Дослідження ефективності профілактичних доз аспірину у вагітних із захворюваннями серцево-судинної системи

В. І. Медведь, член.-кор., проф. науковий керівник відділення внутрішньої патології вагітних ДУ «Інститут педіатрії акушерства та гінекології ім. акад. О. М. Лук’янової НАМН України»
Т. Р. Савка, мол. наук. співроб. відділення внутрішньої патології вагітних
ДУ «Інститут педіатрії акушерства та гінекології ім. акад. О. М. Лук’янової НАМН України»

Список скорочень

АР – резистентність до аспірину
АСК – ацетилсаліцилова кислота, аспірин
ВАТ – висота агрегації тромбоцитів
ЗВРП – затримка внутрішньоутробного розвитку плода
ЗССС – захворювання серцево-судинної системи
КАТ – кут агрегації тромбоцитів
НДА – низькі дози аспірину
ПЕ – прееклампсія
РЗОЩ – різниця зниження оптичної щільності плазми
РКД – рандомізовані контрольовані дослідження
СІАТ – сумарні індекси агрегації тромбоцитів
ЧАТ – час агрегації тромбоцитів
ЧЛАТ – час латентної агрегації тромбоцитів

Профілактика аспірином дає змогу зменшити частоту ішемічних подій у пацієнтів із захворюваннями серцево-судинної системи та акушерських ускладнень, як-от прееклампсія й затримка внутрішньоутробного росту плода. Про ефективність такої профілактики свідчить більш високий рівень розвитку зазначених ускладнень серед пацієнтів, в яких діагностовано резистентність до аспірину.

Метою дослідження було визначення відповідності дози аспірину до активності тромбоцитів, що має визначальне значення для диференціації застосування недостатньої дози від справжньої резистентної реакції, а також дослідження впливу аспірину й аспіринорезистентності на перебіг вагітності.

Ключові слова: аспірин, вагітність, тромбоцити, серцево-судинні захворювання, профілактика, резистентність до аспірину.

У 1971 р. Джон Роберт Вейн дослідив дезагрегантний ефект аспірину (ацетилсаліцилової кислоти, АСК) і запропонував застосовувати низькі дози аспірину (НДА) для зниження ризику тромбозу коронарних артерій [2]. Після відкриття цього ефекту у світі запанувала профілактична ера використання НДА в кардіології. Низькими дозами вважається застосування АСК у межах 60–150 мг на добу [1]. Аспірин став препаратом, який у світі призначають найчастіше. АСК приймають понад 50 млн людей для профілактики серцево-судинних захворювань, а це приблизно 40 тис. тонн щороку. Завдяки клінічній та економічній ефективності, а також безпеці аспірину ВООЗ включив його до переліку основних лікарських засобів [3].

Використання АСК в акушерстві досліджується вже 20 років. Існує достатня доказова база щодо позитивного ефекту НДА на зниження ускладнень вагітності, як-от розвиток прееклампсії (ПЕ) та затримка внутрішньоутробного розвитку плода (ЗВРП). Дані дослідження лягли в основу рекомендацій низки авторитетних організацій, серед яких ACOG, FMF (спільний протокол 2018 р.) [4] та FIGO (2019) [5]. Більшість систематичних оглядів рандомізованих контрольованих досліджень (РКД) не виявили збільшення геморагічних ускладнень, пов’язаних з прийманням НДА під час вагітності [6; 7].

Обнадійливими є результати щодо ефективності використання НДА з метою профілактики розвитку передчасних пологів, особливо в групі жінок з терміном вагітності до 28 тижнів (зниження частоти спонтанних пологів на 19 %). Проте дані щодо механізму профілактики розвитку передчасних пологів у таких дослідженнях є суперечливими, повний огляд цього аспекту ACOG анонсує в окремих настановах на 2021 р. [8; 9].

Систематичні огляди щодо застосування НДА для профілактики розвитку ПЕ не показали підвищеного ризику виникнення вроджених аномалій. Більше того, не виявлено підвищеного ризику несприятливих ефектів в ембріона або новонароджених, пов’язаних із впливом НДА [7]. Кількість вроджених вад розвитку для когорти майже 15 тис. жінок, які повідомили про використання аспірину протягом першого триместру вагітності, не збільшилася [5]. Проте було висловлено ​​стурбованість щодо можливого зв’язку між вживанням аспірину під час вагітності й гастрошизисом у новонароджених [4]. Метааналіз, який охоплював п’ять досліджень з використанням методу «випадок – контроль», показав, що у випадках встановлення діагнозу «гастрошизис» частка жінок, які приймали аспірин, була удвічі більшою проти частки контрольної групи без цієї патології. На думку авторів дослідження, у США необґрунтоване застосування АСК під час вагітності призвело до збільшення частоти виявлення гастрошизису вдвічі [10].

