Дефіцитні стани в жінок під час прегравідарної підготовки до вагітності і їх корекція. Огляд міжнародних досліджень

Н. К. Сіліна, лікар гінеколог-ендокринолог, канд. мед. наук, старш. наук. співроб. відділення медичних та психосоціальних проблем здоров’я сім’ї ДУ «Інститут педіатрії, акушерства і гінекології ім. акад. Е. М. Лук’янової НАМН України»
Г. М. Коваль, проф. д-р. мед. наук., зав. каф. мікробіології, вірусології, епідеміології з курсом інфекційних хвороб Національного Ужгородського медичного університету.
Т. Н. Сіліна, проф., д-р. мед. наук каф. сімейної медицини амбулаторної клінічної допомоги НМАПО імені П. Л. Шупика.
А. А. Дюміна, лікар акушер-гінеколог
Л. Г. Гапріндашвілі, лікар акушер-гінеколог.

В статье проанализированы публикации за последние 20 лет на тему субфертильности женщин, осложнений беременности и патологии плода в свете дефицитных состояний женщины. Рассмотрены способы коррекции таких состояний и важность прегравидарной подготовки к беременности.

Ключевые слова: субфертильность, осложнения беременности, патология плода, дефицитные состояния женщины.

В последние десятилетия отмечается заметное ухудшение состояния репродуктивного здоровья населения, которое определяет здоровье и жизнеспособность современных и будущих поколений.  В этой связи прегравидарная подготовка женщины приобретает колоссальное значение. На этом этапе есть возможность как выявить дефицитные состояния пациентки, которые в дальнейшем могут помешать зачатию, так и включить ее в группу риска по невынашиванию или другим акушерским осложнениям, что станет залогом здоровья матери и ребенка.

В осуществлении репродуктивных планов современная женщина часто сталкивается с проблемой дефицитных состояний, в частности с нехваткой в организме витаминов, фолиевой кислоты и железа, что сопряжено со скрытой анемией. В задачу прегравидарной подготовки входит и профилактика патологии сердечно-сосудистой системы, щитовидной железы, инсулинорезистентности, провоцирующей гестационный диабет и программирующей болезни цивилизации у будущего потомства. Коган Я. Е. в своей статье об особенностях прегравидарной подготовки женщин отмечает: «В настоящее время наблюдается рост числа женщин с различными видами нарушений углеводного обмена, планирующих беременность или уже беременных. Новый подход к диагностике гестационного диабета также способствует увеличению выявляемости этого заболевания. Дефицит фолатов и гипергомоцистеинемия способствуют не только развитию внутриутробной патологии плода, но и участвуют в патогенезе нарушений углеводного обмена и связанных с ними осложнений беременности. Своевременное и достаточное восполнение уровня фолатов в организме пациентки с нарушением углеводного обмена еще на этапе прегравидарной подготовки позволит снизить частоту гестационных осложнений и улучшить здоровье женщин и их детей» [1].

Исследования, а в некоторых странах и национальные руководства подчеркивают тесную взаимосвязь вышеперечисленных состояний с низким уровнем витамина D3 в организме и рекомендуют применять его для профилактики, облегчения симптоматики, а также для повышения эффективности терапии, чтобы влиять на этиотропную часть лечения либо на звенья патогенеза [2].

Уровень сыворотки 25(OH)D3 менее 20 нг/мл (50 нмоль/л) принято определять как дефицит витамина D3, а показатель 21–29 нг/мл (52–72 нмоль/л) – как его недостаточность. Такие выводы основаны на наблюдаемых физиологических изменениях уровней абсорбции кальция и паратиреоидных гормонов, которые происходят с изменением уровня витамина D3 [3].

Дефицит этого витамина характерен для женщин с бесплодием по фактору СПКЯ. В Индии, в центре лечения бесплодия  Christian Medical College в 2016–2017 гг. проведено исследование распространенности дефицита витамина D3 у бесплодных женщин с СПКЯ. Вторичные результаты заключались в изучении ассоциации гиповитаминоза D3 с метаболическим синдромом, ожирением и гиперхолестеринемией. Среди 256 обследованных субфертильных женщин с СПКЯ у 70,3 % наблюдался дефицит витамина D3, у 20,3 % – его недостаточность и только у 9,4 % пациенток уровень этого витамина был достаточным. Метаболический синдром выявлен у 80 (31,25 %) женщин. Связь между гиповитаминозом D3 и метаболическим синдромом, ожирением или гиперлипидемией не была доказана. С другой стороны, нашли убедительное доказательство связи между окружностью талии более 80 см и дефицитом витамина D3 (р = 0,02) [4].

