О. В. Рыкова, руководитель клинического направления лабораторной диагностики «Синэво»

Инфекционный фактор – одна из причин нарушения репродуктивного здоровья женщины, поэтому для определения тактики ведения необходимо его исключение. Лабораторная диагностика является ключевым диагностическим инструментом, который позволяет не только определить этиологию заболевания, но и оценить активность воспалительного процесса, провести дополнительное обследование для выявления причин, способствующих рецидивам инфекции, резистентности к проводимой терапии. И конечно же, это инструмент контроля эффективности лечения.

Лабораторные методы диагностики инфекционного фактора условно можно разделить на две основные группы.

Прямые: методы, позволяющие идентифицировать возбудитель. Они используются для постановки этиологического диагноза и контроля эффективности лечения. Наиболее распространенные варианты – микроскопия урогенитального материала, нанесенного на стекло (нативные и окрашенные различными методами препараты); бактериологический посев и методы амплификации нуклеиновых кислот (МАНК), к которым относится самый распространенный в Украине метод полимеразной цепной реакции (ПЦР). При выборе прямого метода важно учитывать, в каком формате оценивают наличие возбудителя – в качественном (есть или нет возбудитель) или количественном. Для оценки условно – патогенной флоры важно выбирать только методы количественной оценки.

Непрямые: методы, позволяющие оценивать результат воздействия возбудителя. Это серологические маркеры – оценка иммунного ответа на инфекционный агент, гистологические и ряд других методов. В основном их применяют в случаях, когда невозможно использовать прямые методы постановки этиологического диагноза, для контроля эффективности лечения они практически не используются.

Каждый из указанных методов имеет свои диагностические возможности и ограничения для выявления различных возбудителей, которые описаны далее в диагностических подходах для каждого возбудителя.

В 2018 году опубликовано обновление Руководства по аномальным вагинальным выделениям «2018 European (IUSTI/WHO) Guideline on the Management of Vaginal Discharge» (далее – Руководство), в котором на принципах доказательной медицины даны диагностические подходы и терапевтические тактики ведения женщин с данными клиническими проявлениями. Согласно Руководству выделено четыре основных патологических синдрома, которые ассоциируются с аномальными вагинальными выделениями:

• бактериальный вагиноз;
• аэробный вагинит;
• кандидоз;
• трихомониаз.
• Кроме того, рассматриваются и другие причины:
• хламидийная и гонорейная инфекции;
• атрофический вагинит;
• цервициты;
• эктопия слизистой;
• психосексуальные проблемы – одна из причин рецидивирующих выделений, которые необходимо рассматривать в случаях, когда исключены инфекционные факторы;
• дерматозы, аллергические и реактивные реакции.

Остановимся на основных принципах диагностики и контроля эффективности лечения данных причин аномальных вагинальных выделений.

БАКТЕРИАЛЬНЫЙ ВАГИНОЗ

Бактериальный вагиноз (БВ) – самая распространенная причина аномальных выделений из влагалища у женщин детородного возраста, которая, впрочем, может встречаться и в перименопаузальном возрасте. В среднем, среди женщин европейской расы, это заболевание встречается у 5–15 %. Патогенетической основой данного синдрома является дисбаланс в вагинальной микробиоте с преобладанием анаэробных организмов (например, Gardnerella vaginalis, Prevotella spp., Atopobium vaginae, Mycoplasma hominis, Mobiluncus spp.) на фоне снижения количества лактобактерий и, соответственно, увеличения рН влагалищного отделяемого.

Важно учесть:

1. Современные возможности молекулярных методов идентификации этиологического фактора позволили значительно расширить понимание возможного спектра бактерий, участвующих в данном нарушении биоценоза влагалища ((BVAB) 1, 2 и 3 и виды Sneathia), но часть из них трудно культивируема в условиях микробиологических лабораторий и поэтому не всегда можно получить данные о их чувствительности к антибиотикам.
2. БВ не относится к инфекциям, передающимся половым путем (ИППП), однако он достоверно ассоциирован с половой активностью.
3. Нет окончательного понимания этиологии БВ. Доказана лишь роль формирования биопленок с Gardnerella vaginalis в развитии данного нарушения биоценоза.
4. В 50 % случаев БВ отмечается бессимптомное течение, что ведет к необходимости решения вопроса кого необходимо обязательно обследовать (например, всех беременных в рамках оценки наличия БВ как одного из факторов риска преждевременных родов или нет).
5. Классической картиной заболевания являются характерные выделения с запахом при отсутствии признаков вагинита (воспалительного процесса) при условии отсутствия других инфекционных факторов.
6. Одной из основных причин актуальности выявления БВ является его доказанная роль в повышении рисков инфицирования в 2 раза для ВИЧ, 1,5–2 – для хламидийной и гонорейной инфекций, в 9 – для трихомонадной инфекции. Наличие БВ ассоциировано с восходящими инфекциями органов малого таза, постабортным эндометриозом, повышением рисков спонтанных выкидышей и преждевременных родов.
7. Беременные с симптомами БВ должны быть пролечены в целях профилактики осложнений. В отношении бессимптомных случаев в последнем Кохрановском обзоре отмечено, что не имеется достаточных доказательств обоснованности рутинного обследования всех беременных для исключения бессимптомных вариантов БВ в рамках профилактики преждевременных родов.
8. Одной из актуальных проблем БВ является высокий процент рецидива. Так, через месяц у 23 % женщин, получивших 7-дневный курс метронидазола, наблюдался рецидив, а через год – практически у половины пациенток (58 %). Возможным фактором такой ситуации может быть неполное понимание всех этиологических причин БВ и знания их чувствительности к антибиотикам.

Диагностические критерии БВ

Основным диагностическим методом остается лабораторная диагностика – микроскопия выделений с последующей окраской по Граму. В Руководстве рассматриваются два варианта критериев оценки таких препаратов.

Критерии Nugent: учитывают соотношение основных морфотипов бактерий в мазке, ответ выдается в количестве баллов от 0 до 10. Нормальное состояние биоценоза влагалища соответствует 0–3 баллам (доминирует морфотип Lactobacillus spp.), 4–6 – промежуточное состояние, более 6 – БВ (доминируют морфотипы G.vaginalis и Mobilluncus spp). Считаются золотым стандартом в диагностике БВ. Однако у данных критериев есть ограничения: они учитывают не все бактериальные морфотипы, ассоциированные с БВ, существует недостаточное понимание тактики ведения в отношении промежуточных вариантов (4–6), которые в клинике ассоциированы с развитием осложнений.

Критерии Hay Ison: учитывают соотношения всех морфотипов бактерий в мазке, окрашенном по Граму, в том числе неассоциированных с БВ. Выдаются в виде уровней: для БВ характерен уровень 3 (преобладание в мазке морфотипов Gardnerella и / или Mobiluncus, наличие ключевых клеток, низкое количество или отсутствие Lactobacilli). Важно, что данные критерии выделяют уровень 0, т.е. полное отсутствие Lactobacilli на фоне наличия только эпителиальных клеток, что может сигнализировать о недавнем приеме антибиотиков. Норма же (уровень 1) характеризуется преобладанием морфотипов Lactobacilli. В случае, когда морфотипы Lactobacilli отсутствуют, но присутствуют Грам + кокки, присваивается 4-й уровень, который соответствует аэробному вагиниту.

Стоит учесть: несмотря на то что критерии Nugent отмечены как золотой стандарт, Руководство рекомендует для диагностики БВ использовать критерии Hay Ison (уровень доказательности 1,А). В Украине такие критерии не нашли своего применения, основным вариантом заключения по микроскопии остается оценка степени чистоты влагалища. В мире же данные критерии не используются.

С другой стороны, клиницисты широко ориентируются на критерии Амсела. В Руководстве такие критерии отмечены как один из возможных вариантов постановки диагноза БВ, делая особый акцент на том факте, что три из четырех критериев относятся к клиническим критериям, и это позволяет поставить диагноз без использования лабораторных методов диагностики. Однако диагностическая чувствительность данных трех клинических критериев составляет только 60–72 %, что ведет к несвоевременной постановке диагноза и, соответственно,  лечения в 40 – 28 % случаев.

Как современные и возможные для постановки диагноза БВ указаны следующие варианты лабораторной диагностики:

• определение уровней сиалидазы c диагностической чувствительностью 91,7 % (вариант тестов «point of care», OSOM BV Blue, Sekisui Diagnostics, Framingham, MA, USA);
• методы амплификации нуклеиновых кислот с диагностической чувствительностью 90,7 % (для теста BD MAX, который позволяет комплексно оценивать состав микробиоты: представителей, ассоциированных с БВ, Trichomonas vaginalis и некоторых представителей Candida).

Таким образом, микроскопия остается одним из ведущих методов постановки диагноза БВ. Однако стоит заметить, что современные возможности молекулярных методов позволяют не только оценить наличие или отсутствие морфотипов бактерий, ассоциированных с БВ, но также их идентифицировать и оценивать с количественном формате. Это позволяет расширить возможности выбора терапевтической тактики. Так, достоверно известно, что Atopobium vaginae в большинстве случаев проявляет резистентность к метронидазолу – препарату первой линии для лечения БВ. Идентификация до начала старта терапии при использовании молекулярных методов (например, ПЦР) позволяет определиться с препаратом и схемой лечения (дозой и длительностью приема), а также сделать предварительный прогноз о возможных рисках рецидива. Культуральные методы для постановки диагноза БВ в Руководстве не рассматриваются как возможные. Это связано с тем, что большинство бактерий, ассоциированных с БВ, плохо культивируются и, соответственно, не дают полной картины микробиоты.

Данные о причинах рецидивирующего течения БВ разнообразны. Доказано, что курение и вагинальные спринцевания связаны с БВ, но все же нет убедительных данных, что их исключение ведет к исчезновению рецидивов. Использование презервативов позволяет на 50 % снизить случаи повторного БВ, прием комбинированных оральных контрацептивов на 16 %, а использование различных вариантов прогестерона – на 19 %. Это одни из возможных вариантов управления развитием рецидивов заболевания.

Подробные схемы лечения, в том числе при рецидивирующих формах, описаны в Руководстве.

АЭРОБНЫЙ ВАГИНИТ

Данный диагноз как одна из причин вагинальных выделений появился в Руководстве параллельно с уже признанной тройкой причин (БВ, трихомониаз и кандидоз).

Аэробный вагинит (АВ), или десквамозный воспалительный вагинит, характеризуется наличием выраженного воспалительного компонента, который может сопровождаться гнойным компонентом, некоторым уровнем атрофических изменений и вагинита. Патогенетической основой является преобладание аэробной микробиоты  Escherichia coli, стрептококки группы B и Staphylococcus aureus на фоне снижения количества лактобацилл и, соответственно, увеличения рН влагалищного отделяемого. Таким образом, два диагноза – БВ и АВ – различны по этиологическому спектру, но сходны снижением количества лактобактерий и повышением рН вагинального отделяемого.

Важно учесть:

1. При АВ часто отмечается смешанная инфекция.
2. Атрофический вагинит у женщин во время лактации возможно рассматривать как вариант АВ.
3. Нет окончательного понимания, что первично – инфицирование или развитие воспалительной реакции вслед за дисбиотическим процессами.
4. Течение заболевания волнообразное, варианты рецидивов после лечения те же, что и при БВ.
5. АВ ассоциирован с увеличением риска коинфекций и осложнений. Во время беременности увеличивается риск преждевременных родов и хориоамнионита при условии развития данной формы вагинита в первом триместре.
6. В 10–20 % всех случаев АВ может наблюдаться бессимптомное течение, что необходимо учитывать при определении объема обследования и интерпретации полученных результатов в случаях отсутствия симптомов заболевания.

Диагностические критерии АВ

Основным методом остается лабораторная диагностика:

1. Золотым стандартом диагностики АВ признана микроскопия выделений, но не окрашенного мазка, а влажного (нативного) с оценкой соотношения бактериальных морфотипов, лактобактерий, количества лейкоцитов и их оценка, пропорция парабазальных клеток как показатель степени десквамациии. Оценивается от 0 до 10 баллов с последующей градацией 0–2 (отрицательный результат), 3–4 (легкий АВ), 5–6 (умеренный), 7–10 (тяжелый).
2. Культуральные методы позволяют идентифицировать возбудителей в количественном формате и оценивать антибиотикочувствительность. В Руководстве указывается, что в посеве чаще всего обнаруживаются следующие микроорганизмы: S. agalactiae, S. aureus, E. coli, но их наличие нельзя обязательно трактовать как АВ, поэтому эти методы не рекомендуется для диагностики. Для решения вопроса о выборе препаратов и схем лечения данный метод приемлем.
3. Молекулярные методы. На сегодняшний день результаты таких тестов хорошо коррелируют с умеренным и тяжелым АВ по сравнению с результатами микроскопии. Однако они нуждаются в подтверждении путем более объемных исследований, оценивающих чувствительность и специфичность.

В Руководстве рекомендовано использовать микроскопию как приоритетный лабораторный метод диагностики АВ, однако, следует заметить, что уровень доказательности данной рекомендации невысокий (2, B).

В повседневной практике клиницисты широко используют культуральные методы, позволяющие решить вопрос этиотропного лечения с учетом антибиотикочувствительности, но при интерпретации результатов необходимо учитывать вышеуказанные рекомендации Руководства. Методы ПЦР идентифицируют основных представителей аэробных микроорганизмов, их преимущество – возможность комплексно оценить в одном биологическом материале не только данных возбудителей, но и других репродуктивно значимых возбудителей, которые не могут быть идентифицированы иными методами, например Chlamydia trachomatis, M. genitalium.

ВАГИНАЛЬНЫЙ КАНДИДОЗ (ВК)

Колонизация представителями грибов рода Candida у женщин пременопаузального возраста наблюдается в более чем в половине случаев (60 %). В период беременности этот процент еще выше. А вот у детей и женщин в постменопаузе без заместительной гормональной терапии, наоборот, ниже. По разным оценкам, 75 % женщин имеют, по крайней мере, один симптоматический эпизод в течение их жизни, 6–9 % – хроническое рецидивирующее течение (не менее 4 эпизодов в год).

Важно учесть:

1. Candida albicans в 90 % случаев является этиологическим фактором ВК, в остальных случаях (10 %) – представителями non albicans форм (чаще всего, C. glabrata).
2. Факторы, способствующие развитию данного заболевания, включают: терапию антибиотиками, беременность, эндогенную или экзогенную иммуносупрессию, включая сахарный диабет, прием иммунодепрессантов, кортикостероидов. Достоверно известно, что кандидоз является одним из первых признаков заболеваний, сопровождающихся иммунносупрессией. Это и ВИЧ, и гепатиты. Однако необходимо помнить, что часть эндокринопатий может сопровождаться рецидивирующими вульвовагинальными кандидозами, например синдром Кушинга (гиперкортизолемия) эндогенного и экзогенного характера, включая ятрогенный вариант (прием глюкокортикоидов в любой форме). Это обусловлено иммунносупрессивными свойствами глюкокортикоидов. Поэтому в комплекс обследования женщин с вульвовагинальным кандидозом, в первую очередь, рецидивирующим, необходимо включать диагностику эндрокринопатий и оценку медикаментозного анамнеза.
3. У некоторых женщин симптомы могут возникать при небольшом количестве Candida. Считается, что это может быть связано с индивидуальными аллергическими или воспалительными реакциями на мицелий. В таких случаях возможны дискордатные результаты между клиническими данными и результатами лабораторных обследований.
4. Во время беременности важным фактором риска развития преждевременных родов является колонизация грибами рода Candida во втором триместре по сравнению с первым.

Диагностические критерии ВК

Основной метод в постановке диагноза – это лабораторная диагностика:

1. Микроскопия – первый и наиболее распространенный метод лабораторной диагностики ВК, позволяющий идентифицировать наличие грибов на основании обнаружения или мицелия, или псевдогиф. Возможны два варианта микроскопии: мазок окрашенный по Граму с диагностической чувствительностью до 65 % или влажный препарат с добавлением физиологического раствора или 10–20 %-го раствора КОН, диагностическая чувствительность которого более низкая (40–60 %).
2. Важно принимать во внимание, что самый распространенный представитель non albicans форм кандида glabrata может не давать вышеуказанной микроскопической картины. Это может стать причиной дискордантных результатов между клиническими данными (наличие симптомов характерных для вульвовагинального кандидоза) и результатами микроскопии (отсутствие данных за наличие грибов рода кандида). Именно это и должно насторожить клинициста: в результате необходимо использовать или культуральный метод с посевом на специальные среды, или методы амплификации нуклеиновых кислот (ПЦР) для идентификации представителей non albicans форм Candida. Только эти два лабораторных метода позволяют дифференцировать non albicans и albicans формы Candida.
3. Наличие положительных данных о колонизации необходимо обязательно сопоставлять с клиническими данными, учитывая, что есть высокий процент колонизации этими микроорганизмами у здоровых женщин.
4. Культуральный метод позволяет не только идентифицировать Candida, но и провести дифференциацию albicans и non albicans форм, а также оценить степень роста. В Руководстве отмечено, что к показателям легкой и умеренной степени роста при отсутствии симптомов заболевания необходимо относиться с осторожностью с точки зрения решения вопроса о тактике лечения.

В Руководстве указано, что микроскопия рекомендована как метод диагностики ВК (1, B), поэтому на первом этапе обследования это оптимальный вариант, особенно при наличии характерной клиники. С другой стороны, следует учитывать достаточно невысокую диагностическую чувствительность данного метода (до 65 % для окрашенных по Граму мазков), что может вести к высокому проценту ложноотрицательных результатов, в частности связанных с наличием C. glabrata. В таких случаях рекомендовано проведение культурального метода или ПЦР для дифференциации представителей Candida.

В следующем номере мы остановимся на критериях диагностики истинных патогенов.

У сучасній урології процедура внутрішньоміхурового введення лікарських засобів для лікування широкого спектра захворювань нижніх сечових шляхів як у жінок, так і в чоловіків досить поширена. До сьогодні препаратів для такої інстиляції було небагато: димексид, гідрокортизон, протаргол, обліпихова олія. Проте останніми роками з’явилися нові препарати, призначені для введення в сечовий міхур. Вони діють шляхом високої концентрації активної речовини на поверхні уротелію. Чи сприяють інтравезикальні введення нових препаратів відновленню уротелію, ми вирішили дізнатися в лікаря-уролога з великим практичним досвідом лікування нижніх сечових шляхів, доктора медичних наук, головного лікаря «Grál Сlinic» (м. Київ), члена Української асоціації урологів, члена Спілки онкоурологів України, члена Європейської асоціації урологів Михайла Васильовича Криштопи.

— Михайле Васильовичу, як Ви вважаєте, чи існує необхідність внутрішньоміхурової інстиляції в сучасній урології?
— Історія внутрішньоміхурової інстиляції охоплює практично весь шлях урології – від минулого до сьогодення. Широкий спектр патологій, зокрема й запальні захворювання сечового міхура, лікувалися й лікуються інстиляціями. Їхнє застосування починалося з внутрішньоміхурового введення антибактеріальних препаратів (детергентів), які покращували лікувальний ефект, особливо у разі тривалих хронічних циститів, що супроводжуються змінами у стінці сечового міхура, й еволюціонувало вже до застосування сучасних препаратів.

