностиці раку й інших патологічних станів значну роль відіграє медична термінологія, якою послуговуються лікарі й фахівці, причетні до скринінгу та діагностики. Оскільки найчастіше діагностика патологічних змін шийкового епітелію базується на цитології, кольпоскопії та гістології (після біопсії), й досі використовують різну термінологію для того самого стану шийки матки. Наприклад, LSIL у цитологічному висновку може також позначатися як легка дисплазія й CIN1, згідно зі старими класифікаціями, як і у висновку кольпоскопії та патогістології. Тому більшість експертів вважає, що медичну термінологію цих методів діагностики треба звести до єдиних міжнародних стандартів, узявши за основу терміни, якими послуговуються передові лабораторії світу.

Термінологія повинна мати практичне значення для клініциста, бути однаковою для різних лабораторій і географічних регіонів, відбивати найсучасніші знання про шийкову дисплазію. Система Бетесда (Bethesda system), створена в 1988 р., стала саме тим міжнародним стандартом шийкової цитології, яким почали користуватися й для опису гістологічних висновків. Вона була модифікована кілька разів й останній раз переглянута у 2014 р. [11; 12].

Рекомендації щодо скринінгу раку шийки матки

Рекомендації щодо скринінгу раку шийки матки мають чимало неузгоджень і суперечностей залежно від того, яка організація чи установа укладає ці настанови. Це можуть бути фахові товариства онкологів, акушерів-гінекологів, державні організації та програми з профілактики й своєчасного виявлення раку шийки матки, товариства кольпоскопії тощо. Тому навіть у межах однієї країни існують різні рекомендації, що ускладнює роботу клініцистів.

У 2012 р. 47 експертів із 23 фахових регіональних і міжнародних товариств зібралися на конференцію, щоб переглянути й оновити рекомендації American Society for Colposcopy and Cervical Pathology, ухвалені у 2006 р. Наразі це одні з найкращих рекомендацій, якими послуговуються лікарі багатьох країн світу. Проте й там є чимало неузгоджень через нестачу даних високоякісних клінічних досліджень [13].

Кількість нових методів і технологій скринінгу та діагностики передракових і ракових станів шийки матки зростає щороку, це так само ускладнює роботу лікарів – через нерозуміння переваг того чи іншого методу, відсутність чітких рекомендацій щодо комбінації різних методів діагностики, а також тактику ведення жінок з різними сценаріями результатів обстеження. Цитологічне дослідження залишається найбільш поширеним, оскільки відображає реальний стан клітин епітелію шийки матки, та й вартість його нижча за інші методи діагностики. Важливо застосовувати сучасну систему інтерпретації цитологічних результатів. Частота цитологічного обстеження має ґрунтуватися на новітніх рекомендаціях експертів та на індивідуальному підході, враховуючи фактори ризику в кожному конкретному випадку.

O. Berezovska, Research Doctor, Obstetrician-Gynecologist, Sinai Health
System, Department of Obstetrics and Gynaecology, Clinical Research Unit,
Toronto, Canada.

CYTOLOGICAL SCREENING  OF CERVICAL CANCER

The article discusses the methods and technologies for screening and diagnosis of cervical cancer conditions. It was concluded that the cytological study remains one of the most important, because it indicates the real state of the epithelium cells of the cervix. Emphasis is placed on the importance of using a modern system for interpreting cytological results; on the frequency of cytological examination, which should be based on the latest recommendations of experts, as well as on an individual approach and taking into account the presence of risk factors in a particular woman.

Key words: cervical cancer, cytological screening, adenocarcinoma diagnostics, PAP test, fluid cytology, HPV testing.

Е. П. Березовская, врач-исследователь, акушер-гинеколог, отделение клинических исследований патологии матери и плода Mount Sinai Hospital, Торонто, Канада

ЦИТОЛОГИЧЕСКИЙ СКРИНИНГ РАКА ШЕЙКИ МАТКИ

В статье рассмотрены методы и технологии скрининга и диагностики раковых состояний шейки матки. Сделан вывод, что цитологическое исследование остается одним из важнейших, поскольку отображает реальное состояние клеток эпителия шейки матки. Акцентировано внимание на важности использования современной системы интерпретации цитологических результатов; на частоте цитологического обследования, которое должно базироваться на новейших рекомендациях экспертов, а также на индивидуальном подходе и учете факторов риска у конкретной женщины.

Ключевые слова: рак шейки матки, цитологический скрининг, диагностика аденокарциномы, ПАП-тест, жидкостная цитология, ВПЧ-тестирование.

ЛІТЕРАТУРА/REFERENCES

  1. International Agency for Research on Cancer (IARC) working group on evaluation of cervical cancer screening programmes. Screening for squamous cervical cancer: duration of low risk after negative results of cervical cytology and its implication for screening policies. BMJ. 1986;293:659-664.
  2. National Institutes of Health consensus conference on cervical cancer. Bethesda, Maryland, April 1–3,1996. J Natl Cancer Inst Monogr. 1996;21:1-148.
  3. Siang Yong Tan et al. George Papanicolaou (1883–1962): Discoverer of the Pap smear. Singapore Med J. 2015 Oct; 56(10): 586-587.
  4. Centers for Disease Control and Prevention. National Ambulatory Medical Survey 2013. Available from: https://www.cdc.gov/nchs/data/ahcd/namcs_summary/2013_namcs_web_tables.pdf.
  5. Jaron M. et al. Expert Review of Cervical Cytology: Does it Affect Patient Care? J Low Genit Tract Dis. 2018;22: 120-122.
  6. Farnsworth А. Screening for the Prevention of Cervical Cancer in the Era of Human Papillomavirus Vaccination: An Australian Perspective Acta Cytologica. 2011;55:307-312.
  7. Zhang L. et al. DeepPap: Deep Convolutional Networks for Cervical Cell Classification. Ieee J Biomed Health Infomat. 2017;21:6:1633-1644.
  8. Horrigana E., Herringtona C.S. HPV and cervical cytology. Current Diagnostic Pathology. 2006;12:98-103.
  9. Rodríguez A.C. et al. Impact of Human Papillomavirus Vaccination on Cervical Cytology Screening, Colposcopy, and Treatment. Am J Epidemiol. 2013;178(5):752-760.
  10. Herfs M., Crum C.P. Laboratory Management of Cervical Intraepithelial Neoplasia: Proposing a New Paradigm. Adv Anat Pathol. 2013;20:86-94.
  11. Nayar R., Wilbur D.C. The Pap test and Bethesda 2014. Cancer Cytopathol. 2015;5:271-81.
  12. Alan G. et al. Revised Terminology for Cervical Histopathology and Its Implications for Management of High-Grade Squamous Intraepithelial Lesions of the Cervix. Obstet Gynecol. 2012 Dec; 120(6): 1465-1471.
  13. Massad S et al. 2012 Updated Consensus Guidelines for the Management of Abnormal Cervical Cancer Screening Tests and Cancer Precursors. Warner J of Lower Genital Tract Disease. 2013;17(5):1-27.

START TYPING AND PRESS ENTER TO SEARCH