Такие выводы приняли во внимание в Институте акушерства и гинекологии США. В 2018 г. там было проведено исследование по определению сывороточных концентраций витаминов D3, B12 и B9 (фолиевой кислоты) у 410 женщин, перенесших ЭКО. Внимание акцентировалось на изменении индекса массы тела (ИМТ) в течение трех месяцев [6]. Пациентки были европейского происхождения и ранее не принимали витамин D3. При подготовке к беременности данная группа женщин в течение четырех недель и более принимала 400 мкг фолиевой кислоты в сочетании с 9 мкг витамина В12 и 150 мкг йодида в соответствии с рекомендациями. В результате исследования обнаружено значительное изменение концентрации витамина D3 в сыворотке крови спустя три месяца (р < 0,0001) с максимальным уровнем осенью и самым низким – весной. Витамин D3 значительно коррелировал с витамином B12 (р = 0,035; р = 0,102) и фолиевой кислотой (р < 0,0001; р = 0,191). Однако ИМТ показал отрицательную корреляцию с витамином В12 (р = 0,031; р = –0,105) и фолиевой кислотой (р = 0,012; р = –0,125). В итоге выстроилась модель, в которой на уровень витамина D3 может влиять витамин B12 и фолиевая кислота, где витамин D3 и ИМТ, по-видимому, имеют косвенную связь – через витамин B12 и фолиевую кислоту.

Что же касается фолиевой кислоты, то ее используют в рутинной прегравидарной подготовке и в течение беременности независимо от анамнеза женщины с целью профилактики дефекта нервной трубки плода. Однако влияние приема добавок фолиевой кислоты на исход беременности у женщин с идиопатическим бесплодием изучено недостаточно. В связи с этим мы рассмотрели исследования, в которых дана оценка как применения фолиевой кислоты, так и уровня фолиевой кислоты в сыворотке крови у женщин с идиопатической субфертильностью,  в связи с исходом беременности в программе ЭКО. Субфертильная группа принимала значительно больше добавок фолиевой кислоты по сравнению с фертильными женщинами контрольной группы (для обеих групп р < 0,001). У субфертильных женщин показатель среднего уровня фолиевой кислоты в плазме крови был более высоким, а средняя концентрация гомоцистеина – более низкой, чем у фертильных женщин (для обеих групп р < 0,001). Результатом исследования стал вывод, что добавление фолиевой кислоты или достаточный уровень содержания фолиевой кислоты в крови не оказали положительного влияния на исход беременности после лечения идиопатической формы субфертильности [9].

По мнению итальянских ученных (2017 г.) [8], качество питания – решающий фактор, влияющий на здоровье плода и матери, поскольку основным источником фолатов являются именно продукты питания. Успешность терапии субфертильности во многом зависит от адекватного уровня таких веществ, как гомоцистеин, фолаты и витамин B12. Целью итальянского перекрестного исследования стало измерение уровней фолатов, гомоцистеина, а также отдельных витаминов и минералов у пациенток отделения репродуктологии Академической больницы для ЭКО. Забор венозной крови проводился утром натощак во время обычного скрининга перед ЭКО с целью определения количества эритроцитов (RBC), фолатов сыворотки, общего гомоцистеина в плазме, витаминов B12, A, E, сывороточного железа и сывороточного ферритина. Среди 269 женщин в возрасте 37 лет (± 4 года) только 69 % демонстрировали адекватные уровни гомоцистеина и 44 % – витамина B12. Уровень фолиевой кислоты в сыворотке был приемлемым у 78 % участниц исследования, а оптимальным для предотвращения дефектов нервной трубки плода – лишь у 12 %. В общем констатировано, что уровень фолатов пациенток больницы был недостаточным. Уровни витаминов А, Е, железа и ферритина в сыворотке были приемлемыми у большинства исследуемых (более 80 %), а вот витамина B12 – неадекватными. Это указывает если не на причину субфертильности таких женщин, то на корреляцию и сопряженность факторов. Поэтому, по мнению авторов, нельзя игнорировать вышеперечисленные параметры при терапии субфертильности либо на этапе прегравидарной подготовки.