Сьогодні доведено, що основною ланкою в патогенезі хронічного запалення сечового міхура є пошкодження глікозаміногліканового шару уротелію. Унаслідок цього епітеліальні клітини зазнають впливу токсичних компонентів сечі, що посилює деструктивний процес у слизовій оболонці. Тому наразі для лікування хронічних циститів дедалі активніше застосовують препарати, що містять у своєму складі глікозаміноглікани [1].

— Яким пацієнтам показані такі інстиляції?

— Це переважно пацієнти з циститами, перебіг яких набув хронічної форми або які спричинили пошкодження стінки сечового міхура, ерозії, з циститами, що клінічно супроводжуються гематурією, післязапальними змінами в сечовому міхурі за типом лейкоплакії. Внутрішньоміхурові інстиляції показані й у тому випадку, коли класична схема антибактеріальної терапії не дає результату: у пацієнта залишається дискомфорт і гіперактивність. Інтравезикальні інстиляції рекомендують і тим пацієнтам, у яких діагностовано прозапальне захворювання сечового міхура і необхідно робити корекцію гіперактивності за допомогою спеціальних препаратів для такого контролю. У цій ситуації внутрішньоміхурові інстиляції сприяють значно швидшому відновленню трофіки стінки сечового міхура.

— Чи можуть виникнути ускладнення після внутрішньоміхурової інстиляції?

— Внутрішньоміхурові інстиляції у разі запальних захворювань найчастіше проводять жінкам. Чоловікам їх застосовують набагато рідше, і всі ускладнення, які при цьому виникають, пов’язані з особливостями анатомії довжини уретри, розташуванням передміхурової залози й можливими травмами під час проникнення в сечовий міхур. Також на тлі запальних захворювань і хронічної затримки сечі може виникнути стоншення стінок сечового міхура.

У жінок будь-які ускладнення після внутрішньоміхурової інстиляції вкрай поодинокі й зазвичай спричинені погрішностями під час введення препарату: недотримання гігієнічних норм за інстиляції або некоректне застосування препаратів, недотримання інструкції. Існує певний зв’язок і з менструальним циклом, тому небажано проводити будь-які маніпуляції щодо сечового міхура в цей період. Крім того, може існувати індивідуальна чутливість у пацієнта до активних інгредієнтів препарату.

У моїй практиці жодних суттєвих проблем, пов’язаних з будь-якими інстиляціями препаратів на основі глікозаміногліканів, не було. Певні проблеми виникали, коли ми вводили в сечовий міхур детергенти й інші більш агресивні середовища, як-от протаргол або розведений димексид. Колись вони вважалися високоефективними препаратами, але, як показав досвід, вони можуть спричинити досить серйозний спектр ускладнень, частота виникнення яких іноді сягає 30–40 %.

— Чи існують протипоказання до проведення внутрішньоміхурової інстиляції?

— Протипоказаннями можуть бути гострі запальні захворювання сечових шляхів.

— Як Ви визначаєте ефективність проведеного лікування?

— Насамперед за зміною клінічного стану пацієнта та його суб’єктивною оцінкою власного стану. Ми оцінюємо, чи спостерігається поліпшення динаміки частоти сечовипускань, зменшення хворобливих відчуттів, чи залишаються скарги на дискомфорт.

Об’єктивно ефективність лікування визначається за динамікою збільшення обсягу сечовипускання і зменшення його частоти. Для цього зазвичай ведеться сечовий щоденник із показниками до і після проведеного лікування.

— Які препарати застосовують нині для інтравезикального введення під час лікування циститу?

— Більшість фахівців дійшли висновку, що при виборі ефективних безпечних засобів лікування хронічного запалення сечового міхура найоптимальнішою є інтравезикальна інстиляція препаратів, що сприяє відновленню уротелію. На підставі аналізу даних клінічних досліджень щодо ефективності й безпеки різних методів лікування циститу найбільш обґрунтованим є внутрішньоміхурове введення хондроїтину сульфату [2 – 5].

— Михайле Васильовичу, як Ви ставитися до внутрішньоміхурового застосування протарголу, обліпихової олії, гідрокортизону як окремо, так і в складі так званих «бовтанок» для лікування циститу?

— У своїй практиці я їх не використовую. Застосування цих препаратів зараз – це минулий час. Колись, звичайно, вони допомагали пацієнтам, та поява сучасних препаратів звела нанівець їхнє застосування у зв’язку з високим відсотком ускладнень.

— Яким препаратам, що призначені спеціально для внутрішньоміхурової терапії циститу, Ви надаєте перевагу і чому?

— Сучасним препаратам, розробленим спеціально для інтравезикального введення на основі глікозаміногліканів, через їхній сприятливий профіль безпеки, зручність введення та ефективність застосування у своїх пацієнтів. Нещодавно на ринку з’явився італійський препарат для внутрішньоміхурового введення, який вартий уваги, «Контроцист» (Controcyst): стерильний розчин у наповненому шприці по 50 мл (виробник Альфакжин, Італія). Завдяки двом активним компонентам (хондроїтину сульфату, колоструму) «Контроцист» (Controcyst) сприяє прискоренню процесу регенерації пошкоджених тканин уротелію, виявляє антимікробну й протизапальну дії за різних форм хронічного циститу.

ЛІТЕРАТУРА

1. Madersbacher et al. GAG layer replenishment therapy for chronic forms of cystitis with intravesical glycosaminoglycans– areview. Neurology and Urodynamics. 2013; 32: 9-18.
2. Schwalenberg et al. Intravesical glycosaminoglycan replacement with chondroitin sulfate in patients with chronic radiotherapy– or chemotherapy – associated cystitis. Clin Drug Investig. 2015; 35: 505-512.
3. Downey et al. Intravesical chondroitin sulphate for interstitial cystitis / painful bladder syndrome. Ulster Med J. 2015; 84 (3): 161-163.
4. Gauruder-Burmester A, Wildt B, Tunn R. Treatment of overactive bladder with sodium chondroitin sulphate. Zentral Gynakol. 2006; 128 (6): 336-340.
5. Nordling J et al. Intravesical GAG-replenishment with chondroitin sulphate in chronic forms of cystitis – A multi-national, multi-centre, prospective observational clinical trial. Arzneimittel-forschung. 2008; 58 (7): 328-335.

І. С. Майдан, канд. мед. наук, лікар-психотерапевт

ДУ «Інститут педіатрії, акушерства і гінекології ім. акад. О. М. Лук’янової НАМН України».

Описано вплив грудного вигодовування на емоційний зв’язок дитини з матір’ю. Зазначено, що емоційні відносини, які формуються під час вагітності, після народження дитини підкріплюються зоровим, тактильним контактом, запахами тощо. Припускається, що грудне вигодовування має далекосяжний вплив на когнітивні функції, поведінку й психічний стан як дитини, так і матері.

Ключові слова: грудне вигодовування, когнітивні функції, психічний стан дитини й матері, емоційні відносини.

Лактація є процесом, що властивий ссавцям. Вона сформувалась у процесі еволюції як оптимальна й збалансована система постачання усіх необхідних поживних речовин від матері до дитини [14]. У людини грудне вигодовування є безсумнівним стандартним джерелом їжі у перші місяці постнатального періоду. ВООЗ рекомендує грудне вигодовування щонайменше перші шість місяців життя немовля, з можливістю й надалі, аж до другого року, годувати грудним молоком, доповнюючи основний раціон малюка [7]. Попри те що головна функція такого вигодовування – поживна, дослідження демонструють, що воно має безпосередній вплив та далекосяжний ефект на когнітивні функції, поведінку та психічний стан як дитини, так і матері [24].

Рішення, як саме вигодовувати немовля, може бути складним для жінки, адже залежить від соціальних, психологічних, емоційних чинників і способу її життя [3]. Основні аргументи, які наводять жінки на користь грудного вигодовування (за ступенем важливості для породіллі) такі:

• користь для здоров’я дитини;
• природність процесу;
• зміцнення зв’язку з дитиною;
• зручність;
• користь для власного здоров’я.

Проте є й чинники, які утримують жінок від грудного вигодовування, а саме:

• відсутність на це згоди батька дитини;
• сумніви, що дитина буде отримувати достатню кількість молока;
• необхідність вийти на роботу;
• можливий дискомфорт під час годування;
• стійке переконання, що грудне вигодовування назавжди змінить форму грудей.

Для вирішення цієї дилеми бажано, щоб жінка була достатньо поінформована про користь і переваги грудного вигодовування. Численні наукові дослідження підтверджують користь такого вигодовування насамперед для фізичного здоров’я породіллі.  Годування груддю допомагає матері у близькій перспективі знизити вагу, яка була набрана під час вагітності [9; 17], та сприяє скороченню матки у післяпологовий період [21]. У довгочасній перспективі – знижує ризик онкологічних захворювань репродуктивної системи, розвитку метаболічного синдрому, цукрового діабету ІІ типу й серцево-судинних захворювань [4; 8; 17; 27; 25].

Слід відзначити вплив грудного вигодовування на психічний стан породіллі. Роль матері пов’язана не лише з позитивними емоціями, а й низкою стресових чинників. Це можуть бути як сумніви жінки на кшталт: чи хороша вона мати, так і фізичні стресори: недостатня кількість сну, фізіологічні зміни, сексуальна дисфункція. Перед матерями постають проблеми нестачі часу, коли потрібно приділяти увагу і немовляті, і партнеру, і старшим дітям, і собі. Прагнення бути ідеальною матір’ю спричиняє емоційне напруження, особливо в жінок, які народили вперше [11]. Проте дослідження показали: в умовах експерименту в матерів, які годували груддю, гормональна відповідь на стресові чинники була значно нижчою, ніж у жінок з дітьми на штучному вигодовуванні та в бездітних жінок [1].

Зв’язок між матір’ю та новонародженим

Між матір’ю та дитиною існує зв’язок, і формується він ще до народження немовля, у періоді вагітності жінки. Материнська прихильність до плода є підґрунтям до розвитку здорових взаємовідносин із дитиною надалі [29].

Коли породілля чує перший крик немовля, процес формування зв’язку, який розпочався від зачаття, набуває нового значення. Попри расу, стать, культуральну й етнічну приналежність зв’язок між матір’ю та новонародженим є природним процесом, який існує стільки, скільки існує людство. Відома сила першого враження, тому первинний досвід спілкування немовля з матір’ю має вкрай важливе значення [23]. Процеси, що відбуваються в ранньому післяпологовому періоді, можуть мати наслідки в подальшому житті і дитини, і матері.

Для більшого розуміння зв’язку матері й дитини важливо розуміти процеси, які визначають прихильність на хімічному рівні [22]. Досвід новонародженого внаслідок взаємодії з ним у ранньому післяпологовому періоді відіграє велику роль у розвитку його гормональних систем та перманентної організації синаптичних зв’язків між нейронами головного мозку.

На хімічному рівні процес формування материнського зв’язку з немовлям пов’язують з окситоцином. Це нейропептид, який у великій кількості присутній у головному мозку і є базою для формування близьких взаємин з іншими людьми [10]. Окситоцин активується високим рівнем естрогену в період вагітності й збільшує чутливість матері до плода та, як наслідок, визначає материнську лінію поведінки [22]. Перший значний викид окситоцину відбувається під час пологів та проходження плода через пологові шляхи. Ці викиди впливають на підготовку жінки до ролі матері. Окситоцин вивільняється із задньої долі гіпофізу в післяпологовий період і допомагає зменшувати неприємні психологічні симптоми, які може відчувати мати, наприклад тривогу чи напруження [6]. Це допомагає закріпляти зв’язок між матір’ю та дитиною навіть у тих випадках, коли мати перебуває в значній тривозі після важких пологів.

Окситоцин вивільняється під час годування груддю, що також формує процес зв’язку. Згідно з дослідженнями І. Gordon, О. Zagoory-Sharon та ін., високий рівень окситоцину внаслідок годування груддю корелює з проявами материнського інстинкту, як-от емоційне залучення до піклування за немовлям, м’якість і заспокійливість голосу, позитивне емоційне реагування на дитину та тактильний контакт [10].

Рівень окситоцину зростає вже тоді, коли новонароджений охоплює губами сосок матері [13]. Надалі це формує психологічні, імунологічні й поведінкові механізми, які створюють основу зв’язку між матір’ю та дитиною. Прояви материнства підтримують продукування та вироблення окситоцину. Збільшення концентрації окситоцину сприяє тому, що матір звикає до унікального запаху новонародженого. У свою чергу відгук матері стає основою для зміцнення зв’язку та прихильності, що набуває значущості саме при ранній взаємодії «мати-дитина».

Дослідження прихильності «мати-дитина» сягнули піка популярності ще в 70-ті рр. XX ст. На сьогодні існує кілька теорій, які намагаються пояснити зв’язок між матір’ю та дитиною. Британські психіатр Дж. Боулбі та психолог Мері Ейнсворт запропонували теорію прихильності, що визначає формування зв’язку між матір’ю та дитиною як тривалий процес, в якому дитина спонукає до виникнення прихильності матері до неї. Ця прихильність, що починає формуватися з народження, має вплив на все життя матері та дитини. Дж. Боулбі наголосив на тому, що ініціація цього зв’язку в післяпологовому періоді є основою численних емоційних, розвиткових та соціальних особливостей людини в подальшому житті [31].

Прихильність визначається як стійка потреба у близькості та контакті з певною людиною, особливо в складних ситуаціях, як-от страх, втома, хвороба чи дискомфорт [32]. Однак матір, яка відчуває зв’язок із дитиною, насправді не перебуває в стані прихильності, бо вона не може отримати від новонародженого піклування, захист і безпеку [12]. Таким чином, зв’язок матері з немовлям вважається одностороннім і вирізняється від прихильності, яка передбачає саме двосторонній зв’язок, заснований на взаємному піклуванні.

Психоаналітична теорія пояснює сильний емоційний зв’язок дитини з матір’ю насамперед тим, що вона задовольняє базову потребу немовля в їжі. Згідно з теорією емоційний зв’язок відбиває вторинний потяг дитини задовольняти власні фізичні потреби і нічого екстраординарного у стосунках «мати-новонароджений» нема. Проте Дж. Боулбі піддав цю концепцію сумніву після спостереження за сиротами, які втратили батьків. Навіть через кілька років після смерті батьків ці діти так і не змогли сформувати схожий зв’язок із дорослими, які цілком задовольняли їхні фізичні потреби. Опираючись на спостереження, психіатр припустив, що, можливо, зв’язок матері з новонародженим пояснюється не вторинним потягом, а іншими причинами в ранньому післяпологовому періоді.

Американський психолог Е. Еріксон вважав, що в основі раннього розвитку лежить почуття довіри чи недовіри до світу: немовля формує здатність довіряти іншим, відчувати ступінь довіри та почуття надії [16]. Маля має бути впевнене в тому, що його потреби в їжі та комфорті задовольнять [30]. Е. Еріксон вважав, що розвинуте почуття довіри, яке сформувалося завдяки базовому фізичному комфорту й безпеці з боку батьків, надалі допоможе дитині впоратися зі складними ситуаціями без значних переживань страху й тривоги. Коли мати постійно підтримує тактильний контакт із новонародженим під час годування груддю, рівень кортизолу дитини знижується, а окситоцину – зростає [22].

Ці спостереження підтверджують, що окситоцин впливає на розвиток зон головного мозку немовляти, які відповідають за керуванням стресом, а також формує безпечний або небезпечний стиль прихильності, який реалізується в підлітковому та дорослому віці. Якщо на ранній стадії розвитку сформувалася небезпечна прихильність, новонароджений найімовірніше буде відсторонюватися та намагатися переривати контакт з іншими потенційними особами прихильності.

Згідно з дослідженнями перша година після пологів має дуже важливе значення для формування зв’язку «мати-дитина» [31]. У цей час новонароджений вкрай розгублений і шукає грудей матері для смоктання й тактильного контакту. Коли через якісь причини новонародженого відокремлюють від матері, початковий досвід прихильності слабшає. Важливо, щоб медичний персонал сприяв формуванню зв’язку «мати-дитина», підтримуючи контакт між породіллю й новонародженим.

Годування груддю у першу годину після пологів є одним з найкращих шляхів закріплення материнсько-дитячого зв’язку. Згідно з поведінковою теорією новонароджений формує прихильність з тим, хто забезпечує його їжею та емоційним комфортом. Одразу після народження дитина не має прихильності до матері. Однак, коли породілля починає годувати груддю, новонароджений починає асоціювати матір з їжею та комфортом. Контактуючи з материнською груддю, новонароджений ідентифікує запах грудей із запахом амніотичної рідини, що на цьому етапі є основою відчуття безпеки й комфорту [22].

Годування груддю в першу годину сприяє вивільненню окситоцину, а той, у свою чергу, стимулює рефлекс виділення молока, завдяки чому перша спроба годування для жінки відбувається простіше. Якщо ж годування затримується або взагалі відсутнє, рівень цих гормонів (вони зазвичай виробляються після пологів) знижується як у матері, так і в дитини [22]. Коли в процесі годування новонароджений масажує материнські груди, у матері виділяється окситоцин. [23]. Гормон передається з материнським молоком, що сприяє близькості матері й дитини та тривалому заспокоєнню немовля [22]. Матері, які почали годування в перші дві години після пологів, були більш впевнені у власних материнських здібностях через рік після пологів. Окситоцин та пролактин, які виробляються під час грудного вигодовування, сприяють адаптації матері до стресових ситуацій [19].

Не менш важливим є зоровий контакт матері й дитини [5]. Бажано, щоб мати достатньо часу підтримувала цей контакт. Коли очі немовля відкриті, вона інстинктивно вітає його та розмовляє з ним заспокійливим голосом, що є ознаками усталення зв’язку з дитиною.

Підтримка тактильного контакту під час годування також має велике значення. Одразу після пологів, коли новонароджений лежить на материнських грудях, цей тактильний контакт має аналгетичний ефект, відволікаючи матір від больових відчуттів. Дослідження довели, що тактильний контакт знижує концентрацію кортизолу в крові дитини, а це свідчить про зниження рівня стресу. Тактильний контакт до того ж сприяє формуванню впевненості матері у своїх можливостях задовольнити потреби дитини [2].

Важливо, що фізичний контакт з матір’ю захищає новонародженого від переохолодження. Коли дитина народжується, температурний режим навколишнього середовища виявляється занадто холодним для неї, тому притискання до матері зігріває її. Немовля відчуває комфорт, що покращує процес формування зв’язку [2]. Підтримка тілесного контакту сприяє зменшенню кількості епізодів плачу й збільшує час, коли дитина перебуває у стані спокійного спостереження [23].

Існує думка, що грудне вигодовування може впливати на формування темпераменту й особистість дитини. Наприклад, немовля 3-місячного віку на грудному вигодовуванні демонстрували ширший діапазон емоційних реакцій негативного спектра, ніж діти-«штучники» [18]. Такі емоційні прояви, як нестриманість, спостерігались у дітей з пролонгованим періодом грудного вигодовування [28]. З іншого боку, згідно з деякими спостереженнями, 3-місячні діти на грудному вигодовуванні виявляли більшу активність та зацікавленість, ніж діти на штучному вигодовуванні [15].

Проте є дослідження, що не виявляють зв’язку між грудним вигодовуванням й агресивною поведінкою. Наприклад, у дітей віком 4–11 років з асоціальною та агресивною поведінкою не було виявлено кореляції з тривалістю грудного вигодовування [26]. Прояви асоціальної поведінки взагалі виходять за межі дитинства в доросле життя і можуть визначати основну модель реагування. Лонгітудинальне дослідження дорослих віком  20–40 років виявило, що агресивна поведінка частіше спостерігалася в тих осіб, яких не годували груддю [20].