Дані про переважно позитивні ефекти АСК створюють підґрунтя для ширшого призначення аспірину під час вагітності, особливо жінкам із захворюваннями серцево-судинної системи. При цьому залишається неоднозначним питання взаємовпливу АСК й антикоагулянтів [11]. Крім того, доведено, що значна частина людей виявляє субоптимальну, недостатню відповідь на аспірин, встановлену біохімічно як зменшення пригнічення активації тромбоцитів або клінічно як розвиток тромботичних подій під час отримання профілактики [12]. Нещодавно поняття «резистентність до аспірину» (АР) поширилось на акушерські групи високого ризику, в яких попри тривале використання НДА й надалі розвивалась ПЕ та/або ЗВУР [13; 14].

Зараз є лише три клінічних дослідження, в яких вивчалася роль АР у групі жінок високого ризику розвитку ПЕ [15–17]. Субоптимальна реакція тромбоцитів на аспірин була виявлена ​​у 29–39 % учасниць і була пов’язана з посиленням ПЕ, передчасним народженням і народженням дітей, що не досягли гестаційного віку [16; 17]. Більше того, встановлено, що жінки, які потребують ескалації дози аспірину, мають більший ризик ПЕ (25,6 % проти 8,8 %) [16]. Виявлено, що справжня АР діагностується лише у 5–7 % вагітних, в інших випадках встановлено використання недостатньої дози аспірину [17]. При цьому в кожному четвертому випадку корегування дози може бути проведено не за рахунок збільшення НДА, а завдяки усуненням чинників, що спричиняють зниження ефективності АСК [15–17].

Матеріали та методи

Дослідження вагітних проводили на базі ДУ «ІПАГ ім. акад. О. М. Лук’янової НАМН України». Під спостереженням перебувала 91 пацієнтка на різних термінах вагітності. Їх було поділено на дві групи: основна – вагітні із захворюваннями серцево-судинної системи (ЗССС) – 47 жінок і порівняльна (група порівняння, контролю) – 42 здорові жінки.  Обидві групи отримували профілактику аспірином у межах 75–150 мг з 12-го по 16-й тиждень гестації. Дві пацієнтки були виключені з дослідження через виявлення тромбоцитопатичних станів.

Для визначення агрегаційної активності тромбоцитів застосовано фотометричний метод з графічною реєстрацією процесів. Агрегацію тромбоцитів реєстрували однопроменевим фотоелектроколориметром ФЕ-М і потенціометром КСП-4. Як індуктор агрегації використана аденозин-5-дифосфорна кислота в концентрації 10-6 ммол/л. Таким чином отримували графічне відображення агрегації тромбоцитів – агрегограму. За агрегограмою розраховували такі показники: характер кривої, кут агрегації тромбоцитів (КАТ), час агрегації тромбоцитів (ЧАТ), різниця зниження оптичної щільності плазми (РЗОЩ), висота агрегації тромбоцитів (ВАТ) і час латентної агрегації тромбоцитів (ЧЛАТ). З метою виключення тромбоцитопатій визначені сумарні індекси агрегації тромбоцитів (СІАТ) за формулою M. A. Howard.

Оцінювання агрегограм проводилося в три етапи:

  • у перший день призначення АСК – з метою оцінювання агрегаційного потенціалу й виключення з дослідження тромбоцитопатичних станів;
  • на третю добу приймання АСК – з метою визначення ефективності профілактичної дози;
  • через дві доби після корегування дози АСК – з метою виключення або підтвердження АР.

Статистичне оброблення даних проводили за допомогою пакета програми Microsoft Excel, SPSS-14.0 for Windows. Для виявлення статистичної значущості відмінностей застосовували непараметричний U-критерій Манна–Вітні для незалежних змінних, а також критерій Стьюдента. Відмінності між аналізованими показниками вважали достовірними за рівня значущості р ≤ 0,05.