Роль гомоцистеина отображена в проспективном исследовании [7], цель которого – выяснить, связан ли уровень гомоцистеина с частотой наступления беременности при ЭКО. Результатом стала кумулятивная клиническая частота беременности в соответствии с базовыми уровнями фолатов сыворотки и эритроцитов, гомоцистеина и витамина B12. Было отобрано 209 женщин, из которых у 56 наступила клиническая беременность (27 %). Средние показатели уровней эритроцитов и фолиевой кислоты в сыворотке крови у женщин, которые забеременели, составили 328 нг/мл и 263 нг/мл (р = 0,018), а у тех, которые не забеременели, – 13,6 нг/мл и 9,4 нг/мл (р = 0,001) соответственно. Отсюда следует вывод: женщины, проходящие цикл ЭКО с более высоким уровнем фолатов, имеют большую вероятность наступления клинической беременности.

Еще одним дискуссионным моментом является уровень железа в крови у женщин с репродуктивными планами, и как следствие, назначение или отмена препаратов железа, контроль или игнорирование уровней ферритина. Общепринятым является тот факт, что железо имеет решающее значение для развития мозга плода. Однако данных о влиянии железодефицитной анемии (ЖДА) у матери на созревание аудиальной части нервной системы недостаточно. В связи с этим была проведена оценка влияния материнской ЖДА на реакцию слухового ствола мозга (ABR) у доношенных новорожденных. Из 223 беременных у 50 женщин было диагностировано ЖДА. В исследование также включили контрольную группу, состоящую из 50 здоровых матерей. Новорожденным исследуемых групп в течение 48 часов после рождения, а также в 3-месячном возрасте сделали тесты ABR. Обнаружено, что уровни гемоглобина и профиль железа у детей, рожденных от матерей с анемией, были ниже по сравнению с соответствующими уровнями детей контрольной группы женщин. Из 100 новорожденных, прошедших скрининг на ABR, 25 не прошли тест (все они родились от матерей с анемией). У большинства новорожденных, которые не прошли скрининг-тест ABR (88 %), выявлен латентный дефицит железа (ферритин пуповинной крови 11–75 мкг/л). Через три месяца 85 новорожденным вновь провели диагностический тест ABR: среди рожденных от матерей с ЖДА, по сравнению с контрольной группой, наблюдались более длительные латентности между пиками I–III, III–V и IV. Внутри группы ЖДА межпиковые задержки были более продолжительными у новорожденных с латентным железодефицитом и у тех, кто родился от матерей с сывороточным ферритином  менее 15 мкг/л. Логистический регрессионный анализ показал, что материнский гемоглобин и его средний корпускулярный объем могут предсказать результаты ABR новорожденных. ЖДА на поздних сроках беременности отрицательно влияет на железо пуповинной крови и аудиальный статус. Из этого следует вывод, что результаты ABR тесно связаны со степенью тяжести железодефицитного статуса матери и новорожденного, поэтому в целях своевременного определения и улучшения уровня железа плода, а также предотвращения его аномального слухового созревания таким беременным необходимо делать антенатальный скрининг [5].