Наведені спостереження свідчать про те, що на сьогодні складно довести прямий зв’язок грудного вигодовування і формування особистісних емоційних моделей реагування, а їхні результати – підігнати до єдиної бази, бо досліджувались окремі характеристики емоційної сфери. Утім, такі роботи є цікавими й можуть стати ключовими в розумінні далеких наслідків грудного вигодовування.

Підсумовуючи, слід зазначити, що емоційні відносини, які формуються під час вагітності, після народження дитини підкріплюються зоровим і тактильним контактом, запахами тощо. Вигодовування груддю є найкращим засобом задовольнити емоційні потреби дитини та сформувати безпечний зв’язок із матір’ю. Зоровий і тактильний контакти за грудного вигодовування сприяють адекватному емоційному розвитку. Обійми й розмови з дитиною під час годування впливають на розвиток її емоційних і когнітивних функцій. Те задоволення, яке отримує матір у процесі годування, сприяє зменшенню симптомів тривоги й стану пригніченості. Враховуючи вразливість новонародженого у перші тижні життя, грудне вигодовування вважається одним з основних чинників запобігання неонатальній смертності. Грудне вигодовування є першою і дуже важливою емоційною роллю матері, а дитина у цей час через тактильний контакт задовольняє свої біологічні й емоційні потреби.

T. S. Maidan, Psychotherapeutist, Cand. of Med. Sciences

SU «Institute of Pediatrics, Obstetrics and Gynecology of O. Lukyanova NAMS of Ukraine», Kyiv

THE IMPORTANCE OF BREASTFEEDING TO ESTABLISH A PSYCHO-EMOTIONAL CONNECTION BETWEEN MOTHER AND CHILD

The influence of breastfeeding on the emotional connection between the child and the mother is described. It is noted that emotional relations, which are formed during pregnancy, after the birth of a child are supported by visual contact, tactile sphere, odors, etc. It is possible to see the influence of breastfeeding on far-reaching effects on cognitive functions, behavior and mental state of both the child and the mother.

Key words: breastfeeding, cognitive functions, mental status of the child and mother, emotional relationships.

И. С. Майдан, канд. мед. наук, врач-психотерапевт

ГУ «Институт педиатрии, акушерства и гинекологии им. акад. Е. М. Лукьяновой НАМН Украины»

ВАЖНОСТЬ ГРУДНОГО ВСКАРМЛИВАНИЯ ДЛЯ УСТАНОВЛЕНИЯ ПСИХОЭМОЦИОНАЛЬНОЙ СВЯЗИ МАТЕРИ И РЕБЕНКА

Описано влияние грудного вскармливания на эмоциональную связь ребенка с матерью. Отмечено, что эмоциональные отношения матери и плода, которые формируются при беременности, после родов подкрепляются зрительным, тактильным контактом,  запахами и т. д. Предположено, что грудное вскармливание имеет долгосрочное влияние на  когнитивные функции, поведение и психическое состояние как ребенка, так и матери.

Ключевые слова: грудное вскармливание, когнитивные функции, психическое состояние ребенка и матери, эмоциональные отношения.

ЛІТЕРАТУРА/REFERENCES

1. Altemus M., Deuster P. A., Galliven E., Carter C. S., Gold P. W. Suppression of hypothalmic-pituitary-adrenal axis responses to stress in lactating women. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 1995;80(10):2954-
2. Arivabene J. С. Kangaroo mother method: Mothers’ experiences and contributions to nursing. Revista Latino-Americana De Enfermagem (RLAE). 2010;18(2):262-268.
3. Arora S., McJunkin C., Wehrer J. Major factors influencing breastfeeding rates: Mother’s perception of father’s attitude and milk supply. Pediatrics.2000;106(5):
4. Bernier M. O., Plu-Bureau G., Bossard N., Ayzac L. Breastfeeding and risk of breast cancer: A metaanalysis of published studies. Human Reproduction Update.2000;6(4): 374-
5. Davidson M., London M., Ladewig P. Postpartum family adaptation and nursing assessment. In M. Davidson, M. London, & P. Ladewig, Old’s maternal-newborn nursing & women’s health across the lifespan, 9th edition (pp. 992-1016). Upper Saddle River, NJ: Pearson Education, Inc.
6. Feldman R., Gordon I., Zagoory-Sharon O. (2011).Maternal and paternal plasma, salivary, and urinary oxytocin and parent-infant synchrony: Considering stress and affiliation components of human bonding. Developmental Science. 2011;14(4):752-761.
7. Figueiredo , Canario C., Field T. Breastfeeding is negatively affected by prenatal depression and reduces postpartum depression.Psychol Med. 2014;44:927-936.
8. Ford E. S., Giles W. H., Dietz W. H. Prevalence of the metabolic syndrome among US adults: Findings from the third National Health and Nutrition Examination Survey. JAMA.2002;287(3): 356-
9. Garza, R., Ramussen, K. Pregnancy and lactation. In J. S. Garrow, W. P. T. James, & A. Ralph (Eds.), Human nutrition and dietetics (10th ed., pp. 437-448). Edinburgh, Scotland: Churchill-Livingstone.
10. Gordon I., Zagoory-Sharon O., Leckman J., Feldman R. Oxytocin and the development of parenting in humans. Biological Psychiatry. 2010; 68(4): 377-382.
11. Hahn-Holbrook J., Holbrook C., Haselton M. Parental precaution: Neurobiological means and adaptive ends. Neuroscience & Biobehavioral Reviews.2011; 35(4):1052-
12. Hazan C., Campa M. (2013). Human bonding: The science of affectional ties. New York: The Guilford Press.
13. Himani, Kaur B., Kumar P. (). Effect of initiation of breast-feeding within one hour of the delivery. Nursing and Midwifery Research Journal. 2011; 7(3): 99-110.
14. Hinde Food in an evolutionary context: insights from mother’s milk., German JBJ Sci Food Agric. 2012 Aug 30; 92(11):2219-23.
15. Kielbratowska , Kazmierczak M., Michalek J., Preis K. Temperament and the mother-infant dyad: associations with breastfeeding and formula feeding with a bottle.Infant Ment Health J. 2015;36:243-250.
16. Kneisl, C. R. Theories for interdisciplinary care in psychiatry. In C. R. Kneisl, & E. Trigoboff, Contemporary psychiatric-mental health nursing, 3rd edition. 2013:72-85. Uppersaddle River: Pearson.
17. Kramer M. S., Kakuma, R. The optimal duration of exclusive breastfeeding: A systematic review. Advances in Experimental Medicine and Biology. 2004; 554: 63-
18. Lauzon-Guillain , Wijndaele K., Clark M. et al. Breastfeeding and infant temperament at age three months. PLoS One. 2012.
19. Liu J., Leung P., Yang A. Breastfeeding and active bonding protects against children’s internalizing behavior problems. Nutrients.2014; 6(1): 76-89.
20. Merjonen P., Jokela M., Pulkki-Raback L. et al. Breastfeeding and offspring hostility in adulthood. Psychother Psychosom. 2011;80:371-
21. Negishi H., Kishida T., Yamada H., Hirayama E., Mikun, M., Fujimoto S. Changes in uterine size after vaginal delivery and cesarean section determined by vaginal sonography in the puerperium. Archives of Gynecology and Obstetrics.1999; 263: 13-
22. Palmer L. Bonding matters: The chemistry of attachment. Attachment Parenting International.2013 August 6; 5(2).
23. Phillips R. Uninterrupted skin-to-skin contact immediately after birth. Newborn and Infant Nursing Reviews.2013: 67-72.
24. Raju N. Breastfeeding is a dynamic biological process – not simply a meal at the breast. Breastfeed Med. 2011;6:257-259.
25. Schwarz E. B., Ray R. M., Stuebe A. M., Allison M. A., Ness R. B. Duration of lactation and risk factors for maternal cardiovascular disease. Obstetrics and Gynecology. 2009; 113(5): 974-
26. Shelton , Collishaw S., Rice F., Harold G., Thapar A. Using a genetically informative design to examine the relationship between breastfeeding and childhood conduct problems.Eur. Child Adolesc. Psychiatry. 2011;20:571-579.
27. Stuebe, A. M., Rich-Edwards, J. W. The reset hypothesis: Lactation and maternal metabolism. American Journal of Perinatology2009; 26(1):81-
28. Taut , Kelly A., Zgaga L. The association between infant temperament and breastfeeding duration: a cross-sectional study.Breastfeed Med. 2016;11:111-118.
29. Toosi , Akbarzadeh M., Shariff F., Zare N. Effect of training attachment behaviors on maternal-fetal attachment in primipara mothers visiting selected obstetric-clinics of Shiraz City-2010. Iran J Obstet Gynecol Infertil. 2012
30. Wilson D. (2013). Health promotion of the infant and family. In M. J. Hockenberry, & D. Wilson, Wong’s essentials of pediatric nursing (pp. 308-320). St. Louis: Mosby.
31. Young R. The importance of bonding. International Journal of Childbirth Education. 2013; 28(3):11.
32. Zeanah C., Berlin L., Boris N. Practitioner review: Clinical applications of attachment theory and research for infants and young The Journal of Child Psychology and Psychiatry. 2011; 52(8): 819-833.

Т. В. Орлик, д-р мед. наук, лікар-ортопед, ревматолог
МЦ «Полі-Клініка», ДУ «Інститут геронтології ім. акад. Д. Ф. Чеботарьова НАМН України»

У статті висвітлені головні аспекти алгоритму диференційованого підходу до діагностики остеопорозу в жінок у пері- та постменопаузальному періодах, симптомом якого є біль у спині. Описані особливості клінічних проявів болю в спині на тлі остеопоротичного процесу, а також методологія збору анамнезу й об’єктивного огляду пацієнтів. Визначені можливості застосування основних методів діагностики, які можуть підтвердити наявність постменопаузального остеопорозу у хворих із болем у спині.

Ключові слова: біль у спині, постменопаузальний остеопороз, остеопенія, жінки, скарги та клінічний перебіг, фактори ризику, об’єктивний огляд, алгоритм діагностики, «жовті прапорці», методи діагностики остеопорозу.

Одним із найчастіших симптомів захворювань кістково-м’язової системи є біль у спині – дуже поширена, всебічно задокументована проблема здоров’я населення, що охоплює всі вікові групи. 50–85 % людей відчувають біль у спині в якийсь із моментів життя [46]. У світі він є головною причиною обмеження діяльності особи та відсутності її на робочому місці протягом значного проміжку часу, що зі свого боку завдає економічних збитків як окремому індивідууму, родині, спільноті, так і державі, а також світовому бізнесу загалом.

Дослідження Global burden of disease («Глобальний тягар хвороб»), (2005, 2010) оцінило біль у спині як «глобальний тягар» через серйозне порушення й обмеження активності людини. Доведено, що ця проблема посідає перше місце як причина інвалідності та шосте – як глобальний тягар для держави, зокрема для країн Західної Європи та Австралії [40]. Найбільші показники поширеності болю в спині спостерігаються і в державах з високим рівнем тривалості життя, і в країнах, що розвиваються, і з середнім та низьким рівнем достатку [23].

У загальній когорті населення на біль у спині (далі – БС) частіше страждають жінки та люди старшої вікової групи. У деяких дослідженнях виявлено зв’язок між низьким соціально-економічним статусом і БС [18]. Професії, як-от медсестри, кухарі, водії, педпрацівники, службовці й промислові робітники, були визначені уразливою категорією щодо розвитку цієї проблеми через тривале перебування на ногах або роботу з вантажем і недостатнім часом для відпочинку [25; 34; 41]. Протягом останніх 10 років кількість жінок у пері- та ранньому постменопаузальному періоді, які страждають від БС, зросла від 44 до 59 % у загальній популяції. За даними різних досліджень, БС щонайменше раз на два тижні відчувають 56–81,6 % жінок 45–55-річного віку в пізньому репродуктивному періоді, 65–77,8 % – у ранньому періменопаузальному, 59–83 % – у пізньому періменопаузальному періоді та 61–80,6 % – у ранній постменопаузі [31].

У міжнародній медичній практиці, відповідно й наукових дослідженнях, з метою зменшення економічних витрат на лікування болю в спині застосовується посиндромний підхід до верифікації причини її виникнення. Застосовують такі терміни синдромів: біль у шиї (neck pain), біль у грудному відділі (thoracic or midl pain), біль у попереку (lumbar or lower back pain) та біль у спині (spinal pain). У Міжнародній класифікації хвороб-X у рубриці «Хвороби кістково-м’язової системи й сполучної тканини» (М.00 – М.99) у розділі «Дорсопатії» окремо виділяють «Цервiкалгiю» (M.54.2), «Бiль у нижнiй частині спини» (M.54.5) та «Бiль у грудному вiддiлi хребта» (M.54.6) поряд із такими уточненими діагнозами, як «Остеохондроз хребта у дорослих» (М.42), «Остеопороз iз патологічним переломом» (М.80), «Остеопороз без патологічного перелому» (М.81) тощо [24].

Серед больових синдромів у спині найбільш поширений, відповідно й досліджений, – біль у нижній частині спини (БНС, англ. LBP – lower back pain). Згідно з європейськими рекомендаціями менеджменту БС для первинної медико-санітарної допомоги, БНС визначають як біль та дискомфорт, що локалізуються нижче реберного краю і вище нижніх сідничних складок з болем в ногах або без нього [29]. Поширеність БНС протягом життя перевищує 70 % головним чином тому, що болі в спині є доволі рецидивними. Часто розвиток БНС поєднується з болем в інших відділах хребта.

Остеопороз – найпоширеніше метаболічне захворювання скелету, яке характеризується зниженням кісткової маси та погіршенням її мікроархітектоніки, що призводить до підвищеної ламкості кісток. Розвивається внаслідок дисбалансу між процесами утворення й руйнування кісткової тканини – через недостатнє формування нової кістки або прискорене руйнування старої. Відповідно до рекомендацій ВООЗ, остеопороз визначається як зниження мінеральної щільності кісткової тканини (МЩКТ) на 2,5 SD та більше у порівнянні з відповідним середнім показником для молодих дорослих людей; термін «встановлений остеопороз» включає наявність низькоенергетичних переломів. Первинний остеопороз – системне захворювання, що розвивається переважно в постменопаузі. Вторинний остеопороз може виникати в будь-якому віці як у жінок, так й у чоловіків на тлі інших захворювань, приймання лікарських засобів чи впливу інших зовнішніх чинників, які сприяють прискореній втраті кісткової тканини [46].

Щодо болю в спині при системному остеопорозі (СО), то більшість клініцистів пов’язують його з переломами тіл хребців, бо вважається, що до виникнення переломів, зокрема вертебральних, пацієнти не відчувають болю в спині. Ці переломи є серйозною проблемою охорони громадського здоров’я. Деякі попередні дослідження не відзначають зв’язку між СО та болем у спині, крім випадків наявності переломів тіл хребців [43]. Інші – підтверджують зв’язок МЩКТ із болем у спині. Так, в одному з нещодавніх досліджень показано, що МЩКТ поперекового відділу пов’язана з БНС у чоловіків [37]. Gaber Т. А. et al. [21] виявили, що пацієнти з хронічним БНС мають підвищену захворюваність на остеопенію (ОПн) та ОП без визначення причинно-наслідкового зв’язку між БНС і ОП. В іншому дослідженні виявлено, що асоціація між частим БНС та ОП була більшою серед жінок, ніж серед чоловіків [33]. Ahn S., Song R., опираючись на результати дослідження МЩКТ, повідомляють, що 26,9 % жінок із БНС у пері- та ранній постменопаузі мають підвищений ризик розвитку системного остеопорозу, та зв’язку між наявністю болю в спині та ризиком остеопоротичних переломів не виявлено [11].

У пацієнтів з системним остеопорозом біль, що виникає внаслідок травми (перелому), зазвичай гострий, тим часом як нетравматичний біль має хронічний перебіг. Саме такий нетравматичний біль без будь-яких переломів та травм є предметом патогенетичного пошуку на сьогодні. Його визначають як «біль при остеопорозі». Точний механізм  болю при системному ОП, як і раніше, залишається невизначеним, але в деяких дослідженнях намагалися з’ясувати його. Так, встановлено, що деякі з механізмів перетинаються, а деякі – залишаються нез’ясованими. Доведена гетерогенність хронічного болю, що включає ноцицептивний, невропатичний, психогенний компоненти.

Джерелом болю в спині при системному остеопорозі є больова імпульсація, пов’язана з хребтом, – вертебральні фактори (кісткова тканина, зв’язки, м’язи, фіброзне кільце, суглоби, нервові корінці) [8]. Основними причинами болю вважають мікро- та макропереломи тіл хребців, часткові їх надломи з періостальним крововиливом [2]; збільшення кривизни грудного кіфозу та компенсаторне посилення поперекового лордозу, спазм паравертебральних м’язів і згодом розвиток їх «втоми», що може зумовити дислокації у фасеткових суглобах, механічне стискання спинномозкових корінців, зв’язок, м’язів внаслідок зниження висоти тіл хребців як у сагітальній, так й у фронтальній площині [3]. М’язовий біль та ентезити й/або дискомфорт, пов’язані з деформаціями, зниженням зросту й змінами архітектури хребта, можуть стати хронічними, що виснажує пацієнта фізично й психологічно значною мірою через їхню постійність і тривалість. Підтверджено теорію наявності декількох джерел [4] болю при остеопорозі в центральній та периферичній нервових системах до прояву їх у локальних ділянках [15].

Зазвичай при ОП хворі відчувають кілька видів болю, у тому числі:

• біль у нижній частині спини;
• біль, що виникає через зовнішнє пошкодження цілісності кісток скелету (травми), як-от деформації та переломи тіл хребців або шийки стегнової кістки;
• біль від внутрішніх наслідків ОП (без травми), який становить 89 % болю у пацієнток із постменопаузальним ОП та є багатокомпонентним [37].

Донедавна постменопаузальний ОП не вважався хворобою, що може призвести до суттєвого підвищення інвалідизації та смертності. Проте через його серйозні ускладнення – переломи, основний маркер цієї патології – МЩКТ, був включений до Глобальної оцінки тягаря захворювання як фактор ризику переломів [39]. Зараз у більшості рекомендацій пропонуються критерії діагностики лише для ОП, а остеопенію не відносять до критеріїв хвороби. Тим часом важливим є виокремлення терміну «остеопенія», хоча він більшою мірою застосовується при епідеміологічній оцінці розповсюдженості ОП, ніж як його діагностичний критерій [47]. З клінічної точки зору, діагностована «остеопенія» в жінок у пері- та постменопаузальному періоді може частково пояснювати наявність дискомфортних больових відчуттів у спині, адже перші деформаційні зміни тіл хребців часто розвиваються саме на тлі остеопенії [1], що потребує  застосування профілактичних заходів щодо розвитку ОП. За даними проведених досліджень, у більшості жінок, в яких було діагностовано остеопенію, протягом наступних 10 років розвивається остеопороз [42]. Крім того, згідно з останніми рекомендаціями IOF [26], у клінічних дослідженнях правомірним є використання терміна «низька мінеральна щільність кісткової тканини», що включає результати денситометричних досліджень, які відповідають остеопенії та остеопорозу. Кількість смертей, пов’язаних із низькою МЩКТ, збільшилася від 103 тис. і 3,125 млн у 1990 р. до 188 тис. і 5,216 млн у 2010 р. Відсоток осіб із низькою МЩКТ, за даними глобального звіту, збільшився майже удвічі з 1990 (0,12 %) по 2010 рр. (0,21 %). Майже третина смертей, пов’язаних із падіннями, були наслідком низької МЩКТ. Зроблено висновок, що низька МЩКТ є чинником, що збільшує тягар глобальної охорони здоров’я, проте лише частково представляє реальну небезпеку від ОП [29].