Результати дослідження

І. На початковому етапі, у перший день приймання АСК, усім вагітним проведено агрегограму. Під час аналізу загального характеру агрегації у двох пацієнток було запідозрено тромбоцитопатичні стани: відсутність нормального двохвильового компонента кривої та її незворотний характер, що надалі підтвердилося низькими показниками СІАТ – 45,4 % і 40,1 % відповідно. Цих пацієнток було виключено з дослідження. Аналізуючи криві решти пацієнток, встановлено показники в межах референтних значень, однак результати обстежень демонстрували активування судинно-тромбоцитарної ланки гемостазу в жінок із ЗССС (див. табл. 1).

При аналізі інтенсивності процесу агрегації встановлено достовірну відмінність у   куті агрегації тромбоцитів (КАТ) – 65,6 ± 1,14о проти 44,7 ± 1,12о  – у жінок групи порівняння, різниці оптичної щільності плазми (РОЩП) 28,8 ± 0,38 в основній групі проти 27,2±0,39 – у групі порівняння; та в сумарному індексі агрегації тромбоцитів (СІАТ) – 63,8±1,87 % в основній групі проти 71,3 ± 1,74% – у групі порівняння. Менш виражена різниця в показниках, які відповідали за швидкість агрегації. Так, у пацієнток основної групи достовірно нижчою була висота агрегації тромбоцитів (ВАТ) – 2,7 ± 0,12 см, на відміну від 3,0 ± 0,13 см – у групі порівняння; час агрегації тромбоцитів (ЧАТ) – 10,5 ± 0,41 хв в основній групі проти 13,5 ± 0,39 хв – у групі порівняння; та час латентної агрегації тромбоцитів (ЧЛАТ) 28,7 ± 0,46 с проти 34,4 ± 0,45 с – у вагітних групи контролю.

Таблиця 1. Показники агрегації тромбоцитів у пацієнток до призначення аспіринопрофілактики

Показник Група жінок
Основна (1) Порівняльна (2)
ВАТ, см 2,7 ± 0,12 3,0 ± 0,13
ЧАТ, хв 10,5 ± 0,41 13,5 ± 0,39
ЧЛАТ, с 28,7 ± 0,46 34,4 ± 0,45
Кут агрегації, град. 65,6 ± 1,14 44,7 ± 1,12
Різниця зміни оптичної швидкості 28,8 ± 0,38 27,2 ± 0,39
СІАТ, % 63,8 ± 1,87 71,3 ± 1,74

ІІ. Далі оцінювалася ефективність дезагрегантного ефекту аспірину в пацієнток обох груп на третю добу його приймання. Оскільки АСК призводить до пригнічення тромбоксанозалежного шляху агрегації тромбоцитів на агрегограмі, ефективність дози аспірину встановлюється за пригнічення другої хвилі агрегації та незворотності процесу агрегації першої хвилі.

Під час аналізу агрегограм було встановлено, що в 16 (34,1 %) вагітних основної групи та в 9 (21,4 %) вагітних групи порівняння реакція тромбоцитів на аспірин є субоптимальною. Показники агрегограм в обох групах не мали достовірної різниці (див. табл. 2), крім КАТ: 46,2 ± 1,13о  в основній групі проти 43,5 ± 1,12о – у порівняльній.

Таблиця 2. Показники агрегації тромбоцитів у пацієнток на третю добу після призначення АСК

Показник Група жінок
Основна (1) Порівняльна (2)
ВАТ, см 2,9 ± 0,13 3,0 ± 0,12
ЧАТ, хв 12,8 ± 0,40 13,4 ± 0,41
ЧЛАТ, с 32,6 ± 0,46 33,7 ± 0,45
Кут агрегації, град. 46,2 ± 1,13* 43,5 ± 1,12
Різниця зміни оптичної швидкості 27,8 ± 0,37 27,3 ± 0,38
СІАТ, % 70,9 ± 1,82 71,2 ± 1,78

_______________

*Різниця достовірна стосовно групи порівняння (p < 0,05).

З метою досягнення ефективної дезагрегатної дії було проведено ескалацію дози аспірину до 150 мг на добу. Для встановлення АР через дві доби після збільшення дози АСК було повторно проведено дослідження агрегаційного потенціалу тромбоцитів. Під час аналізу агрегограм встановлено, що в 5 (10,6 %) вагітних основної групи й у 2 (4,8 %) – контрольної зберігається зворотний характер другої хвилі агрегації, що доводить істинну резистентність цих пацієнток до аспірину.