Одним из важных факторов, который часто игнорируется в рутинной практике врача на прегравидарном этапе и во время беременности, является состояние щитовидной железы, в частности уровень тиреотропного гормона (ТТГ). Он служит маркером аутоиммунного тиреоидита (АИТ), который часто имеет скрытую или субклиническую картину течения. Чтобы оценить, может ли повышенный уровень ТТГ  до зачатия спрогнозировать неудовлетворительные результаты вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ), были проанализированы базы данных PubMed, EMBASE, COCHRANE, Google Scholar и CNKI. В результате отобраны ретроспективные или проспективные отчеты, в которых сравнивались результаты ВРТ у пациенток с субклиническим гипотиреозом (СГП) и у женщин с нормальной функцией щитовидной железы. Два рецензента отдельно рассмотрели каждую потенциальную статью для ее квалификации, проанализировали качество исследований по шкале Ньюкасла-Оттавы и собрали из них данные. Руководящие принципы ПРИЗМА. Мета-анализу подверглись 18 публикаций с общим числом участниц – 14 846 женщин. Когда пороговое значение ТТГ для СГТ было установлено на уровне 2,5 мМЕ/л, значимых различий в результатах ВРТ между пациентками с СГТ и здоровыми женщинами не наблюдалось. Оцениваемые результаты включали коэффициент рождаемости (OR: 0,93; 95 % CI (0,77,12); р = 0,43), клинический коэффициент беременности (OR: 1,02; 95 % CI (0,90,1,17); р = 0,74), частоту беременности  (OR: 1,00; 9 5% ДИ (0,89,12); р = 0,99) и частоту выкидышей (OR: 1,24; 95 % CI (0,85, 1,80); р = 0,26). Кроме того, когда более высокий уровень ТТГ использовался в качестве порогового значения для диагностики АИТ (3,5–5 мМЕ/л) была обнаружена значительная разница в частоте выкидышей (ОШ: 1,91; 95 % ДИ (1,09; 3,35); р = 0,02) между двумя группами женщин, проходящих цикл ВРТ. Тем не менее, когда более широкое значение отсечения (2,5 мМЕ/л) было использовано для определения СГТ, разницы в результатах ВРТ не наблюдалось. Однако, когда использовалось более широкое пороговое значение ТТГ, приближение значений к СГТ приводило к более высокой частоте выкидыша, чем у нормальных женщин. Эти результаты подтверждают необходимость акцентирования, особенно в референтных значениях лабораторий, на том, что для женщин репродуктивного возраста нормальным диапазоном ТТГ является 0,4 – 2,4 мМЕ/л [10].

Заболевания щитовидной железы могут отрицательно влиять не только на зачатие, но и на сохранение беременности, увеличивая риск осложнений и оказывая негативное воздействие на плод. В Словакии с 2009 г. действует Экспертное руководство по диагностике и лечению аутоиммунных заболеваний щитовидной железы у женщин во время беременности, утвержденное Министерством здравоохранения Словацкой Республики. Скринингу подверглись 666 беременных. Выявлено, что 72 % женщин в первом триместре беременности имеют АИТ. У 81 % пациенток был положительный результат на антитела к тиреопероксидазе, у 10 % – проявленный гипотиреоз, у 90 % – субклинический гипотиреоз, у 13 % – патология во время беременности. Чтобы минимизировать риск осложнений беременности, в лечении нуждалось 70 % пациенток [11].

СПКЯ – один из ведущих синдромов, который зачастую несет в себе не только симптомокомплексы, но и совокупность как избыточных, так и дефицитных состояний в основе своего патогенеза. Он поражает 5–10 % женщин в репродуктивном возрасте: из-за дисфункции яичников и нарушения менструального цикла это наиболее распространенная причина бесплодия. В нескольких исследованиях пришли к выводу, что резистентность к инсулину распространена среди женщин с СПКЯ независимо от ИМТ. Важность резистентности к инсулину в СПКЯ объясняется и тем фактом, что инсулин-сенсибилизирующие соединения были предложены в качестве предполагаемых методов лечения для индуцированной гиперинсулинемией дисфункции ответа яичников на эндогенные гонадотропины. Восстановление реакции яичников на эндогенные гонадотропины уменьшает гиперандрогению, восстанавливает менструальную цикличность и овуляцию, увеличивая вероятность спонтанной беременности. Среди сенсибилизирующих инсулин-соединений выделяют мио-инозитол (MYO) и D-хиро-инозитол. Исследования [12] показали, что MYO способен восстанавливать спонтанную активность яичников а, следовательно, и фертильность у большинства пациенток с СПКЯ.

Масштабный системный обзор рандомизированных исследований, опубликованный в 2016 г. [13], охватил массив публикаций Кокрановской библиотеки, Национальной библиотеки США по медицине MEDLINE и Amed за 1999–2016 гг. Целью одного из исследований было сравнение эффективности MYO и метформина в монотерапии или в сочетании с рекомбинантным фолликулостимулирующим гормоном (r-FSH) при лечении нарушений менструального цикла, хронической ановуляции и женского бесплодия у пациенток с СПКЯ. 120 участниц постоянно принимали метформин в дозе 1 500 мг в день перорально (n = 60) или 4 г MYO плюс 400 мкг фолиевой кислоты ежедневно (n = 60), непрерывно. Если беременность не наступала, к терапии максимум для трех попыток добавляли r-FSH (37,5 единиц  в день). У 50 % пациенток, принимавших метформин, восстанавливалась спонтанная овуляция, у 18,3 % из них наступала беременность. Оставшиеся 42 пациентки получали метформин r-FSH. В итоге 11 женщин (26,1 %) забеременели. Общий процент женщин, которые забеременели, составил 36,6 %. У 65 % пациенток, получавших MYO и фолиевую кислоту, восстановилась спонтанная активность овуляции и у 30 % из них наступила беременность. Оставшиеся 38 % пациенток проходили лечение комплексом MYO, фолиевой кислоты r-FSH. В итоге беременность наступила у 11 женщин (28,9 %). Общий процент забеременевших составил 48,4 %. Из результатов исследования следует: как метформин, так и MYO можно рассматривать в качестве лечения первой линии для восстановления нормального менструального цикла у большинства пациенток с СПКЯ, даже если лечение MYO более эффективно, чем метформином.