Якщо йдеться про БС при системному ОП, особливо в жінок старшої вікової групи, потрібно враховувати кілька моментів. По-перше, особливості клінічних проявів захворювання, як-от наявність чи відсутність вертебральних переломів та деформацій, супутніх дегенеративно-дистрофічних змін хребта, нейропатичних синдромів. По-друге, гетерогенність та значна поширеність як самого захворювання, ОП, так і БС, у тому числі спільні та відмінні механізми розвитку та фактори ризику розвитку патологічних станів. По-третє, БС може бути проявом як патології хребта, так і захворювань інших органів і систем, відповідно ОП може бути самостійним захворюванням (первинний) або клінічним проявом іншого захворювання (вторинним) [6]. І нарешті, необхідно пам’ятати про психологічний стан хворих, який суттєво погіршується при хронізації больового синдрому, що підтверджується низкою МРТ-досліджень: вони доводять наявність морфологічних змін у головному мозку в разі тривалого хронічного болю [38].

Патологію хребта, клінічним проявом якої є БС, найчастіше спостерігають лікарі первинної ланки медико-соціальної допомоги. Ці фахівці відіграють ключову роль у своєчасній коректній його діагностиці та менеджменті. Крім того, навіть у випадках специфічної патології, як-от ОП, що вимагає спрямування пацієнта до спеціалізованих закладів охорони здоров’я вищих рівнів, хвора все одно повертається до лікаря за місцем проживання та повинна отримувати відповідну кваліфіковану допомогу – первинну та вторинну профілактику, навіть за наявності встановленого ОП та його ускладнень. БС та ОП не є патологічними станами, що потребують екстреної медичної допомоги, крім випадків їхнього ускладненого перебігу. Проте для встановлення точного діагнозу ОП, клінічним проявом якого є БС, та призначення специфічного комплексного лікування потрібно направити пацієнтку до спеціалізованого лікувального закладу. З огляду на це постає нагальне питання диференційованого підходу до діагностики болю в спині як симптому ОП, визначення факторів та/або їх комбінації, які б допомогли лікарю-практику в амбулаторних умовах запідозрити у пацієнтки наявність ОП та вчасно, до виникнення переломів, спрямувати її до спеціалізованих центрів [6].

Серед загальноклінічних методів слід акцентувати увагу на рутинних методах діагностики, як-от детальний збір скарг та анамнезу, об’єктивне обстеження хворої. Серед анамнестичних даних важливо з’ясувати, які лікарські засоби приймає пацієнтка, чи є в неї інша хронічна патологія та які темпи її прогресування. Визначити симптоми недіагностованих захворювань, що можуть сприяти втраті кісткової маси та призводити до вторинного остеопорозу [10].

Скарги та особливості клінічного перебігу

 При типовому неускладненому перебігові остеопорозу у хворих майже ніколи не виникають гострі болі, що зумовлено повільним зменшенням щільності кісткової тканини й поступовим її руйнуванням. На ранніх стадіях розвитку хвороби пацієнтки часто не відмічають якихось постійних специфічних скарг [5]. Неспецифічні скарги можуть маскувати перші симптоми розвитку постменопаузального остеопорозу, під виглядом ознак старіння організму, синдрому хронічної втоми, стоматологічних захворювань, симптомів патологічного клімаксу тощо. Пацієнтка ходить від сімейного лікаря до невролога, від ортопеда до ревматолога з діагнозом «остеохондроз хребта», та не отримує бажаного полегшення, адже у таких випадках навіть НПВП часто малоефективні.

Більшість хворих з системним остеопорозом скаржаться на значне зниження працездатності, швидку втомлюваність та слабкість, які посилюються при тривалому статичному й фізичному навантаженні. Тупий ниючий біль у спині, зокрема у зоні грудного кіфозу, «відчуття важкості» між лопатками або болі в поперековому й шийному відділах хребта, в надпліччях, які виникають переважно у вертикальному положенні, після тривалого перебування у вимушеній позі або після тривалої ходьби. Через це протягом дня хвора прагне лягти, сісти, притулитися до опори, що полегшує її стан. Рідше трапляються скарги на непостійні болі, що мігрують, по ходу довгих трубчастих кісток, у суглобах і м’яких тканинах, які можуть посилюватися під час зміни погоди, у холодну пору року, при фізичних навантаженнях, масажі, після перевтоми і навіть внаслідок негативних емоцій [8]. Пацієнтки, що мають значну втрату кісткової маси, відзначають, що неспроможні виконати щоденні дії, які раніше виконували з легкістю: пройти певну відстань, виконати хатню роботу чи віднести додому покупки, тривало перебувати у вертикальному положенні, пересуватися сходами вгору/вниз без опори. Характерним є те, що зазначені скарги слабшають і минають під час відпочинку сидячи або лежачи.

На пізніх стадіях захворювання, коли розвивається значна втрата кісткової маси (понад 20–30 %), зазначені неспецифічні симптоми посилюються та стають більш вираженими. Хворих турбує виражений біль у спині та шиї, який посилюється у вертикальному положенні та слабшає в горизонтальному, що обумовлено розвитком деформаційних змін хребців та посиленням грудного кіфозу. На тлі посилення грудного кіфозу та порушення постави виникає поступове стійке скорочення параспінальних м’язів, що викликає біль від м’язового перенапруження («біль втоми»). Такий біль часто локалізується не в самому хребті, а паравертебрально й посилюється у разі тривалого стояння. Характерна скарга пацієнтки з остеопорозом на важкість та посилення болю під час носіння зимового одягу («одяг став важким»). Виникають труднощі підвестися з крісла без допомоги рук для поштовху [10].

З прогресуванням захворювання та посиленням його симптомів порушується психоемоційний стан пацієнток, погіршується настрій, виникає відчуття знесилення. Діагноз постменопаузального остеопорозу часто викликає у хворих загальне відчуття тривоги, змушує жінок почувати себе старими й непривабливими. Через хронічну хворобу і недостатню інформованість щодо її проявів, хворі відчувають занепокоєння та безнадійність. Біль і деформації, пов’язані з остеопорозом, та їхні соціальні наслідки можуть мати істотний негативний вплив на віру пацієнток щодо подальшої рухливості, а це впливає на почуття власної гідності і погіршує якість життя. Отже, вплив хвороби на психологічний стан жінки з остеопорозом повинен розпізнаватися й корегуватися фахівцями, які лікують пацієнтку.

Часто ані пацієнтка, ані лікар не підозрюють про наявність остеопорозу, поки не виникнуть його ускладнення – специфічні остеопоротичні переломи, зокрема вертебральні, які обумовлюють гострий початок перебігу ОП, що супроводжується різко вираженим больовим синдромом. Низькоенергетичні переломи після падіння з висоти власного зросту або неадекватної за силою травми – найхарактерніші та найрозповсюдженіші прояви постменопаузального остеопорозу, виникнення яких не викликає сумнів щодо наявності у пацієнтки захворювання. Типовою локалізацією остеопоротичних переломів є тіла хребців грудного та поперекового відділів, шийка стегнової кістки, кістки передпліччя [5].

Остеопоротичні переломи можуть виникати як при падінні з висоти власного зросту (усі типи переломів, частіше кісток передпліччя, шийка стегнової кістки), так і при незначних фізичних діях, як-от сходження або зістрибування з бордюру, сходинки, підніжки транспорту (переважно тіла хребців, інколи шийка стегнової кістки). Деякі переломи тіл хребців можуть виникати через чхання або кашель, через незначне скручування тіла, наприклад виходячи з автомобіля чи перевертаючись у ліжку, адже лише 50 % остеопоротичних переломів у жінок у постменопаузі пов’язують із падінням [31]. Навіть ті вертебральні переломи, які не проявлялися гострим болем на момент виникнення, призводять до посилення хронічного болю, зниження працездатності, а часто й до виникнення нових деформацій.

Клінічне застосування даних анамнезу

Метою збору анамнезу у хворих на БС, окрім загальноклінічного, є визначення факторів ризику, що можуть вказувати на наявність специфічної патології. Слід зазначити деякі спільні фактори ризику для неспецифічного (зокрема на тлі дегенеративно-дистрофічних змін хребта) та специфічного (остеопорозу) болю в спині [11]. Так, спільними факторами ризику є жіноча стать, спадкова схильність, тютюнопаління. Відмінними, характерними для ОП факторами є наявність низькоенергетичних переломів в анамнезі, вік, маніфестація та/або посилення БС із настанням менопаузи, індекс маси тіла (часто знижений), рівень фізичної активності (низький, гіподинамія), особливості харчування (недостатнє споживання вітаміну D та кальцію), наявність супутньої патології, приймання деяких лікувальних препаратів, що можуть призвести до вторинної втрати кісткової маси (вторинний ОП). Враховуючи встановлені відмінності факторів ризику розвитку системного ОП, що легко визначаються під час збору анамнезу, наявність та характер провокуючого фактора (посилення або поява БС при незначному фізичному навантаженні або навіть без нього), а також особливості клінічного перебігу (посилення болю у вертикальному положенні, послаблення його у горизонтальному тощо), фахівець може розцінювати БС як такий, що може бути пов’язаний із втратою кісткової маси.

Зважаючи на значну кількість захворювань та патологічних станів, симптомом яких може бути БНС, збір анамнезу та об’єктивний огляд пацієнтки проводять відповідно до «клінічної лінії пріоритетів» [19]. Згідно з усіма рекомендаціями на первинному етапі використовують просту й практичну класифікацію, що отримала міжнародне визнання, так зване «діагностичне сортування» БНС відповідно до трьох категорій [19]:

• неспецифічні болі в нижній частині спини;
• підозра або підтверджена серйозна специфічна патологія;
• синдроми компресії нервових корінців.

Неспецифічний БНС становить приблизно 85–90 % усіх випадків болю в спині [45]. Інша частина пацієнтів може мати неврологічні порушення або серйозні основні захворювання, які потребують своєчасної й точної діагностики. Серйозні специфічні захворювання у пацієнтів із БНС:

• злоякісні пухлини;
• переломи тіл хребців;
• інфекції або аневризми аорти;
• синдроми компресії нервових корінців.

Неопластичні ураження хребта (пухлини) й переломи тіл хребців є найчастішими серйозними патологіями хребта [45]. Серед пацієнтів із БНС, які звертаються до лікарів первинної медико-санітарної допомоги, менш як 1 % має злоякісні утворення (первинна пухлина хребта або метастази) та приблизно 4 % – переломи тіл хребців метаболічного ґенезу (насамперед остеопороз) [27]. Хребет є переважною локалізацією первинних і вторинних неопластичних уражень. Більшість спінальних злоякісних новоутворень – результат метастазів інших пухлин в організмі, головним чином раку молочної залози, легень або передміхурової залози [36]. Переломи тіл хребців виникають майже у 25 % усіх жінок у постменопаузі. Та поширеність компресійних переломів лінійно збільшується з віком – до 40 % у жінок 80 років і старше. Компресії нервових корінців або спінальні інфекції трапляються ще рідше, з передбачуваною поширеністю 0,04 і 0,01 % відповідно у пацієнтів із БНС. Поширеність пролапсу міжхребцевих дисків становить становить 1–3 % [44].

Першим етапом у диференційованій діагностиці БНС є переконання у тому, що біль пов’язаний із патологією опорно-рухового апарату і не є проявом невертебральної патології, бо причиною болю в спині не завжди є патологія хребта. Відображені болі в спині можуть виникати при захворюваннях серцево-судинної (інфаркт міокарда, перикардит, аневризма аорти) та дихальної (пневмоторакс, нижньодольова пневмонія, плеврит) систем, патології з боку нирок (сечокам’яна хвороба) та шлунково-кишкового тракту (виразкова хвороба, холецистит, панкреатит), гінекологічних захворюваннях (запальні або пухлинні ураження органів малого таза, ретроверсія й опущення матки).

Наступним кроком діагностики є виключення серйозної патології хребта. У першу чергу треба отримати відповіді на питання, які можуть визначити специфічність БНС, щодо остеопорозу та переломів тіл хребців, запальних та інфекційних захворювань, неопластичних процесів, неврологічної патології.

Встановлення точної причини болю в спині й, відповідно, коректного діагнозу, здійснюють методом поетапного диференційованого виключення специфічних захворювань. Уточнений конкретний діагноз, симптомом якого є БНС, – це діагноз виключення. У цьому процесі застосовують опитування за схемою «червоних прапорців» під час збору анамнезу та фізичного обстеження пацієнта, що є стандартом початку диференційної діагностики БНС згідно із сучасними міжнародними та локальними протоколами [44]. «Червоні прапорці» – це фактори ризику, виявлені у пацієнтів із БНС, що пов’язані з історією хвороби або симптоматикою в анамнезі та підвищеним ризиком виникнення серйозних розладів у порівнянні з пацієнтами без цих характеристик. Якщо наявний будь-який з цих факторів, подальший діагностичний пошук має спрямовуватися на виключення серйозної основної патології, наприклад, перелом тіла хребця, інфекційне або запальне ревматичне захворювання чи онкопатологія [22]. Ці чинники містять:

• вік першого епізоду болю менший за 20 або більший за 55 років;
• недавню історію травми;
• постійний немеханічнічний біль, що прогресує (без полегшення у положенні лежачи);
• грудний біль (у грудному відділі хребта та/або грудній клітці);
• онкологічні захворювання в анамнезі;
• тривале застосування глюкокортикоїдів;
• зловживання наркотиками, імуносупресію, ВІЛ;
• загальне системне захворювання;
• невизначену втрату маси тіла;
• структурну деформацію;
• лихоманку;
• поширені неврологічні симптоми (у тому числі синдром «кінського хвоста»).

Наступним кроком у диференційованій діагностиці БНС є визначення наявності неврологічних розладів, на що можуть вказувати результати як детального поглибленого збору анамнезу й скарг пацієнта, так й об’єктивного обстеження. Зокрема, для синдрому «кінського хвоста» характерні дисфункція сечового міхура (затримка або нетримання сечі) та анального сфінктера, порушення чутливості промежини за типом «сідла», загальна або прогресуюча слабкість у нижніх кінцівках або порушення ходи. Також неврологічний скринінг значною мірою базується на тестах натягування, зокрема тест Ласега у різних модифікаціях, який є позитивним при компресії спинномозкових корінців. Важливою ознакою, яка дає змогу диференціювати симптоми остеопорозу від інших захворювань хребта, є відсутність рухових або чутливих порушень, наявність яких свідчить про залучення в патологічний процес нервових корінців або спинного мозку.

Щодо лікувально-діагностичних заходів при БНС як клінічному прояві ОП у жінок у пері- та постменопаузі, слід враховувати кілька моментів. По-перше, обидва патологічні стани є значно поширеними. БНС може бути проявом як патології хребта, так і захворювань інших органів та систем, а системний ОП може бути самостійним захворюванням (первинний) або клінічним проявом іншого захворювання (вторинний). По-друге, більшість остеопоротичних переломів протікає безсимптомно. І навіть якщо вони рентгенологічно зафіксовані, пацієнтки можуть не висловлювати ніяких скарг. Один або кілька вертебральних переломів, бодай безсимптомних, є серйозним фактором ризику майбутніх переломів, тому при оцінці болю в спині не слід ігнорувати їхню можливість.

Особливості анамнезу та фізичного огляду пацієнток у пері- та постменопаузі, які можуть доводити ймовірність перелому тіла хребця і мають спрямувати діагностичний пошук у бік системного остеопорозу, такі [14]:

• жінки 70 років та старші;
• біль у латеральних ділянках попереку;
• біль у спині, що описується як роздавлюючий;
• біль у спині, що полегшується лежачи;
• біль, що не поширюється в нижні кінцівки;
• поточний статус курця;
• діагноз хронічних обструктивних захворювань легень;
• переломи в анамнезі;
• пізнє менархе;
• кумулятивна доза глюкокортикоїдів;
• зафіксоване зменшення зросту > 4 см;
• низька маса тіла;
• відстань між нижнім краєм реберної дуги та здухвинними кістками – два пальці та менше;
• чутливість при легкій перкусії по остистому виростку (тільки у випадках гострих переломів тіл хребців).

За наявності в анамнезі низькоенергетичних переломів, незалежно від локалізації болю в спині, пацієнтку доправляють у спеціалізований медичний заклад, бо БНС у цієї категорії пацієнтів може бути пов’язаний з низькою МЩКТ та формуванням деформаційних змін хребта, що потребує специфічного обстеження і лікування. У жінок у постменопаузі, які не мали переломів в анамнезі, опосередковано можна запідозрити наявність системного остеопорозу за комбінацією таких чинників:

• локалізація болю в грудному відділі хребта на тлі дефіциту маси тіла (ІМТ < 18,4 кг/м²);
• маніфестація БНС (перший епізод болю) у жінок у постменопаузі на тлі надмірної маси тіла (ІМТ > 30,1 кг/м²);
• маніфестація або посилення болю у грудному відділі в період постменопаузи протягом 1–3 років, а в поперековому – 7–9 років [6].

Таким чином, основною метою первинного обстеження пацієнток із БНС є спроба визначити будь-які «червоні прапорці» та встановити попередній діагноз. Наявність «червоних прапорців» не є діагнозом, це тривожний сигнал щодо розвитку серйозного захворювання. Скринінгові фактори «червоних прапорців» є ознаками, що доповнюють БНС та вимагають застосування додаткових інструментальних та лабораторних методів обстеження, у тому числі рентгенографії, МРТ, КТ тощо [36].

Особливості об’єктивного огляду

Запідозрити наявність системного остеопорозу в жінок у постменопаузі можливо при звичайному клінічному огляді за такими очевидними ознаками:

• зменшення зросту: пацієнтка може відмічати, що одяг став довшим (спідниця, штани) або стало важко без сторонньої допомоги дістатися полички, до якої раніше легко дотягувалася;
• зміна постави: сутулість, виражений нахил тіла вперед і формування грудного кіфозу як видимої ознаки деформації хребта, а також скарги хворих, що стало важко спати на спині (її неможливо розігнути), що обумовлено поступовою деформацією тіл хребців по клиноподібному типу;
• опущення та випинання черева, на що пацієнтки зазвичай не звертають особливої уваги, однак можуть скаржитися на нетримання сечі та закрепи;
• зменшення екскурсії грудної клітки та дихального об’єму легень, що клінічно проявляється утрудненням дихання, особливо на вдиху (один перелом тіла хребця зменшує об’єм легень приблизно на 5–7 %), черевний тип дихання;
• при задавненій хворобі суттєве зменшення відстані між реберною дугою та здухвинними кістками (деякі пацієнтки можуть скаржитися на відчуття тертя між цими кістковими структурами);
• зменшення маси тіла внаслідок супутньої втрати м’язової маси. Інколи схуднення може бути суттєвим за короткий проміжок часу, що спонукає лікаря до пошуку онкопатології.