Отже, можна зробити висновки:

1) призначення АСК має позитивний ефект на судинно-тромбоцитарний гемостаз у вагітних із ЗССС;

2) під час вагітності оптимальним є призначення аспіринопрофілактики в дозі 150 мг на добу, оскільки за такого дозування частота субоптимальної реакції мінімізується;

3) частота розвитку АР у вагітних із ЗССС є достовірно вищою, ніж у здорових жінок. Це свідчить про напруженість компенсаторних механізмів первинного гемостазу в жінок із ЗССС і є одним з додаткових факторів призначення антикоагулянтної профілактики зазначеній групі вагітних.

ІІІ. З метою клінічного підтвердження АР й оцінювання ролі такого стану на перебіг вагітності АСК не була відмінена жінкам із діагностованою АР. Був проаналізований перебіг вагітності, пологів і післяпологового періоду всіх жінок. У чотирьох (8,4 %) пацієнток основної групи діагностований обтяжений перебіг вагітності: в однієї (2,1 %) виявлено ранню ПЕ, в однієї (2,1 %) – пізню ПЕ, у двох (4,2 %) – ПЕ та ЗВРП. У цих жінок діагностовано АР, у решти пацієнток основної групи зазначених ускладнень вагітності не встановлено. У двох (4,8 %) вагітних групи порівняння виявлено пізню ПЕ. Варто зазначити, що в цих пацієнток також діагностовано АР у першому триместрі.

Отже, можна зробити висновки:

  1. визначення впливу АСК на агрегацію тромбоцитів оптичним методом з побудовою агрегограм є надійним методом діагностики АР;
  2. у разі встановлення субоптимальної реакції тромбоцитів на профілактичні дози аспірину у вагітних збільшується ймовірність розвитку гіпертензивних розладів і ЗВРП, що спричиняє потребу в більш ретельному моніторингу вагітності.

Для оцінювання впливу профілактики аспірину на розвиток плода було проведено аналіз стану новонароджених обстежених жінок. У жодному випадку не виявлено внутрішньоутробних вад розвитку. Лише в однієї (2,1 %) дитини основної групи діагностовано внутрішньошлуночковий крововилив, однак роль аспірину в розвитку такого ускладнення є дискусійною, оскільки немовля народилося в терміні 29 тижнів.

Висновки

  1. Отримані дані доводять безпечність приймання асіпирину в низьких дозах під час вагітності для матері та плода.
  2. У вагітних із ЗССС спостерігається більш виражене напруження адаптативних механізмів судинно-тромбоцитарного гемостазу. Призначення АСК має позитивний ефект на показники агрегатного потенціалу тромбоцитів.
  3. Для вагітних із ЗССС оптимальним є призначення аспірину в дозі 150 мг на добу.
  4. Визначення впливу аспірину на агрегацію тромбоцитів оптичним методом з побудовою агрегограм є надійним методом діагностики АР.
  5. У разі встановлення резистентності тромбоцитів до низьких доз аспірину у вагітних збільшується ймовірність розвитку гіпертензивних розладів і ЗВРП, що потребує більш ретельного моніторингу таких вагітностей.

V. Medved, Prof., Head of Department of Internal Pathology Pregnant,
SU «Institute of Pediatrics, Obstetrics and Gynecology of O. Lukyanova NAMS of Ukraine», Kyiv
T. Savka, Junior Researcher, Department of Internal Pathology Pregnant

SU «Institute of Pediatrics, Obstetrics and Gynecology of O. Lukyanova NAMS of Ukraine», Kyiv

INVESTIGATION THE EFFECTIVENESS OF ASPIRIN IN PREVENTIVE DOSES IN PREGNANCY WITH CARDIOVASCULAR DISEASE

The data obtained indicate the safety of receiving LDA during pregnancy for the mother and fetus.

Aspirin prevention can reduce the incidence of ischemic events among patients with cardiovascular disease and obstetric complications such as preeclampsia and intrauterine growth retardation. The effectiveness of this prophylaxis is evidenced by a higher level of development of these complications, among patients diagnosed with aspirin resistance.

The purpose of the study was to determine whether the dose of aspirin is appropriate for platelet activity, which is central to differentiating the use of an insufficient dose from the true resistance response; and studies on the effects of aspirin and aspirin resistance on pregnancy.

Keywords: aspirin, pregnancy, platelets, cardiovascular diseases, prophylaxis, aspirin-resistance.