Таким образом, MYO в сочетании с 200 мкг фолиевой кислоты снижает уровень инсулина, нормализует соотношение ФСГ/ЛГ, оказывает влияние на чувствительность инсулина и восстановление нормального менструального цикла. Повышенная концентрация MYO в фолликулярной жидкости оказывает положительное влияние на зрелость фолликулов и является маркером ооцитов хорошего качества у женщин с СПКЯ или без этого синдрома [14].

Согласно другому исследованию [15], существует повышенный риск гипертонии, сердечно-сосудистых заболеваний, нарушения толерантности к глюкозе, диабета типа II и дислипидемии у женщин, страдающих СПКЯ. Известно, что резистентность к инсулину (ИР) играет важную роль в патогенезе СПКЯ. Повышенные уровни глюкозы, в свою очередь, ингибируют печеночный синтез глобулина, связывающего половые гормоны, что приводит к увеличению концентрации циркулирующих свободных андрогенов. Инсулинорезистентность может одинаково присутствовать как у пациенток с избыточной массой тела, так и у женщин с СПКЯ независимо от индекса массы тела (ИМТ). Роль мио-инозитола у женщин с СПКЯ, как природного сенсибилизатора инсулина, можно объяснить дефицитом метаболитов мио-инозитола, которые являются медиаторами действия инсулина. Было показано, что помимо благоприятного воздействия мио-инозитола на резистентность к инсулину и другие метаболические аспекты улучшается созревание ооцитов, фолликулярная среда и результаты ВРТ у женщин с СПКЯ. Прием пациентками с СПКЯ комплекса MYO и 200 мкг фолиевой кислоты два раза в день в течение шести месяцев привел к поддержанию нормальной овуляторной активности в 72 % случаев и к однократной беременности – в 40 % случаев (период наблюдения – полгода). У женщин с ановуляторными циклами MYO применялся в сочетании с кломифена цитратом в течение трех циклов, что в 72,2 % случаев приводило к овуляции, а в 42,6 % – к беременности. У таких пациенток отмечалось снижение ИМТ и индекса HOMA, что указывает на роль мио-инозитол-индуцированной мелиорации резистентности к инсулину, опосредуя улучшение функции яичников у женщин с СПКЯ. Papaleo et al. [15] исследовали влияние MYO (2 г два раза в день) на результаты ВРТ у 60 пациенток с СПКЯ, подвергавшихся стимуляции яичников для циклов интрацитоплазматической спермы (ICSI). Было обнаружено значительное снижение общего количества дней стимуляции (11,4 ± 0,9 против 12,4 ± 1,4; р = 0,01), более низкие пиковые уровни E2 при введении ХГЧ (2 232 ± 510 пг/мл против 2 713 ± 595 пг/мл; р = 0,02) , а также снижение выраженных ооцитов (1,0 ± 0,9 против 1,6 ± 1,0; р = 0,01) без снижения выхода ооцита в группе, принимающей MYO, по сравнению с группой, принимающей только фолиевую кислоту. Однако не было обнаружено различий в скорости оплодотворения, качестве эмбриона или в клиническом течении беременности между этими двумя группами. Авторы также предполагают, что прием MYO может снизить риск синдрома гиперстимуляции яичников у пациенток с СПКЯ [16].