Важливе місце в діагностиці постменопаузального остеопорозу посідає антропометрія. У зазначеній категорії хворих вона передбачає, крім виміру зросту та маси тіла, низку специфічних тестів, а саме:

• визначення кривизни грудного кіфозу;
• відстань від потилиці хворої до стіни у положенні стоячи;
• відстань від нижнього краю XII ребра до гребенів клубових кісток;
• кут нахилу таза;
• різниця між зростом та шириною розмаху рук;
• визначення та порівняння відстаней від верхівки тім’я до лобкового симфізу та від симфізу до стоп [10].

Інструментальні методи обстеження

Серед доступних рутинних методів диференційної діагностики БС застосовують рентгенографію грудного та/чи поперекового відділів хребта у прямій та боковій проекції з подальшим рентгенморфометричним аналізом, МРТ, КТ, результати яких нададуть інформацію про наявність вертебральних переломів та деформацій; біохімічне дослідження крові, загальний аналіз крові з ШОЕ. У разі підвищення показника ШОЕ слід виконати розгорнутий загальний аналіз крові з формулою для виключення захворювань крові (зокрема мієломної хвороби), вторинним проявом якого є остеопороз та переломи тіл хребців. Важливість застосування рентгенморфометричного методу з визначенням морфометричних індексів на рівні з рутинною рентгенографією хребта обумовлена його специфічністю щодо визначення мінімальних деформаційних змін тіл хребців на тлі втрати кісткової маси, що є важливою інформацією в подальшій тактиці ведення хворої з БС [6].

Серед специфічних методик діагностики ОП слід відзначити важливість застосування хвилинних опитників IOF (International Osteoporosis Foundation [9]) щодо ризику розвитку ОП та інструменту FRAX (Fracture Risk Assessment Tool). На відміну від методик скринінгу й оцінки ризику остеопорозу (опитники IOF), які дають змогу лише ухвалити рішення про потребу подальшої діагностики захворювання, методика FRAX передбачає розрахунок ризику ускладнень (переломів) остеопорозу та визначає необхідність лікарських інтервенцій [7; 20]. Для застосування цього методу потрібний доступ до інтернет-калькулятора FRAX. У сучасних умовах розвитку технологій комп’ютерне забезпечення не є обов’язковим, бо вихід в Інтернет може здійснюватися за допомогою будь-якого електронного пристрою – планшета чи мобільного телефону. Цінність методики – у прийнятті рішення про початок лікування ОП навіть без показників двохенергетичної рентгенівської денситометрії, яка є «золотим стандартом» діагностики ОП.

Серед інструментальних методів діагностики застосовують ультразвукову сонометрію (денситометрію) та рентгеностеоденситометрію кисті. Зазначені методики застосовують лише як скринінгові. Встановлення діагнозу ОП та моніторинг ефективності антиостеопоротичного лікування з використанням цих методів неможливі [26].

Згідно зі стандартами діагностики остеопорозу діагноз цього захворювання базується на результатах дослідження МЩКТ, проведеного за допомогою двохенергетичної рентгенівської денситометрії (ДРА). Відповідно до Міжнародних рекомендацій з діагностики, профілактики та лікування постменопаузального ОП, дослідження МЩКТ проводиться пацієнткам, старшим за 50 років, або молодшим жінкам у постменопаузальному періоді, а також за наявності факторів ризику остеопорозу. Якщо жінка, молодша за 50 років, або в репродуктивному періоді та не має будь-яких факторів ризику розвитку системного остеопорозу, виконання ДРА не рекомендовано [26].

На сьогодні у більшості центрів, що спеціалізуються на діагностиці, профілактиці та лікуванні ОП, крім визначення стану МЩКТ, розмірів тіл хребців (автоматизований морфометричний аналіз або VFA (Vertebral Fracture Assessment)), визначають рівні вітаміну D та показники маркерів кісткового метаболізму в сироватці крові, а в деяких – якість трабекулярної кісткової тканини (TBS). Саме застосування такого комплексного пакета досліджень дає можливість як у стаціонарних, так і в амбулаторних умовах встановити діагноз постменопаузального остеопорозу, призначити відповідну терапію та вжити заходи профілактики втрати кісткової маси, а також навчити пацієнта спеціальній лікувальній фізкультурі, особливостям способу життя, харчування, ергономіки рухової активності, що спрямовані на зменшення ризику прогресування як самого захворювання (ОП), його клінічних проявів (БНС і переломів) і ризику падінь [8].

Якщо за результатами опитування та клінічного огляду не виявлено ознак та факторів ризику («червоних прапорців») серйозних захворювань, зокрема ОП, що можуть бути причиною БНС, такий біль класифікують як неспецифічний. Неспецифічний БНС зазвичай визначається як біль у нижній частині спини без будь-якої відомої патології [45]. Від початку епізоду такого болю приблизно 70 % пацієнтів почувають себе краще протягом першого тижня, 80 % – через два тижні і 90 % – через місяць. 40 % пацієнтів протягом півроку від першого епізоду БНС мають загострення або повторний епізод болю. У 10 % пацієнтів БНС триває понад 1–3 місяці, що може призвести до хронізації процесу. Періодичний та хронічний біль становить 75–85 % загальної кількості випадків серед працівників, що перебувають на лікарняному й відсутні на роботі через БНС. Загалом прогноз перебігу неспецифічного БНС позитивний для більшості пацієнтів із механічною болем у спині [30].

Хронізації БНС сприяють когнітивно-поведінкові особливості хворих, зокрема [28]:

• пацієнтка звикає до болю й своєчасно не звертається за медичною допомогою, що сприяє прогресуванню захворювання;
• пацієнтка «вживається у свій біль» і, навпаки, ходить від лікаря до лікаря, виконує безліч додаткових обстежень та не помічає покращання стану (такі хворі схильні не виконувати лікувальні рекомендації лікаря повною мірою).

Визнання психосоціальних чинників як факторів ризику хронізації БНС доведено в клінічних настановах та керівництвах, хоча з різними акцентами й деталізацією. Деякі рекомендації європейських країн передбачають активне виявлення пацієнток, що схильні до ризику хронізації БНС, використовуючи систему «жовтих прапорців». Психосоціальні «жовті прапорці» – це фактори, які збільшують ризик розвитку або посилюють хронічний біль, що призводить до тривалої втрати працездатності й інвалідизації, пов’язані з болем у спині. Визначивши наявні психосоціальні фактори ризику, треба вживати відповідних поведінкових і когнітивних заходів, які є певною мірою лікувально-профілактичними. Приклади «жовтих прапорців» [16].

• Неприйнятні ставлення та переконання щодо болю в спині (переконання, що біль у спині є небезпечним або, навпаки, високі очікування щодо пасивного лікування й відмова від активної участі в лікувальному процесі).
• Неадекватна больова поведінка (страх перед болем або зниження рівня активності).
• Проблеми, пов’язані з професійною діяльністю (роботою) або її матеріальною компенсацією (незадоволення робочим процесом чи посадою).
• Емоційні проблеми (депресія, тривога, стрес, схильність до поганого настрою та уникнення соціальних контактів).

Психогенний біль виникає на тлі таких психічних розладів, як депресія, фобії, істерія й психоз, він завжди має хронічний перебіг і поєднується з психологічними і соціальними факторами: незадоволеністю родиною й роботою, прагненням отримати незаслужену вигоду [16]. При хронізації больового синдрому психологічний стан пацієнток суттєво погіршується, що підтверджується низкою МРТ-досліджень, які доводять наявність морфологічних змін у головному мозку, при тривалих хронічних болях та формування хибного кола «хронічний біль–порушення психоемоційного стану–посилення больового синдрому».

Загальне резюме рекомендацій та алгоритм дій щодо диференційної діагностики болю в спині [30]

1. Діагностичне сортування (неспецифічний біль у попереку, корінцевий синдром, серйозна патологія).
2. Скринінг для серйозної патології з використанням «червоних прапорців».
3. Фізичний огляд для неврологічного скринінгу (включаючи тест піднімання прямої ноги).
4. Розгляд психосоціальних факторів («жовті прапорці») у разі відсутності покращання стану.

Таким чином, з метою верифікації основного захворювання, причиною та проявом якого є біль у спині, застосовують диференційний підхід з використанням як рутинних, так і специфічних методів обстеження пацієнток. Визначення скарг та особливостей клінічного перебігу болю в спині, результатів збору анамнезу є ефективними в сенсі пошуку специфічної патології, зокрема постменопаузального остеопорозу. Серед жінок старших вікових груп у постменопаузі особливу увагу слід приділяти категорії пацієнток із болем у грудному відділі хребта, перенесеними переломами в анамнезі та/або наявними факторами ризику втрати кісткової маси. Ця категорія хворих потребує додаткового обстеження й динамічного спостереження. До комплексу обстеження пацієнток із БС, причиною якого з високою ймовірністю може бути системний остеопороз, необхідно включати, крім оцінювання стану МЩКТ, визначення показників якості трабекулярної кісткової тканини, маркерів метаболізму кісткової тканини й рівня 25(ОН)D у сироватці крові, що забезпечує диференційований підхід до призначення відповідних лікувально-профілактичних заходів.

T.V. Orlyk, DM, doctor orthopaedist, rheumatologist

MC «Poly-Clinic»

State Enterprise «Institute of Gerontology» acad. DF Chebotareva NAMS of Ukraine»

DIFFERENTIAL APPROACH TO THE DIAGNOSIS OF BACK PAIN IN WOMEN:

FOCUS ON POSTMENOPAUSAL OSTEOPOROSIS

The article highlights the main aspects of the algorithm of a differential approach to the diagnosis of osteoporosis in postmenopausal women, the symptom of which is back pain. Described features of clinical manifestations of back pain in the background of an osteoporotic process, as well as a methodology for collecting anamnesis and objective examination of patients. The possibilities of using the basic diagnostic methods that can confirm the presence of postmenopausal osteoporosis in patients with back pain are determined.

Key words: back pain, postmenopausal osteoporosis, osteopenia, women, complaints and clinical course, risk factors, objective review, diagnostic algorithm, «yellow flags», methods of diagnosis of osteoporosis.

Т. В. Орлик, д-р мед. наук, врач-ортопед, ревматолог

МЦ «Поли-Клиника», ГУ «Институт геронтологии им. акад. Д.Ф. Чеботарева НАМН Украины»

ДИФФЕРЕНЦИРОВАННЫЙ ПОДХОД К ДИАГНОСТИКЕ БОЛИ В СПИНЕ У ЖЕНЩИН: ФОКУС НА ПОСТМЕНОПАУЗАЛЬНЫЙ ОСТЕОПОРОЗ

В статье освещены основные аспекты алгоритма дифференциального подхода к диагностике остеопороза у женщин в пери- и постменопаузальном периодах, симптомом которого является боль в спине. Описаны особенности клинических проявлений боли в спине на фоне остеопоротического процесса, а также методология сбора анамнеза и объективного осмотра пациентов. Определены возможности применения основных методов диагностики, которые могут подтвердить наличие постменопаузального остеопороза у больных с болью в спине.

Ключевые слова: боль в спине, постменопаузальный остеопороз, остеопения, женщины, жалобы и клиническое течение, факторы риска, объективный осмотр, алгоритм диагностики, «желтые флажки», методы диагностики остеопороза.

ЛІТЕРАТУРА/REFERENS

1. Белосельский Н. Н. Рентгеновская морфометрия позвоночника в диагностике остеопороза // Остеопороз и остеопатии, 2000. – № 1. – С. 23–26.
2. Бруско А. Т. Біологічний закон відповідності кількості та функції кісткової тканини // Вісн. ортопедії, травматології та протезування, 2010. – № 1. – С. 76–78.
3. Бруско А. Т., Гайко Г. В. Функциональная перестройка костей и ее клиническое значение. / Л.: Луган. гос. мед. ун-т, 2005. – 212 с.
4. Бутенко Г. М. Остеопороз и иммунная система / Остеопороз: эпидемиология, клиника, диагностика, профилактика и лечение / Под ред. Коржа Н. А., Поворознюка В. В., Дедух Н. В., Зупанца И. А. – Х.: Золотые страницы, 2002. – С. 55–59.
5. Корж Н. А., Поворознюк В. В., Дедух Н. В. и др. Остеопороз: эпидемиология, клиника, диагностика, профилактика и лечение. – Х.: Золотые страницы, 2002. – 648 с.
6. Орлик Т. В. Вертебральний больовий синдром у людей старших вікових груп при системному остеопорозі: фактори ризику, діагностика, лікування, профілактика [дисертація]. – К.: ДУ «Ін-т геронтології ім. Д. Ф. Чеботарьова НАМН України», 2015. – 367 с.
7. Поворознюк В. В., Григорьева Н. В. Роль FRAX в прогнозировании риска переломов // Новости медицины и фармации, 2011. – № 16 (379).
8. Поворознюк В. В., Григорьева Н. В., Орлик Т. В. и др. Остеопороз в практике врача-интерниста. – К., 2014. – 198 с.
9. Поворознюк В. В., Дзерович Н. І., Орлик Т. В. Анкетування в прогнозуванні розвитку остеопорозу: методичні рекомендації. – К., 2010. – 25 с.
10. Поворознюк В. В., Орлик Т. В., Дзерович Н. І., Вайда В. М., Макогончук А. В. Остеопороз хребта // Гострі та невідкладні стани у практиці лікаря. – К.,– 2009. – № 2 (15).
11. Ahn S., Song R. Bone mineral density and perceived menopausal symptoms: factors influencing low back pain in postmenopausal women. JAN. 2009; 65 (6):1228-1236
12. Catalano A., Martino G., Morabito N. et al. Pain in osteoporosis: from pathophysiology to therapeutic approach. Drugs Aging. 2017; 34 (10): 755-765. doi: 10.1007/s40266-17-0492-4.
13. Chou R., Qaseem A., Snow V. et al. Diagnosis and treatment of low back pain: a joint clinical practice guideline from the American College of Physicians and the American Pain Society. Ann Int Med. 2007; 147 (7): 478-491.
14. Clark E., Cummings S., Schousboe J. Spinal radiographs in those with back pain – when are they appropriate to diagnose vertebral fractures? Osteoporos Int. 2017; 28. 2293. [Режим доступу] https://doi.org/10.1007/s00198-017-4052-x.
15. Consalvo M., Coluzzi F., Celidonio L., Vellucci R. Bone pain mechanism in osteoporosis: a narrative review. Clin Cases Miner Bone Metab. 2016; 13 (2): 97-100.
16. Deyo R. A., Dworkin S. F., Amtmann D. et al. Report of the National institutes of health task force on research standards for chronic low back pain. Phys Ther. 2015; 95 (2): 1-18.
17. Downie A., Williams C.M., Henschke N. et al. Red flags to screen for malignancy and fracture in patients with low back pain: systematic review. BMJ. 2013; 11:347 (f7095). doi: 10.1136/bmj.f7095.
18. Driscoll T., Jacklyn G., Orchard J. et al. The global burden of occupationally related low back pain: estimates from the Global Burden of Disease 2010 study . Ann Rheum Dis. 2014; 73: 975-981.
19. European guidelines for the management of acute nonspecific low back pain in primary care. Eur Spine J. 2006. 15 (2):169–191. DOI 10.1007/s00586-006-1071-2.
20. FRAX: WHO risk assessment tool. WHO Collaborating Centre for Metabolic Bone Diseases. [Режим доступу] http://www.sheffield.ac.uk /FRAX.
21. Gaber T.A., McGlashan K.A., Love S. et al. Bone density in chronic low back pain: a pilot study. Clin Rehabil. 2002; 16: 867-870.
22. Henschke N., Maher C.G., Refshauge K.M. et al. Prevalence of and screening for serious spinal pathology in patients presenting to primary care settings with acute low back pain. Arthritis Rheum. 2009; 60 (10): 3072-3080.
23. Hoy D., March L., Brooks P. et al. The global burden of low back pain: estimates from the Global Burden of Disease 2010 study .Ann Rheum Dis. 2014; 73: 968-974.
24. ICD-10 Instruction manual. Volume 2 online World Health Organization (WHO). [Режим доступу] http://www.who.int/classifications/icd/ icdonlineversions/en.
25. Ihlebaek C., Hansson T.H., Laerum E. et al. Prevalence of low back pain and sickness absence: a «borderline» study in Norway and Sweden. Scand J Public Health. 2006; 34: 555–558.
26. International Osteoporosis Foundation. – 2016. [Режим доступу] iofbonehealth.org.
27. Jarvik J.G., Deyo R.A. Diagnostic evaluation of low back pain with emphasis on imaging. Ann Intern Med. 2002;137 (7): 586–597.
28. Jenewein J. Back pain and somatization. Clin J Pain. 2013; 70 (9):537-541.
29. Kanis J.A., Burlet N., Cooper C. European guidance for the diagnosis and management of osteoporosis in postmenopausal women. Osteoporos Int. 2008; 19: 399-428.
30. Koes B.W., van Tulder M., Lin C.W. et al. An updated overview of clinical guidelines for the management of non-specific low back pain in primary care. Eur Spine J. 2010; 19 (12):2075-94. doi: 10.1007/s00586-010-1502-y.
31. Kozinoga M., Majchrzycki M., Piotrowska S. Low back pain in women before and after menopause. Prz Menopauzalny. 2015;14 (3):203-207.
32. Lasanianos N.G., Triantafyllopoulos G.K., Pneumaticos S.G. Osteoporotic Vertebral Fractures. Trauma and Orthopaedic Classifications. Springer, London. 2015; doi.org/10.1007/978-1-4471-6572-9_56.
33. Manabe T., Takasugi S., Iwamoto Y. Positive relationship between bone mineral density and low back pain in middle-aged women. Eur Spine J. 2003; 12: 596-601.
34. Nagasu M., Sakai K., Ito A. et al. Prevalence and risk factors for low back pain among professional cooks working in school services. BMC Public Health. 2007; 7: 171.
35. NIH Osteoporosis and Related Bone Diseases National Resource Center. The surgeon general’s report on bone health and osteoporosis: what it means to you. 2013. [Режим доступу] http://www.niams.nih.gov/ Health_Info/ Bone/Osteoporosis/.
36. Premkumar A., Godfrey W., Gottschalk M.B., Boden S.D. Red Flags for Low Back Pain Are Not Always Really Red: A Prospective Evaluation of the Clinical Utility of Commonly Used Screening Questions for Low Back Pain. J Bone Joint Surg Am. 2018; 100 (5): 368-374. doi: 10.2106/JBJS.17.00134.
37. Ringe J.D., Body J-J. A review of bone pain relief with ibandronate and other bisphosphonates in disorders of increased bone turnover. Clin Exp Rheumatol. 2007; 25: 766-774.
38. Rodriguez-Raecke R., Niemeier A., Ihle K. et al. Structural brain changes in chronic pain reflect probably neither damage nor atrophy . PLoS One. 2013; 8: 454-475.
39. Sànchez-Riera L., Carnahan E., Vos T. et al. Extended report: The global burden attributable to low bone mineral density. Ann Rheum Dis. 2014; 73 (9): 1635-1645.
40. Smith E., Hoy D.G., Cross M. et al. The global burden of other musculoskeletal disorders: estimates from the Global Burden of Disease 2010 study. Ann Rheum Dis. 2014; 73 – 8: 1462-1469.
41. Spyropoulos P., Papathanasiou G., Georgoudis G. et al. Prevalence of low back pain in Greek public office workers. Pain Physician. 2007; 10: 651-660.
42. Svedbom A., Hernlund E., Ivergаrd M. et al. Osteoporosis in the European Union: a compendium of country-specific reports. Arch Osteoporos. 2013; 8 (137). doi: 10.1007/s11657-013-0137-0.
43. To W.W., Wong M.W. Back pain symptoms and bone mineral density changes as measured by quantitative ultrasound. Gynecol Obstet Invest. 2009; 67 (1): 36-41.
44. Underwood M., Buchbinder R. Red flags for back pain. BMJ. 2013; 347: 7432 doi: 10.1136/bmj.f7432.
45. Verhagen A.P., Downie A., Popal N. et al. Red flags presented in current low back pain guidelines: a review European. Spine Journal. 2016; 25 (9): 2788–2802.
46. World Health Surveys. 2016. [Режим доступу] http://www.who.int/healthinfo/survey/en/index.html.Wu Q., Magnus J.H., Liu J. et al. Depression and low bone mineral density: a meta-analysis of epidemiologic studies. Osteoporos Int. 2009; 20 (8): 1309-1320.