В. И. Медведь, член.-корр., проф. научный руководитель отделения внутренней патологии беременных ГУ «Институт педиатрии акушерства и гинекологии им. акад. Е. М. Лукьяновой НАМН Украины»
Т. Р. Савка, мл. наук. сотр. отделения внутренней патологии беременных ГУ «Институт педиатрии акушерства и гинекологии им. акад. Е. М. Лукьяновой НАМН Украины»

ИССЛЕДОВАНИЕ ЭФФЕКТИВНОСТИ ПРОФИЛАКТИЧЕСКИХ ДОЗ АСПИРИНА У БЕРЕМЕННЫХ С ЗАБОЛЕВАНИЯМИ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ СИСТЕМЫ

Профилактика аспирином позволяет уменьшить частоту ишемических событий у пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы и акушерских осложнений, например преэклампсии и задержки внутриутробного развития плода. Об эффективности такой профилактики свидетельствует более высокий уровень развития указанных осложнений среди пациентов, у которых диагностирована резистентность к аспирину.

Целью исследования было определение соответствия дозы аспирина к активности тромбоцитов, которое имеет определяющее значение для дифференциации применения недостаточной дозы от настоящей резистентной реакции, а также исследование влияния аспирина и аспиринорезистентности на течение беременности.

Ключевые слова: аспирин, беременность, тромбоциты, сердечно-сосудистые заболевания, профилактика, резистентность к аспирину.

ЛІТЕРАТУРА/ REFERENCES

  1. Zundorf U. Aspirin 100 Years: The Future Has Just Begun. Leverkusen: Bayer AG, 1997; 132:31-48.
  2. Vane J. Inhibition of prostaglandin synthesis as a mechanism of action for aspirin-like drugs. Nature – New Biology, 1971, v. 25, p. 231: 126-155.
  3. World Health Organization. World Health Organization model list of essential medicines: 19st list; 2015, 53:18, 29.
  4. ACOG Committee Opinion No. 743: Low-Dose Aspirin Use During Pregnancy. Obstet Gynecol, 2018 Jul;132(1):44-52.
  5. FIGO Good clinical practice advice: First trimester screening and prevention of preeclampsia in singleton pregnancy. 3 Mar 2019; 144:325-329.
  6. Henderson JT, Whitlock EP, O’Connor E, Senger CA, Thompson JH, Rowland MG. Low-dose aspirin for prevention of morbidity and mortality from preeclampsia: a systematic evidence review for the U.S. Preventive Services Task Force. Ann Intern Med 2014;160:695-703.
  7. Le Fevre ML. Low-dose aspirin use for the prevention of morbidity and mortality from preeclampsia: U.S. Preven– tive Services Task Force recommendation statement. U.S. Preventive Services Task Force. Ann Intern Med. 2014;161:819-26.
  8. van Vliet EO, Askie LA, Mol BW, Oudijk MA. Antiplatelet agents and the prevention of spontaneous preterm birth: a systematic review and meta-analysis. Obstet Gynecol. 2017;129:327-36.
  9. Silver RM, Ahrens K, Wong LF, Perkins NJ, Galai N, Lesher LL, et al. Lowdose aspirin and preterm birth: a randomized controlled trial. Obstet Gynecol. 2015;125:876-84.
  10. Werler MM, Guéry E, Waller DK, Parker SE. Gastroschisis and Cumulative Stressor Exposures. Epidemiology. 2018 Sep;29(5):721-728.
  11. Wyatt-Ashmead J. Antenatal closure of the ductus arterious and hydrops fetalis. Pediatr Dev Pathol. 2011;14:469-74.
  12. K Navaratnam, A Alfirevic, Z Alfirevica. Aspirin non-responsiveness in pregnant women at high-risk of pre-eclampsia. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2018 Feb;221:144-150.
  13. Kristi J. Smock and George M. Rodgers. Laboratory evaluation of aspirin responsiveness. Am J Hemat. 2010;358-60.
  14. Roth GJ, Majerus PW. The mechanism of the effect of aspirin on human platelets. I. Acetylation of a particulate fraction protein. J Clin Invest. 2005;56:624-32.
  15. Wojtowicz A, Undas A, Huras H, Musial J, Rytlewski K, Reron A, et al. Aspirin resistance may be associated with adverse pregnancy outcomes. Neuro Endocrinol Lett. 2011;32:334-9.
  16. Caron N, Rivard G, Michon N, Morin F, Pilon D, Montquin J, et al. Low-dose ASA response using the PFA-100 in women with high risk pregnancy. J Obstet Gynaecol Can. 2009;31:1022-27.
  17. Rey E, Rivard G-E. Is testing for aspirin response worth while in high risk pregnancy? Eur J Obstet Gynecol. 2011;157:38.42.

START TYPING AND PRESS ENTER TO SEARCH