Выводы

  1. Дефицит витамина D распространен среди женщин с бесплодием с СПКЯ и напрямую коррелирует с окружностью живота у женщин с метаболическим синдромом в составе симптомокомплекса СПКЯ.
  2. У женщин с необъяснимым бесплодием концентрация фолиевой кислоты и гомоцистеина в крови была выше, чем у фертильных женщин, но прием фолиевой кислоты или статус фолатов не были связаны с исходом беременности после лечения бесплодия.
  3. Успешность в лечении бесплодия связана с референтными уровнями гомоцистеина, фолиевой кислоты и витамина B12.
  4. У женщин, которые проходят цикл ЭКО с высоким уровнем фолатов, вероятность клинической беременности более высока.
  5. Антенатальный скрининг беременных на скрытую анемию необходим для предотвращения аномального слухового созревания плода.
  6. MYO повышает качество работы овариального резерва для женщин с СПКЯ, одновременно улучшая показатели работы эндокринных и метаболических параметров.
  7. Прием 2 г MYO в комплексе с 400 мкг фолиевой кислоты 2 раза в день с первого триместра и до конца беременности снижает риск фетальной макросомии плода у женщин, беременных впервые, которые относятся к группе риска сахарного диабета.
  8. Прием 2 г MYO и 400 мкг фолиевой кислоты достоверно влияет на восстановление менструально-овуляторного цикла, что улучшает репродуктивные шансы женщин с СПКЯ.
  9. MYO можно рассматривать как лечение первой линии для восстановления нормального менструального цикла у большинства пациенток с СПКЯ.
  10. Применение MYO снижает риск синдрома гиперстимуляции яичников у пациенток с СПКЯ при ВРТ методом ICSI.

Н. К. Сіліна, лікар гінеколог-ендокринолог, канд. мед. наук, старш. наук. співроб. відділення медичних та психосоціальних проблем здоров’я сім’ї ДУ «Інститут педіатрії, акушерства і гінекології ім. акад. Е. М. Лук’янової НАМН України»
Г. М. Коваль, проф. д-р. мед. наук., зав. каф. мікробіології, вірусології, епідеміології з курсом інфекційних хвороб Національного Ужгородського медичного університету.
Т. Н. Сіліна, проф., д-р. мед. наук каф. сімейної медицини амбулаторної клінічної допомоги НМАПО імені П. Л. Шупика.
А. А. Дюміна, лікар акушер-гінеколог
Л. Г. Гапріндашвілі, лікар акушер-гінеколог.

ДЕФІЦИТНІ СТАНИ В ЖІНОК ПІД ЧАС ПРЕГРАВІДАРНОЇ ПІДГОТОВКИ ДО ВАГІТНОСТІ І ЇХ КОРЕКЦІЯ. ОГЛЯД МІЖНАРОДНИХ ДОСЛІДЖЕНЬ

У статті проаналізовано публікації за останні 20 років на тему субфертильності жінок, ускладнень вагітності та патології плода у світлі дефіцитних станів жінки. Розглянуто способи корекції таких станів і важливість прегравідарної підготовки до вагітності.

Ключові слова: субфертильність, ускладнення вагітності, патологія плода, дефіцитні стани жінки.

N. Silina, G. Koval, T. Silina, A. Dyumina, L. Gapridashvili

DEFICIENT CONDITIONS IN WOMEN IN PREGRAVID PREPARATION FOR PREGNANCY AND THEIR CORRECTION. REVIEW OF INTERNATIONAL STUDIES

The article analyzes publications over the past 20 years on the subfertility of women, pregnancy complications and fetal pathology in the light of scarce states of a woman. Methods for the correction of such conditions and the importance of pregravid preparation for pregnancy are considered.

Key words: subfertility, pregnancy complications, fetal pathology, deficient states of a woman.

ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES

  1. Гафарова Е. А., Замалеева Р. С., Коган Я. Э. Особенности прегравидарной подготовки женщин с нарушением углеводного обмена и риском развития гестационного диабета // Медицина и здравоохранение. – 2017. – С. 32–35.
  2. The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular biology, January 2018, р. 125-135
  3. Vitamin D. Mayo Foundation for Medical Education and Research. 2017; Oct. 18. Available from: https://www.mayoclinic.org/drugs-supplements-vitamin-d/art-20363792.
  4. NCBI.NLM.NIH.GOV/PUBMED/30123437
  5. ElAlfy M.S., El-Farrash R.A., Taha H.M., Ismail E.A., Mokhtar N.A. Auditory brainstem response in full-term neonates born to mothers with iron deficiency anemia: relation to disease severity. Matern Fetal Neonatal Med. 2018 Nov; 4:1-8. doi: 10.1080/14767058.2018.1533940.
  6. Rogenhofer N., Mischitz D., Mann C., Gluderer J. et al. Correlation of Vitamin D3 (Calcitriol) Serum Concentrations with Vitamin B12 and Folic Acid in Women Undergoing in vitro Fertilisation/Intracytoplasmatic Sperm Injection. Gynecol Obstet Invest. 2018 Sep; 25:1-8. doi: 10.1159/000493138.
  7. Paffoni A., Castiglioni M., Ferrari S., La Vecchia I. et al. Homocysteine pathway and in vitro fertilization outcome. Reprod Toxicol. 2018 Mar;76:12-16. doi: 10.1016/j.reprotox.2017.12.003. Epub 2017 Dec 15.
  8. La Vecchia I., Paffoni A., Castiglioni M., Ferrari S. et al. Folate, homocysteine and selected vitamins and minerals status in infertile women. Eur J Contracept Reprod Health Care. 2017 Feb;22(1):70-75. doi: 10.1080/13625187.2016.1263292. Epub 2016 Dec 15.
  9. Murto T., Skoog Svanberg A., Yngve A., Nilsson T.K. et al. Folic acid supplementation and IVF pregnancy outcome in women with unexplained infertility. Reprod Biomed Online. 2014 Jun;28(6):766-72. doi: 10.1016/j.rbmo.2014.01.017. Epub 2014 Feb 25.
  10. Zhao T., Chen B.M., Zhao X.M., Shan Z.Y. Meta-analysis of ART outcomes in women with different preconception TSH levels. Reprod Biol Endocrinol. 2018 Nov 5;16(1):111. doi: 10.1186/s12958-018-0424-0.
  11. Páleníková P., Kalafutová I., Horníková Z., Payer J. Thyroid screening in pregnancy – guideline in practice. Vnitr Lek. Fall 2017;63(9):555-560.
  12. Effects of Inositol(s) in Women with PCOS: A Systematic Review of Randomized Controlled Trials VittorioUnfer,1 JohnE.Nestler,2 ZdravkoA.Kamenov,3 NikosPrapas,4 andFabioFacchinetti5 1DepartmentofMedicalSciences,IPUSInstituteofHigherEducation,Chiasso,Switzerland2DepartmentofMedicineandDepartmentofObstetricsandGynecology,VirginiaCommonwealthUniversity,Richmond,VA,USA3ClinicofEndocrinology,AlexandrovskaUniversityHospital,MedicalUniversity,Sofia,Bulgaria4IAKENTRO,InfertilityTreatmentCenter,Thessaloniki,Greece5MotherInfantDepartment,UniversityofModenaandReggioEmilia,Modena,ItalyCorrespondenceshouldbeaddressedtoVittorioUnfer;vunfer@gmail.comReceived6July2016;Accepted22September2016 AcademicEditor:MichaelHorowitzCopyright©2016VittorioUnferetal.ThisisanopenaccessarticledistributedundertheCreativeCommonsAttributionLicense
  13. Raffone E., Rizzo P., Benedetto V. Insulin sensitiser agents alone and in co-treatment with r-FSH for ovulation induction in PCOS women. Pages 275-280. Published online: 09 Nov 2009.
  14. Genazzani D., Lanzoni C., Ricchieri F., Jasonni M. Myo-inositol administration positively affects hyperinsulinemia and hormonal parameters in overweight patients with polycystic ovary syndrome. Gynecological Endocrinology. 2008; 24 (3):139-144.
  15. Papaleo E., Unfer V., Baillargeon J.-P. et al. Myo-inositol in patients with polycystic ovary syndrome: a novel method for ovulation induction. Gynecological Endocrinology. 2007;23(12):700.703. doi: 10.1080/09513590701672405.
  16. Pacchiarotti A., Carlomagno G., Antonini G., Pacchiarotti A. Effect of myo-inositol and melatonin versus myo-inositol, in a randomized controlled trial, for improving in vitro fertilization of patients with polycystic ovarian syndrome. Gynecological-Endocrinology. 2016;32(1):69-73. doi:10.3109/09513590.2015.1101444.

START TYPING AND PRESS ENTER TO SEARCH