]]> http://ozdorovie.com.ua/novi-pidhodi-do-pislyaoperatsiynoyi-reabilitatsiyi-patsiyentok-reproduktivnogo-viku-z-tservikalnoyu-intraepitelialnoyu-neoplaziyeyu/?lang=ru Fri, 07 Dec 2018 00:10:26 +0000 http://ozdorovie.com.ua/novi-pidhodi-do-pislyaoperatsiynoyi-reabilitatsiyi-patsiyentok-reproduktivnogo-viku-z-tservikalnoyu-intraepitelialnoyu-neoplaziyeyu/

 В. Г. Марічереда, д-р. мед. наук., проф. кафедри акушерства та гінекології № 1 Одеського національного медичного університету

Н. М. Рожковська, д-р. мед. наук., проф. кафедри акушерства та гінекології № 1 Одеського національного медичного університету

Л. А. Товштейн, канд. мед. наук, доц. кафедри акушерства та гінекології № 1 Одеського національного медичного університету,

¹Вл. В. Подольський, ^{1, 2}В. В. Подольський, ¹Т. О. Лисяна, ¹І. Г. Пономарьова

¹ДУ «Інститут педіатрії, акушерства і гінекології ім. акад. О. М. Лук’янової НАМН України».

²Національна медична академія післядипломної освіти ім. П. Л. Шупика.

Досліджено стан мікробіоценозу урогенітальних органів у жінок фертильного віку, що перенесли артифіційний аборт, залежно від рівня стресорного навантаження. Результати роботи доводять доцільність бактеріологічного обстеження жінок після аборту з метою виявлення ступеня порушень мікробіоценозу статевих шляхів та призначення патогенетично обґрунтованих методів терапії та реабілітації як стресорного навантаження на організм, так і корекції змін мікробіоценозу урогенітальних органів.

Ключові слова: жінки фертильного віку, що перенесли артифіційний аборт, мікробіоценоз урогенітальних органів, рівень стресорного навантаження.

Вступ. Згідно зі статистичними даними, штучне переривання вагітності досі залишається одним з методів регуляції народжуваності. Незапланована вагітність у 85–92 % закінчується артифіційним абортом, що може спричинити ускладнення, які негативно впливають на стан репродуктивного здоров’я жінки й демографічну ситуацію в країні загалом [1; 2; 3].

Будь-які види штучного аборту призводять до гормонального дисбалансу, на основі якого розвиваються стійкі гормональні розлади. Адже з першого дня вагітності відбувається перебудова всього організму жінки, і найперше – гормональної та нервової систем. Аборт різко перериває цей процес, що спричиняє нервовий і гормональний зрив, який проявляється дисфункцією залоз внутрішньої секреції. Під час стресу виникають розлади функції наднирників, що впливає на роботу всього організму жінки. Між порушеннями репродуктивної функції й психоемоційним станом жінки існує щільний зв’язок, оскільки нейроендокринна система не лише забезпечує регуляцію репродуктивної функції, а й першою реагує на будь-які подразники та бере участь у формуванні психоемоційної відповіді [4; 5; 6].

Після аборту організму потрібно багато часу на відновлення, бо це значний стрес для організму. Стрес може ініціювати запалення або негативно впливати на перебіг наявних інфекційних й аутоімунних захворювань. Аборти є найчастішою причиною гінекологічних захворювань. За статистикою, кожна п’ята жінка після аборту страждає на хронічні запальні процеси статевої сфери. Поширення інфекції часто спричиняє запальні процеси матки й придатків, непрохідність маткових труб та непліддя [7; 8; 9].

Через стрес змінюються гуморальні й клітинні чинники імунітету. Фактори системного імунітету разом з елементами місцевих захисних реакцій у нормі забезпечують рівновагу між індигенними та факультативними мікроорганізмами, що заселяють слизову оболонку статевих шляхів. Унаслідок аборту порушуються бар’єрні механізми захисту, що сприяє поширенню мікроорганізмів у статеві шляхи. У розвитку інфекційних ускладнень велику роль відіграє колонізаційна резистентність слизових оболонок, яка обумовлює стійкість епітелію до колонізації умовно-патогенними мікроорганізмами [10; 11].

В основі розвитку й формування запальних захворювань лежать взаємопов’язані процеси, які починаються з гострого запалення, а закінчуються деструктивними змінами. Бактеріологічна інвазія – це головний пусковий механізм запального процесу статевих органів. Розвиток запалення визначається мікробним фактором [12; 13; 14; 15].

Етіологічна структура неспецифічних запальних захворювань жіночих статевих органів різноманітна. Основними її збудниками є різні види стафілококів, стрептококів (насамперед, групи В), ентеробактерії, гарднерела, дріжджоподібні гриби роду Candida, актиноміцети та інші мікроорганізми [16; 17; 18; 19].

Панівні позиції за стафілококами, що мають великий спектр чинників агресії й власного захисту. Золотистий стафілокок синтезує летальний токсин, дермонекротоксин, гемолізин та ентеротоксин, які спроможні продукувати плазмокоагулазу, лецитиназу, викликати гемоліз еритроцитів. До патогенних факторів стрептококів належить їхня здатність продукувати стрептолізин, що руйнує клітини крові й серця, лейкоцидин – фермент, що руйнує лейкоцити й викликає дисфункцію імунної системи, некротоксин, летальний токсин, ферменти, що забезпечують проникнення й поширення бактерій у тканинах, – гіалуронідазу, стрептокіназу, амілазу, протеїназу [20; 21].

Серед ентеробактерій як чинника інфекційної патології в жінок провідна роль належить ешерихіям. До їхньої структури входить капсульний термостабільний антиген К, який гальмує фагоцитоз і руйнує комплемент, що призводить до ослаблення захисної спроможності організму. Часто зі статевих шляхів жінок виділяється клебсієла, яка синтезує ендотоксин, що є ліпополісахаридом клітинної стінки [22; 23].

Поряд із бактеріями у формуванні запальних процесів статевих органів беруть участь гриби роду Candida. Candida albicans – найбільш патогенний для людини вид грибів, має виражену адгезію до багатошарового плоского епітелію. У розвитку кандидозу піхви важливими етапами є філаментація й подальша адгезія Candida до слизової оболонки піхви. Основним фактором вірулентності грибів Candida є їхня генотипова й фенотипова нестабільність, а також секреція протеїназ, що сприяє адгезії й інвазії збудника у слизову оболонку. Чинниками, що сприяють активізації адгезивних властивостей грибів Candida, є лікарські препарати, які досить часто застосовуються в акушерсько-гінекологічній практиці: синтетичні прогестини, кортикостероїди, цитостатики. Антибактеріальні препарати збільшують вірулентність грибів шляхом супресорного впливу на імунологічну реактивність [24; 25].

Останніми роками зросла частота діагностики у хворих після перенесеного аборту гарднерельозу. Gardnerella vaginalis не утворює капсул, тому дуже вразлива до дії антимікробних агентів, не має антигенних структур та має слабку імуногенність, не піддається фагоцитозу, не викликає гострої запальної реакції макроорганізму. У процесі життєдіяльності Gardnerella vaginalis утворює шляхом ферментації з глікогену епітелію піхви оцтову кислоту, інколи молочну, янтарну й мурашину. Ці органічні кислоти не є агресивними до макроорганізму й у фізіологічних концентраціях не становлять загрози для тканин. Gardnerella vaginalis не продукує каталазу й оксидазу, отже вразлива для перекису водню й активованого кисню. Ці чинники показують, що Gardnerella vaginalis є частиною нормальної мікрофлори, тому макроорганізм із нею не бореться як з чужорідним інфекційним агентом. Однак у разі проліферації, на тлі пригнічення головних антагоністів гарднерели – лактобактерій, Gardnerella vaginalis набуває патогенних властивостей, які проявляються у продукуванні деякими штамами ферменту спалідази, активної до глобулярних глікопротеїдів слизової оболонки вагіни. Крім того, у випадку асоціації гарднерели з уреаплазмами утворюється мікрокапсула, що сприяє резервуванню й розмноженню Gardnerella vaginallis внутрішньоклітинно в епітеліальних клітинах [26; 27].

Уреаплазми можуть розкладати сечовину до аміаку, підвищення рівня якого в крові сприяє внутрішньоклітинному паразитуванню збудників. Відомо, що патогенність переважно не є видовою ознакою цих мікроорганізмів, її експресія регулюється зовнішніми умовами існування, а також кількісними показниками мікробної популяції [28; 29].

Згідно з науковими публікаціями в жінок, що перенесли артифіційний аборт, разом із підвищенням рівня контамінації піхви потенційно патогенною мікрофлорою підвищується частота виділення агентів вірусної етіології та хламідій. Поряд із безпосереднім руйнівним впливом хламідій на епітеліальні клітини цервікального каналу, ендометрію, маткових труб та яєчників велике значення має й токсична активність збудника [30].

Активації умовно-патогенних мікроорганізмів і поширенню інфекції перешкоджають бактерії нормальної вагінальної мікрофлори Lactobacilusspp. До механізму контролю лактобактеріями піхвової мікрофлори належить створення кислого середовища, продукування перекисів, активація фагоцитозу, стимуляція імунних реакцій та висока адгезія до поверхні епітеліальних клітин. Прикріплюючись до епітеліоцитів, лактобактерії вкривають стінку піхви суцільним шаром і перешкоджають адгезії інших мікроорганізмів до рецепторів епітеліоцитів. Лактобактерії продукують лактоцидин, ацидолін і лактацини, які інгібують ріст і розмноження стрептококів, стафілококів, ентеробактерій, псевдомонад, грибів роду Candida. Стимулювальний ефект лактобактерій на місцевий і системний імунітет проявляється в активації макрофагів, накопиченні фагоцитів і підвищенні рівня імуноглобулінів [31; 32; 33; 34].

Згідно з сучасними даними, запальні захворювання жіночих статевих органів викликає асоціація мікроорганізмів – стафілококів, анаеробів, стрептококів, вірусів. Неушкоджені тканини статевих органів досить стійкі до бактеріальних інфекцій, проте хірургічна травма створює умови для забруднення порожнини матки представниками ендогенної флори, її активізації та розмноження. Ці збудники здатні порушувати захисний бар’єр слизових оболонок, проникати в епітелій, спричиняти місцевий запальний процес або надалі генералізовану інфекцію. Особливості перебігу запальних захворювань статевих шляхів залежать від масивності інфікування, ступеня вірулентності й токсичності продуктів життєдіяльності збудників і синергізму їхнього впливу на макроорганізм [35; 36].

Таким чином, у наукових публікаціях доводиться негативний вплив аборту на макроорганізм загалом і ризик формування інфекційних захворювань, обумовлених умовно-патогенними мікроорганізмами та їхніми сполученнями зі збудниками нового покоління, зокрема.

Мета цієї роботи – вивчення стану біоценозу піхви після перенесеного аборту залежно від ступеня стресу.

Матеріали та методи досліджень. Бактеріологічні дослідження проводилися з метою оцінювання видового та кількісного складу мікрофлори піхви у жінок після аборту з різним рівнем стресу. Обстежено 100 пацієнток, які були поділені на три групи: І група – жінки після аборту з високим рівнем стресу (29 осіб), ІІ – з середнім рівнем стресу (54), ІІІ – жінки з низьким рівнем стресу (17). Для контролю використані дані, отримані під час обстеження 30 здорових жінок. Рівень стресорного навантаження на організм жінок був визначений за допомогою таких методик: шкали стресу Л. Рідера, колірного тесту Люшера, шкали Спілбергера–Ханіна та вмісту в крові гормону кортизолу та медіаторів серотоніну й мелатоніну, що й дало змогу поділити обстежених жінок за рівнем стресорного навантаження – низький, середній, високий. Результати дослідження стресорного навантаження на організм жінок фертильного віку, що перенесли артифіційний аборт, представлені в окремій публікації.

Проведення мікробіологічних аналізів та облік результатів здійснювалися згідно з наказами № 535 МОЗ СРСР від 1985 р. та № 234 МОЗ України від 10.05.2007.

Для висіву слизу використовували такі диференційно-діагностичні середовища: кров’яний агар, жовтково-сольовий агар, агари Ендо, Сабуро та MRS для лактобацил.

Застосовано метод секторного висіву на щільні поживні середовища, що дає змогу визначити ступінь мікробного обсіменіння та виявити максимально можливий спектр аеробної та факультативно-анаеробної мікрофлори.

Таксономічне положення мікроорганізмів визначали відповідно до Визначника бактерій Берджі. Ідентифікували мікроорганізми за їхніми культуральними й морфологічними ознаками.

Кількість молочнокислих бактерій визначали через 24–48 годин інкубації за температури 37 ± 1 °С. У мазках, які фарбували за Грамом, лактобацили мали вигляд грампозитивних паличок.

Для визначення стафілококів використовували жовтково-сольовий агар, на якому бактерії виростали у вигляді жовтих або білих опуклих колоній. Під час дослідження враховували пігментацію колоній та наявність лецитиназної активності.

Ідентифікували виявлені мікроорганізми на автоматичному мікробіологічному аналізаторі BDBBL Crystal (США).

Для визначення дріжджоподібних грибів використовували середовище Сабуро. Чашки із висівами інкубували в термостаті за температури 37 ± 1 °С протягом трьох днів, після характерні за морфологією колонії – щільні, непрозорі, молочного кольору – мікроскопіювали в 40 %-му розчині їдкого натрію. У мазках дріжджоподібні гриби мають вигляд великих овальних грампозитивних клітин, розташованих поодиноко, у скупченнях чи ланцюжками.

Гарднерельоз діагностували методом бактеріоскопії шляхом фарбування мазків за Романовським із подальшим підрахуванням «ключових» клітин, амінового тесту, визначення pН.

Хламідіоз, уреаплазмоз, герпес діагностували люмінесцентним методом за допомогою наборів «Хламі-Скан», «Уреа-Скан», «Герпес-Скан» (Москва).

Статистичне оброблення отриманих результатів досліджень проводили за допомогою стандартних комп’ютерних пакетів «Аналіз даних» Microsoft Excel для Windows 2007. Обчислено значення середнього арифметичного – М, середню похибку середньої величини – m, рівень вірогідності розбіжностей – p. Оцінили вірогідність отриманих даних загальноприйнятим методом за критерієм Стьюдента. Вірогідність уважалася встановленою, якщо вона дорівнювала не менш як 95 % (0,05).

Результати досліджень та їхнє обговорення. Задача роботи охоплювала вивчення показників мікробіоценозу статевих шляхів у жінок після аборту залежно від ступеня стресу.

Під час обстеження жінок І групи з високим рівнем стресу в 69 % випадків встановлено порушення мікробіоценозу статевих шляхів, які полягали, насамперед, в активній проліферації окремих видів потенційно патогенних збудників. Так, бактеріологічні дослідження виявили збільшення частоти обсіменіння статевих шляхів мікроорганізмами, що мали патогенні властивості: S. аureus висіяно у 17,2 % хворих, S. epidermidis з гемолітичними властивостями – у 27,6 %, значного рівня сягнула частота висіву S. pyogenes – 24,1 % та S. аgalactiae – 20,7 % (див. табл.).

Серед ентеробактерій зафіксовано підвищення частоти контамінації статевих шляхів E.coli гем. (–) – 24,1 %, E.coli гем. (+) – 17,2 %, а також Klebsiella spp. – 20,7 %.

У 55,2 % хворих І групи спостерігався дефіцит захисної мікрофлори – лактобацил, у 13,8 % випадків ці мікроорганізми були відсутні. Кількісні показники висіву захисної мікрофлори не досягали рівня норми й становили lg 3,8 КУО/мл (p > 0,05). У нормі лактобактерії колонізують епітеліоцити слизової оболонки статевих шляхів у вигляді біоплівки, що перешкоджає адгезії інших мікроорганізмів до рецепторів епітеліоцитів.

У жінок зазначеної групи зафіксовано підвищення частоти кандидозу (27,6 %), а концентрація грибів роду Candida перевищувала діагностичний рівень lg 5,6 КУО/мл (p > 0,05).

Таблиця

Якісні та кількісні показники біоценозу піхви в жінок після аборту залежно від рівня стресу, lg КУО/мл; %

Дослідження кількісного рівня висіву умовно-патогенної мікрофлори дало змогу виявити статистично вірогідне підвищення концентрації в матеріалі зі статевих шляхів S. epidermidis з гемолітичними властивостями – lg 5,4 КУО/мл, S. aureus – lg 4,8 КУО/мл, S. pyogenes – lg 4,6 КУО/мл (p > 0,05).

Значного рівня сягали кількісні показники висіву S. faecalis – lg 4,8 КУО/мл, а також ентеробактерій: E. coli гем. (–) – lg 5,6 КУО/мл, E. coli гем. (+) – lg 4,4 КУО/мл, Klebsiella spp. – lg 4,6 КУО/мл.

Порівно з жінками ІІ та ІІІ групи, а також здоровими жінками у хворих І групи виявлено збільшення частоти хламідійного інфікування (34,5 %) та уреаплазмозу (24,1 %)

Поширеність гарднерельозу в жінок І групи сягала високого рівня – 37,9 %. Зафіксовано й високу частоту вірусного інфікування герпесом – 44,8 %.

У більшості обстежених після аборту з високим рівнем стресу (58,6 %) бактеріальні, вірусні й інші збудники перебували у 3–4-компонентних асоціаціях (див. рис.).

Таким чином, слід відзначити, що у жінок І групи виявлено порушення мікробіоценозу статевих шляхів, які проявлялися дисбалансом захисної та потенційно патогенної бактеріальної флори, а також підвищенням частоти інфікування асоціаціями бактеріальної мікрофлори разом із хламідіями, вірусами та гарднерелами.

Під час обстеження жінок ІІ групи (з середнім рівнем стресу) діагностовано, що в них є помірне обсіменіння піхви умовно-патогенними мікроорганізмами. Так, грампозитивні коки були виявлені з частотою 11,1 – 22,2 % у концентраціях lg 3,8 – lg 4,8 КУО/мл (див. табл.). Частота висіву ентеробактерій становила 13 – 20,4 %, а їхній кількісний рівень – lg 4,0 – lg 4,8 КУО/мл. Гриби роду Candida висіяно у 20,4 % випадків, їхня концентрація становила lg 4,8 КУО/мл. Кисломолочні бактерії, які виконують захисні функції на слизовій оболонці піхви, виявлено у 92,6 % жінок. Проте у 22,2 % випадків їхній рівень не досягав показників контрольної групи здорових жінок.

 Частота діагностики хламідіозу становила 20,4 %, уреаплазмозу – 18,5 %. Дещо нижчою у пацієнток цієї групи була частота виявлення гарднерельозу (22,2 %) та вірусу герпесу (20,4 %).

У 29,6 % жінок виділена мікрофлора перебувала в 3-компонентних асоціаціях, до складу яких входили ентеробактерії, гриби роду Candida, гарднерели й вірус герпесу в різних поєднаннях (див. рис.).

У жінок ІІІ групи (з низьким рівнем стресу) проти хворих І та ІІ груп зменшується видовий склад умовно-патогенної мікрофлори, що висівається зі статевих шляхів (див. табл.).

Так, з незначною частотою виявлені окремі представники ентеробактерій: E. coli – 17,6 %, Klebsiella spp. – 5,9 %. У складі виділеної грамнегативної паличкової мікрофлори були відсутні ешерихії з гемолітичними властивостями. Серед мікроорганізмів, що контамінують статеві шляхи, не виявлено стафілококів і стрептококів із патогенними властивостями (див. табл.).

Результати обстеження пацієнток цієї групи свідчать, що показники висіву умовно-патогенної мікрофлори та грибів роду Candida були незначними й не перевищували діагностичний рівень (< lg 4,0 КУО/мл).

Рис. Частота реєстрації асоціацій умовно-патогенної мікрофлори у жінок після аборту залежно від рівня стресу, %

З меншою частотою, ніж у жінок І та ІІ групи, у пацієнток ІІІ групи виявили вірусне інфікування (герпес – 11,8 %), а також хламідіоз (5,9 %). Частота контамінації статевих шляхів уреаплазмами у жінок з низьким рівнем стресу становила 17,6 %, гарднерельоз – 11,8 %.

Аналіз кількісних показників висіву умовно-патогенної мікрофлори жінок ІІІ групи свідчить про високий рівень колонізаційної резистентності слизових оболонок статевих шляхів. Це підтверджується низькою концентрацією виділеної потенційно патогенної мікрофлори (lg 2,2–3,8 КУО/мл) та високим кількісним рівнем висіву лактобацил (lg 6,8 КУО/мл). Дефіцит захисної мікрофлори зафіксовано лише у 5,9 % обстежених.

Відомо, що захисні властивості лактобацил можуть реалізуватись шляхом прямої антибактеріальної дії на умовно-патогенні мікроорганізми за допомогою продукування перекису водню, а також шляхом забезпечення значного рівня молочної кислоти, що визначає коливання рН слизу в межах 4,0–4,5.

З незначною частотою у жінок ІІІ групи спостерігалося формування 2-компонентних мікробних асоціацій (11,8 %) (див. рис.). Склад асоціацій був представлений переважно сполученням грампозитивних коків (S. epidermidis) з грибами роду Candida або ешерихій з Candida.

Таким чином, одержані дані доводять, що в жінок після аборту з низьким рівнем стресу проти хворих І та ІІ груп менша частота формування мікробних асоціацій і менші кількісні показники контамінації статевих шляхів представниками мікрофлори з патогенними властивостями.

ВИСНОВКИ

1. Бактеріологічне обстеження жінок після перенесеного аборту дало змогу виявити залежність порушення біоценозу статевих шляхів від рівня стресу. Встановлено, що в жінок після аборту з низьким рівнем стресу на відміну від тих, що мають високий і середній рівень стресу, низькі якісні й кількісні показники обсіменіння статевих шляхів умовно-патогенними мікроорганізмами.
2. У жінок фертильного віку, що перенесли артифіційний аборт, з високим рівнем стресу (І група) виявлено суттєві порушення мікробіоценозу статевих шляхів, які проявлялися дисбалансом захисної та потенційно патогенної бактеріальної флори, а також підвищенням частоти інфікування асоціаціями бактеріальної мікрофлори разом із хламідіями, вірусами та гарднерелами.
3. Під час обстеження жінок, що перенесли артифіційний аборт, з середнім рівнем стресу (ІІ група) встановлено помірне обсіменіння піхви умовно-патогенними мікроорганізмами та незначна частота вияву на слизовій оболонці статевих шляхів уреаплазм, гарднерел і хламідій.
4. Виявлені дисбіотичні зміни в біоценозі статевих шляхів у жінок після аборту проявляються формуванням асоціацій умовно-патогенної мікрофлори. Такі асоціації виявлено більше в жінок І групи – 58,6 %, значно менше у пацієнток ІІ групи – у 29,6 % і лише 11,8 % у жінок ІІІ групи.
5. Результати роботи доводять доцільність бактеріологічного обстеження жінок після перенесеного аборту залежно від рівня стресу з метою оцінювання ступеня порушень мікробіоценозу статевих шляхів та призначення патогенетично обґрунтованих методів терапії та реабілітації як стресорного навантаження на організм, так і корекції змін мікробіоценозу урогенітальних органів.

¹Vl. V.Podolskyi,  ^1,2V. V. Podolskyy, ¹T. O. Lysyana,¹ I. G. Ponomareva

¹Institute of Pediatrics, Obstetrics and Gynecology Academician O. M. Lukyanova NAMS of Ukraine», Kiev

²National Medical Academy of Postgraduate Education. P. L. Shupik

STATE OF MICROBIOCINOSIS OF UROGENITAL ORGANS IN FERTILE AGED WOMEN AFTER ARTIFICIAL ABORTION DEPENDING ON THE STRESS LOAD LEVEL

The results of the study of the state of microbiocenosis of urogenital organs in women of fertile age who had an artificial abortion, depending on the stress load level, are presented. The results of the work testify to the expediency of the bacteriological examination of women after an abortion, depending on the level of stress, in order to assess the degree of violations of the microbiocenosis of the genital tract, and the appointment of pathogenetically assessed therapies and rehabilitation methods of stress loading, as well as correction of changes in the microbiocenosis of the urogenital organs.

Key words. women of fertile age, who had an artificial abortion, microbiocenosis of urogenital organs, level of stress loading.

¹Вл. В. Подольский, ^{1, 2}В. В. Подольский, ¹Т. А. Лысянная, ¹И. Г. Пономарева

¹ДУ «Институт педиатрии, акушерства и гинекологии им. акад. Е. М. Лукьяновой НАМН Украины», Киев

²Национальна медицинская академия последипломного образования им. П. Л. Шупика.

СОСТОЯНИЕ МИКРОБИОЦЕНОЗА УРОГЕНИТАЛЬНЫХ ОРГАНОВ У ЖЕНЩИН ФЕРТИЛЬНОГО ВОЗРАСТА, ПЕРЕНЕСШИХ АРТИФИЦИОННЫЙ АБОРТ, В ЗАВИСИМОСТИ ОТ УРОВНЯ СТРЕССОРНОГО НАГРУЗКИ

Исследовано состояние микробиоценоза урогенитальных органов у женщин фертильного возраста, перенесших артифициальный аборт, в зависимости от уровня стрессорной нагрузки. Результаты работы свидетельствуют о целесообразности бактериологического обследования женщин после аборта для оценки степени нарушений микробиоценоза половых путей и назначения патогенетически обоснованных методов терапии и реабилитации как стрессорной нагрузки на организм, так и коррекции изменений микробиоценоза урогенитальных органов.

Ключевые слова: женщины фертильного возраста, перенесшие артифициальный аборт, микробиоценоз урогенитальных органов, уровень стрессорной нагрузки.

ЛІТЕРАТУРА / REFERENCES 

1. Пузь І. В. Особливості психологічного супроводу жінок під час вагітності // Актуальні проблеми психології: Психологія особистості. Психологічна допомога особистості / За ред. С. Д. Максименка, М. В. Папучі. – К., 2011. – Т.11, Вип. 4. – С. 178–185.
2. Зоря О. П. Демографічний стан в Україні в умовах глибокої трансформаційної економічної кризи // Грані. – 2015. – № 2 (118) – С. 89–92.
3. Лихачев В. Практичне акушерство з невідкладними станами. – Полтава: Мед. інформац. агентство, 2010. – 720 с.
4. Данкович Н. А, Воробей-Виховская В. Н. Причины и формы бесплодия. Современные возможности діагностики и лечения // Здоровье женщины. – 2013. – № 3 (79). – С. 192–
5. Dunbar B., Patel M., Fahey J. and Wira C. Endocrine control of mucosal immunity in the female reproductive tract: impact of environmental disruptors. Mol Cell Endocrinol. 2012; 354:85–
6. Манухин И. Гинекологическая эндокринология. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2013. – 272 с.
7. Бацилєва О. В. Психологія репродуктивного здоров’я: медико-психологічні та соціальні аспекти: монографія. – Донецьк: Донбас, 2011. – С. 34–35. – 236 с.
8. Барабой В. А., Резников О. Г. Фізіологія, біохімія і психологія стресу: монографія. – К.: Інтерсервіс, 2013. – С. 314.
9. Серова О. Ф., Мельник Т. Н. Реабилитация после медицинского аборта – путь к сохранению репродуктивного здоровья женщин // Русск. мед. журн.– 2014. – № 4. – С. 18–24.
10. Кігічак-Борщевська А. В. Системи прихильності і життєві стратегії подолання стресу // Буковин. мед. вісн. – 2015. – Т. 19, № 2 (74). – С. 236–239.
11. Prine L., Shannon C. Medical Abortion: Outcomes in a Family Medicine Setting. J Am Board Fam Med. 2010;Jul-Aug;23(4):509-13. doi: 10.3122/jabfm.2010.04.090229.
12. Іванюта С. О., Іванюта Л. І. Шляхи вдосконалення якості лікування хронічних запальних захворювань органів малого таза у жінок репродуктивного віку // Жіноч. лікар. – 2012. – № 1.– С. 32–
13. Анкирская А. С. Микроэкология влагалища и профилактика акушерской патологии // Здоровье женщины. – – № 8(64). – С. 90–91.
14. Плотко Е. Э., Донников А. Е., Ворошилина Е. С. и др. Биоценоз влагалища с точки зрения количественной ПЦР: что есть норма? // Акушерство и гинекология. – – №1. – С. 66–70.
15. Глухова Е. В., Шаховская И. Н. Микробиологическая характеристика биотопов репродуктивного тракта женщин // Медицина в Кузбассе. – 2010. – №1. – С. 17–
16. Астахов В. М., Марван Аусcі. Сучасні погляди на мікроекосистему піхви // Мед.-соц. проблемы семьи. –– Т. 18, № 1. – С. 113-115.
17. Липова Е. В. Роль условно-патогенной биоты в патологии урогенитального тракта женщин // Вестн. последипломного мед. образования. – – № 1. – С. 13–15.
18. Ravel J, Gajer P, Abdo Z, Schneider GM, Koenig SS, etal. Vaginal microbiomeof reproductive – agewomen. Proc Natl Acad Sci USA. 2011;108 (1): 4680-4687.
19. Гнатко О.П., Скурятіна Н.Г., Бережна Т.А. Комплексна оцінка стану слизової шийки матки під час вагітності // Актуальні питання педіатрії, акушерства та гінекології. – 2017. – № 1. – С. 50–55.
20. Ю. Ю. Нікуліна, К. В. Лаврєнтьєва, Н. В. Черевач та ін. Біологічні властивості бактерій роду Staphylococcus, виділених від пацієнтів Дніпропетровської клінічної лікарні ім. І. І. Мечнікова // Вісн. Дніпропетров. ун-ту. Біологія. Медицина. – 2011. – Вип. 2, Т.1. – С. 101–
21. Марван Аусі. Особливості умовно-патогенної мікрофлори пацієнток із перинатальними втратами // Актуальн. инфектология. – 2014. – № 3(4). – С. 106–
22. Старішко О. М. Особливості складу мікрофлори урогенітального тракту жінок // Вісн. проблем біології і медицини. – 2017. – № 1 (135). – С. 59–63.
23. Семеняк А. В., Юзько О. М., Андрієць О. А. та ін. Патогенетичний підхід до лікування запальних захворювань жіночих статевих органів // Неонатологія, хірургія та перинатальна медицина. – 2017. – Т. VІІ, № 1 (23). – С. 57–59.
24. Голубка О. В. Факторы патогенности грибов рода Candida // Клінічна та експеримент. патологія. – 2011. – Т. Х, № 4 (38). – С. 109–
25. Долгошапко О. Н. Вагинальный кандидоз на фоне бактериального вагиноза: актуальное решение старой проблемы // Здоровье женщины. – 2012. – № 3. – С. 20–
26. Рищук С.В. Заболевания женских половых органов: этиология, принципиальные подходы по диагностике и лечению // Terra Medica. – 2015. – № 4 (82). – С. 4–
27. Смирнова Е. И. Угроза прерывания беременности и бактериальный вагиноз // Вестн. нов. мед. технологий. – – № 1. – С. 118–123.
28. Пирогова В. І., Малачинська М. Й., Шурпяк С. О., Щурук Н. В. Мікроекологія піхви: що потрібно знати акушеру-гінекологу // Здоровье женщины. – 2015. – №7 (103). – С. 8–12
29. Васильєва Н. А., Івахів О. Л. Оптимізація лікування пацієнтів з уреаплазмозом // Інфекц. хвороби. – 2010. – № 2. – С.17–21.
30. Франциянц Е. М., Бандовкина В. А., Гуськова Н. К., Комарова Е. Ф. Влияние восходящей хламидийной инфекции на уровень половых гормонов крови у женщин с воспалительными и пролиферативными процессами гениталий // Фундамент. исслед. – 2013. – № 7, Ч. 2. – С. 419–
31. Тимчук І. В., Лаврик Г. Г. Видовий спектр і антибіотикочутливість лактобактерій та грибів роду Candida, виділених з вагіни практично здорових жінок // Biomedical and biosocial anthropology. – 2012. – № 18. – С. 91–94.
32. Ehrstrom S., Daroczy K., Rylander E. et al. Lactic acid bacteria colonization and clinical outcome after probiotic supplementation in conventionally treated bacterial vaginosis and vulvovaginal candidiasis / Ehrstrom S., // Microbes and Infection. – 2010. – V. 12. – P. 691–699.
33. Cadieux P., Burton J., Kang C.Y. et al. Lactobacillus strains and vaginal ecology // JAMA. – – № 287. – Р.1940– 1941.
34. Носенко Е. Н. Роль лактобактерий в экологической динамике вагинальных микробных сообществ в норме и при патологии / Е. Н. Носенко // Акушерство. Гінекологія. Генетика. – 2016. – Т. 2, № 4 (6). – С. 25–31.
35. Ядерна А. Г., Голодок Л. П., Хлопова О. В., Вінніков А. І. Дослідження асоціацій мікроорганізмів урогенітального тракту жінок за допомогою ПЛР в реальному часі // Вісн.к проблем біології і медицини. – 2015 – Вип. 4, Т. 2 (125). – С. 287–
36. Чайка В. К., Антонова О. Л. Микробиоценоз влагалища как фактор риска осложнения течения беременности // Мед.-соц. пробл. семьи. – – Т. 21, № 2. – С. 61–65.

А. В. Билышко, акушер-гинеколог, репродуктолог, гинеколог-эндокринолог, врач ультразвуковой диагностики, МЦ «Мать и дитя»

Сохранение репродуктивного здоровья – актуальная проблема современного здравоохранения. Формирование основных звеньев репродуктивной системы, закладка фолликулярного аппарата начинается еще с внутриутробного развития плода: в этот период берут начало многие органические и функциональные заболевания женских половых органов.

Рис. 1. Классификация нарушений овуляции (ВОЗ)

Согласно последним данным, частота преждевременного истощения овариального резерва в общей популяции составляет 0,01 % в соотношении 1:10000. Научно-технический прогресс, индустриализация, увеличение продолжительности жизни, но также и соматических заболеваний, рост уровня образованности – это характеристики нашего времени. Еще одна яркая черта современности – высокий уровень стрессовых воздействий, форма которых в наш прогрессивный век существенно изменилась. Так, вместо опасностей для физического выживания (тяжелая работа, голод, неблагоприятные условия жизни) сегодня женщина подвержена ежедневным интеллектуальным и эмоциональным нагрузкам. Плюс курение, наркотики, ранняя половая жизнь с частой сменой партнеров, аборты, пищевая аддикция, которые сказываются на состоянии здоровья. Подверженность высокому уровню стресса (с неминуемой разбалансировкой гипоталамо-гипофизарно-яичниковой оси), сниженный яичниковый резерв и проабортный менталитет (под ударом оказывается эндометрий) – все это оказывает влияние на репродуктивную функцию женщины.

Рис. 2. Редукция овариального резерва

Репродуктивная система женщины функционирует в строгом соответствии с принципом редукции (рис. 2):

• к 20-й неделе внутриутробного развития в яичниках плода закладывается около 7 млн оогониев – незрелых половых клеток;
• образования половых клеток de novo в яичниках на протяжении жизни уже не происходит. К моменту рождения численность оогониев у девочки-младенца сокращается более чем в 3 раза – до 1,5–2 млн;
• в дальнейшем процесс редукции яйцеклеток продолжается, и к возрасту менархе их остается не более 350–400 тыс.;
• после установления регулярного менструального цикла, каждый из которых характеризуется полноценным созреванием яйцеклеток (именно нескольких, хотя овулирует обычно одна), на протяжении всего репродуктивного периода овулирует порядка 400 ооцитов. Из них лишь у ничтожно малой части получается соединиться со сперматозоидом, еще меньшая доля способна после оплодотворения развиться до стадии эмбриона;
• реализация максимального числа яйцеклеток биологически запрограммирована именно на третье десятилетие жизни. Стратегический запас ооцитов напрямую отражается на способности женщины к зачатию, поэтому ее репродуктивный потенциал во многом (но не во всем!) зависит именно от овариального резерва;
• согласно статистике, большинство женщин 20–30 лет способны без проблем зачать ребенка, к 40 годам по-прежнему фертильны только 50 % из них, а после 43 – почти все теряют способность к зачатию, даже если менопауза еще не наступила, именно в связи с истощением овариального резерва.

Понятие овариального резерва

Овариальный резерв (ОР) – функциональный запас яичников, определяющий их способность к генерации здорового фолликула с полноценной яйцеклеткой, равно как и возможность адекватного ответа на гормональную стимуляцию в циклах вспомогательной репродукции. Таким образом, ОР представляет собой совокупное количество фолликулов, находящихся в яичниках, и напрямую зависит от различных физиологических факторов.
Необходимо различать два понятия: тотальный овариальный резерв (ТОР) и функциональный овариальный резерв (ФОР). ТОР – общее число примордиальных фолликулов и фолликулов на разных стадиях роста в яичниках женщины. ФОР – способность яичников отвечать на стимуляцию.
В настоящее время не существует способов определения ТОР. Корреляция между антимюллеровым гормоном и ТОР определена только на модели лабораторной мыши. В отношении человека такие исследования не проводились.

Кому необходимо определять овариальный резерв?

Согласно Reshef Tal et David B. Seifer [11] показаниями для определения овариального резерва являются следующие факторы:

• диагностика / лечение бесплодия;
• индивидуализация протоколов стимуляции яичников и дозирования в программах ВРТ для достижения оптимального ответа и минимизации рисков;
• синдром преждевременного истощения яичников или ранняя менопауза в анамнезе;
• синдром поликистозных яичников;
• женщины, рассматривающие вопрос планового замораживания яйцеклеток;
• доноры ооцитов;
• сохранение фертильности до и после гонадотоксичного лечения;
• перед операцией на яичниках у женщин репродуктивного возраста;
• диагностика и повторное наблюдение за женщинами с фолликулоидным раком яичников;
• перименопауза;
• женщины с премутациями BRCA1 или FMR1.

Факторы, определяющие овариальный резерв

Одним из главных факторов считается примордиальный пул – количество примордиальных фолликулов в яичниках девочки к моменту окончательного становления менструальной функции, равное в среднем 300 тыс.

Рис. 3. Фолликулогенез

Для понимания динамики расходования ОР важно учесть, что фолликулогенез происходит постоянно и безостановочно (рис. 3). Выйдя из дремлющего состояния, фолликулы растут и либо доходят до овуляции, либо подвергаются атрезии. Собственно, фолликулогенез состоит из трех периодов (рис. 4).
Первый называют фазой автономного роста фолликула. Этот процесс гормононезависим (гонадотропные гормоны не влияют на рост и дифференцирование первичного ооцита) и наиболее длителен – до нескольких месяцев. Далее примордиальный фолликул развивается во вторичный.
Второй период – гонадотропинчувствительный. Вторичный фолликул продолжает расти до большого антрального; особую роль играет формирование блестящей оболочки ооцита (zona pellucida). Эта стадия роста возможна только при наличии базальных уровней гонадотропных гормонов, прежде всего фолликулостимулирующего (ФСГ). При отсутствии должной стимуляции со стороны этого стероида вторичный фолликул атрезируется. Длительность периода составляет 3–4 менструальных цикла (100–120 дней).
Третий период также гормонозависим. При достижении фолликулами размера 2 мм в диаметре они обретают восприимчивость к гормональной регуляции и далее растут лишь под влиянием высоких доз ФСГ, причем фолликулы примерно одного диаметра (2–5 мм) формируют группы и внутри них растут синхронно. Рост фолликулов от 2 до 10 мм в диаметре занимает около 7 дней; ближе к середине фолликулярной фазы менструального цикла происходит селекция доминантного фолликула. Затем он превращается в преовуляторный, а дозревание ооцита приводит его к овуляции. Второй (после примордиального пула) физиологический фактор, определяющий ОР, – скорость сокращения количества примордиальных фолликулов в яичнике. С каждым менструальным циклом количество фолликулов прогрессивно уменьшается, причем расход идет не только на овуляцию, но и на атрезию значительного числа фолликулов. Когда количество полноценных фолликулов становится ниже некоего критического предела, наступает менопауза – значительные изменения гормонального фона, сопровождающиеся окончательной утратой способности к зачатию.

Рис. 4. Фоликулы и фолликулогенез

Выявлены некоторые закономерности в расходовании стратегического запаса яйцеклеток: скорость исчезновения фолликулов удваивается, когда примордиальный пул сокращается до 25 тыс. фолликулов, что в норме соответствует возрасту 37,5 лет. Именно этот возраст следует считать критическим для репродукции. Отсюда следует, что возраст пациентки – важнейший физиологический фактор, определяющий ее овариальный резерв.
Однако, несмотря на физиологическую динамику главных показателей овариального резерва, следует учитывать индивидуальные репродуктивные черты. К примеру, время наступления менархе от 10 до 16 лет и менопаузы – от 45 до 55 лет подтверждают значительные временные различия, связанные с индивидуальными (средовыми и генетическими) особенностями функционирования яичников. Кроме того, следует помнить, что наличие менструальной и даже овуляторной функции не отражает полностью состояние репродуктивного потенциала женщины.

Причины и факторы снижения ОР

ОР (яичниковый резерв, фолликулярный запас), как указывалось ранее, это генетически заложенный запас яйцеклеток в яичниках девочек при отсутствии в ее репродуктивной системе патологических изменений. Снижение ОР ведет к преждевременной недостаточности яичников – симптомокомплексу, который характеризуется вторичной аменореей, симптомами дефицита половых гормонов на фоне повышения уровня гонадотропинов. Это состояние описывается как «многофакторный синдром», в развитии которого могут принимать участие хромосомные, генетические, аутоиммунные, инфекционно-токсические, ятрогенные, психологические факторы, дефекты в структурах гонадотропинов и ферментопатий.
Ведущей причиной снижения ОР на этапе становления репродуктивной системы имеют оперативные вмешательства на яичниках (резекция, цистэктомия). На сегодняшний день установлено, что около 15 % пациенток подвергается необоснованным хирургическим вмешательствам на яичниках. Такие вмешательства снижают функционально-морфологический резерв яичников, а используемая с целью гемостаза электрокоагуляция вызывает повреждение здоровой яичниковой ткани. Операции по удалению измененных маточных труб также влияют на овариальную функцию, вероятно, это связано с нарушением кровообращения тазовых органов. К тому же аппендэктомия, пластика маточных труб, сальпингоовариолизис располагают к спаечному процессу в малом тазу.
Нарушения менструального цикла в виде вторичной аменореи на фоне дисморфомании могут наблюдаться в течение многих лет, после того как вес девочки пришел в норму. Нужно отметить, что в основе данной патологии, независимо от этиологического фактора лежит не свойственное этому возрастному периоду уменьшение запаса примордиальных фолликулов, вплоть до его полного истощения.
Значительно снижают репродуктивный потенциал хронические воспалительные заболевания органов малого таза (ВЗОМТ), при этом формируются нарушения яичникового кровотока, развиваются аутоиммунные повреждения тканей, извращается гормонорецепция в тканях яичников.
Многие промышленные токсические вещества эстрогеноподобны и при взаимодействии со специфическими рецепторами нарушают фолликулогенез, способствуют сокращению примордиального пула. В качестве примера можно назвать бисфенол А, который выделяется из пластиковой посуды (в том числе обычных бутылок) даже при небольшом нагревании. Эту эстрогеноподобную молекулу используют в качестве отвердителя большинства пластмасс, и ее поступление в пищу и воду при нагревании вредно для здоровья, в том числе для репродуктивной системы, поскольку провоцирует пролиферативные процессы, вплоть до рака яичников. В настоящее время бисфенол А запрещен в Японии, некоторых штатах США; закон о его запрете рассматривают в Евросоюзе [10].

Диагностика ОР

ОР позволяет более точно оценить репродуктивный потенциал, предупредить патологическое состояние и болезни, снижающие фертильность. В настоящее время наиболее достоверным методом определения ОР является измерение уровня антимюллерова гормона (АМГ) в сыворотке крови, что возможно на любой день менструального цикла. Подсчет числа антральных фолликулов в начале первой фазы цикла проводится с помощью УЗИ.
У женщин АМГ секретируют гранулезные клетки фолликулов яичника. Это вещество несет ответственность за переход покоящихся примордиальных фолликулов в фазу активного роста и опосредует отбор будущих яйцеклеток, наиболее чувствительных к ФСГ, на ранней антральной стадии [2; 6]. Важно, что концентрация АМГ мало зависит от фазы цикла и, по-видимому, отражает число фолликулов, находящихся в гормононезависимой фазе роста. Именно этот факт делает данный гормон уникальным маркером старения яичников и ОР.
Использовать АМГ для скрининга ОР начали относительно недавно, но, надо заметить, АМГ имеет несколько преимуществ перед другими методами. Эндокринологически здоровые пациентки имеют медиану уровня АМГ – 2,1 нг/мл, которая остается таковой до 35 лет. Позднее он снижается и в возрасте более 40 лет он достигает уровня примерно 1,5–1,0 нг/мл. У пациенток с синдромом поликистозных яичников (СПКЯ) уровень АМГ в среднем в 2–3 раза выше по сравнению с пациентками без СПКЯ (11,4 против 4,7 нг/мл). Этот показатель достоверно коррелирует с количеством антральных фолликулов: уровень АМГ ниже 1,0 нг/мл у пациенток с бесплодием означает достоверно более низкие шансы на живорождение.
Одним из самых неблагоприятных сценариев для ОР является синдром преждевременного истощения яичников, развивающийся чаще всего к 33–38 годам. Лабораторными признаками этого синдрома выступают низкая концентрация эстрогенов и высокое содержание гипофизарных гонадотропинов, в первую очередь ФСГ. Диагноз устанавливают на основании наличия аменореи более 4 месяцев у женщин моложе 40 лет и двух эпизодов выявления уровня ФСГ более 40 мЕд/л. Немаловажно, что у некоторых пациенток с яичниковой недостаточностью возможны спорадические овуляции и даже наступление беременности.
Эффективных методик предотвращения преждевременного истощения яичников до настоящего времени не разработано, однако своевременное обследование позволяет выявить соответствующий риск, что дает пациентке возможность все-таки реализовать репродуктивные планы и повысить качество жизни. АМГ можно считать самым точным маркером из всех существующих биохимических показателей, оценивающих состояние ОР и прогнозирующих снижение и угасание функции репродуктивной системы. Таким образом, определение уровня АМГ является сегодня требованием времени.
Одновременно остается много нерешенных вопросов, требующих дальнейшего научного поиска. Концентрация АМГ жестко коррелирует с числом антральных примордиальных фолликулов и снижается с возрастом. По активности этого гормона можно прогнозировать «бедный» ответ яичников в программах вспомогательных репродуктивных технологий и оценивать влияние гормональных препаратов на состояние ОР. Пробу рекомендуют проводить на 3–5-й день менструального цикла, причем за 12 часов до забора крови необходимо исключить прием пищи, а накануне исследования – прием гормональных препаратов, особенно с компонентами стероидной структуры.
Содержание АМГ у женщин повышено в следующих клинических ситуациях: СПКЯ, гранулезоклеточная опухоль яичников, нормогонадотропное ановуляторное бесплодие, дефекты рецепторов лютеинизирующего гормона.
Уровень АМГ у женщин понижен при ожирении (даже в репродуктивном возрасте!), яичниковой недостаточности, в рамках возрастного угасания яичниковой функции, а также при химиотерапии и после ее проведения.
Факторы, влияющие на уровень ОР
Таблица

Диагностика ОР
Существуют различные тесты, методы и исследования ОР, в частности:
Гормональные тесты ФСГ:

• базальный уровень ФСГ;
• соотношение базальных уровней ФСГ и ЛГ;
• определение базальных уровней ФСГ и эстрадиола;
• базальный уровень ингибина В;
• базальный уровень АМГ.
  Гормональные (динамические) тесты с нагрузкой:
• с нагрузкой кломифенцитратом;
• тест с нагрузкой однократной инъекции агониста ЛГ-РГ;
• тест с нагрузкой экзогенным ФСГ.
  УЗИ:
• измерение объема яичников перед началом овариальной стимуляции;
• определение числа антральных фолликулов перед началом овариальной стимуляции;
• измерение яичников с помощью трехмерного УЗИ;
• доплерометрия сосудов.
  Подсчет числа фолликулов в материале биопсии яичников. Сниженный овариальный резерв:
• базальный ФСГ – 12 (15) мЕд/Л;
• базальный уровень ингибина В – 2,6-186 пикограмм на миллилитр ;
• уровень АМГ – 1 нг/мл;
• количество антральных фолликулов.

УЗИ играет важную роль в оценке ОР и мониторинге ответа яичников на стимуляцию. Объем яичников определяют на 2–5-й день цикла и вычисляют на основании трех измерений, сделанных в двух перпендикулярных плоскостях, по следующей формуле:
V = 0,5236×L×W×T,
где L – длина, W – ширина, Т – толщина яичника.

Объем яичника менее 3 см свидетельствует о недостаточности ОР. Ультразвуковой подсчет числа антральных фолликулов – наиболее точный метод оценки ОР. Для прогнозирования результата программы ЭКО и переноса эмбрионов до начала стимуляции определяют число мелких антральных фолликулов (2–5 мм в диаметре).

Выделяют три варианта интерпретации этого показателя:
неактивные яичники (менее 5 фолликулов);
нормальные (5– 5);
поликистозные (более 15).

Наибольшее прогностическое значение для исхода овариальной стимуляции имеет именно число антральных фолликулов, а вот возраст женщины и объем яичников – менее значимые показатели. Функциональное состояние яичников далеко не всегда соответствует биологическому возрасту женщины: нередко репродуктивные возможности иссякают значительно раньше, чем будут достигнуты цели, ради которых отложено деторождение. В связи с этим при наличии факторов риска стоит озаботиться оценкой овариального резерва заранее, в расцвете репродуктивного периода. Сниженный ОР следует трактовать как медицинское показание для скорейшей реализации репродуктивной функции. Тем более что современная медицина располагает возможностью длительного сохранения яйцеклеток (оптимально с помощью криоконсервации), что позволит впоследствии родить генетически родного ребенка даже при полном выключении функции яичников.

Согласно Reshef Tal et David B. Seifer клиническая интерпретация ОР такова [11]:

• уровень АМГ < 0,5 нг/мл предсказывает плохой ответ яичников с получением ≤ 4 ооцитов (ограниченные возможности зачатия). В этом случае необходимо применять протоколы для самых сложных пациентов. Например, с использованием микродоз агониста ГнРГ с высокой начальной дозой или прайминг эстрадиола в позднюю лютеиновую фазу с использованием или без использования антагониста с высокими начальными дозами гонадотропинов;
• уровень АМГ ≥ 1,0 нг/мл, но ≤3,5 нг/мл. Если уровень соответствует возрасту, это может свидетельствовать о нормальном ответе яичников в ответ на стимуляцию. Протоколы ЭКО для таких пациенток должны включать стандартный агонист ГнРГ или антагонист с корректировкой по возрасту;
• уровень АМГ > 3,5 нг/мл предсказывает гиперреакцию при стимуляции яичников и связан с высоким риском развития синдрома гиперстимуляции яичников (СГЯ). Такие пациентки получат преимущества от режимов с умеренно низкими дозами, и для них применяют протоколы, минимизирующие риск СГЯ. Например, антагонист ГнРГ с агонистом ГнРГ в качестве триггера, с возможным добавлением метформина.

Выводы
1. Целесообразно ведение активной санитарно-просветительской работы с населением в отношении планирования семьи до 40 лет в связи с тем, что возраст женщины – важнейший физиологический фактор, определяющий ее ОР.
2. Среди методов определения уровня ОР наиболее достоверны определение уровня АМГ в крови и подсчёт количества антральных фолликулов при УЗИ.
3. Прогностические критерии внутриутробного формирования неполноценности гонад – это длительно текущая угроза прерывания, перенесенные инфекции на раннем сроке беременности, плацентарная недостаточность, преэклампсия, гипоксия, гипотрофия плода и его незрелость.
4. В пубертатном периоде в качестве критериев снижения овариального резерва необходимо рассматривать вирусные инфекции (эпидемический паротит и краснуху), эндокринную патологию (сахарный диабет и гипотиреоз), вредные привычки, нарушения менструального цикла, но к особо агрессивным факторам необходимо относить оперативные вмешательства на яичниках.
5. Мнения экспертов о влиянии комбинированных оральных контрацептивов на ОР неоднозначны, в связи с чем необходимы дополнительные исследования.
6. Требуется своевременная профилактика и лечение воспалительных заболеваний органов малого таза, поскольку они обусловливают разноплановое влияние гормональной контрацепции на качество шеечной слизи, вагинальный биоценоз, перистальтику маточных труб, состояние иммунных факторов защиты и ОР.

Статья предоставлена МЦ «Мать и дитя»

ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Молекулярные основы фолликулогенеза: от стадии больших антральных фолликулов до овуляции / Боярский К. Ю. [и др.] // Проблемы репродукции. – 2010. – № 5. – С. 13–23.
2. Роль антимюллерова гормона (АМГ) в норме и при различных гинекологических заболеваниях/ Боярский К. Ю. [и др.] // Журн. акушерства и женских болезней. – 2009. – № 58. – С. 74–83.
3. Гасымова У. Р. Состояние овариального резерва у женщин репродуктивного возраста, перенесших органосохраняющие операции на органах малого таза: автореф. дисс. …канд. мед. наук. – М., 2014. – 25 с.
4. Ерофеева Л. В. Современная контрацепция. Справочник провизора. – М., 2014. – С. 6–8.
5. Современные представления об интраорганной регуляции фолликулогенеза в яичнике / Зенкина В. Г. [и др.] // Современ. проблемы науки и образования. – 2012. – № 2. – С. 56–60.
6. Зулумян Т. Н. Репродуктивное здоровье молодых женщин после оперативного лечения доброкачественных невоспалительных болезней яичников: автореф. дисс. …канд. мед. наук. – М., 2013. – С. 24.
7. Кузнецова И. В. Предменструальные расстройства – возможности комбинированных средств с дроспиреноном // StatusPaesens. – 2014. – № 2. – C. 86–92.
8. Умарова М. А. Состояние соматического и репродуктивного здоровья женщин, принимавших в ювенильном периоде комбинированные оральные контрацептивы: автореф. дисс. …канд. мед. наук. – СПб., 2013. – С. 21.
9. Синдром гиперандрогенизма в практике гинеколога / Унанян А. Л. [и др.] // Status-Paesens. – 2014. – № 3. – 20 с.
10. https://ru.wikipedia.org/wiki/%D0%91%D0%B8%D1%81%D1%84%D0%B5%D0%BD%D0%BE%D0%BB_%D0%90

Т. В. Радиш,
наук. співроб. ДУ «Інститут педіатрії, акушерства і гінекології ім. акад. О. М. Лук’янової АМН України»

Огляд літератури. Периферичні натуральні кілери (pNK) є важливою складовою вродженого імунітету, маткові (uNK)  – забезпечують васкуляризацію і реконструкцію спіральних артерій під час імплантації, плацентації і кровозабезпечення плода. Метою регулювання uNK через взаємодію імуноглобуліноподібних рецепторів (KIR) з HLA-G і HLA-C є інвазія трофобласта і алогенна селекція ембріонів. Лабораторні тести для оцінювання pNK патогенетично не обґрунтовані. Доцільність таких тестів, а також користь і шкода імунотерапії залишаються під питанням.

Ключові слова: натуральні кілери, імуноглобуліноподібні рецептори, головний комплекс гістосумісності, звичне невиношування, повторні невдачі імплантації, ЕКО, децидуальна оболонка, трофобласт, спіральні артерії.

Ще в середині минулого століття із загальної імунології виокремилася галузь – імунологія репродукції. Це здавалося цілком природним процесом, адже репродукцію людини, власне вагітність, вважали унікальним імунологічним феноменом, за якого генетично напівсумісний плід розвивався без перешкод в імунокомпетентному організмі матері. Пізніше стало відомо, що жодної імунологічної унікальності репродукція не має: імунні реакції, що забезпечують запліднення, імплантацію та розвиток плода, ті самі, що й за інших фізіологічних і патологічних процесів.

Протягом понад півстоліття неодноразово виникали різні теорії імунологічного забезпечення репродукції. Частина з них була спростована, інші «завмерли в часі», не отримавши подальшого розвитку, про деякі просто забули. Слід зазначити, що жодна з наукових гіпотез імунології репродукції не пройшла суворої перевірки методами доказової медицини. Що ж до клінічних надбань, то застосування різних, нестандартизованих методів лікування й лабораторного дослідження зумовили певний скептицизм серед фахівців-репродуктологів: значна частина взагалі ігнорує наявність імунних чинників репродуктивних розладів і не визнає необхідності їхнього лікування.

Мабуть, єдиним об’єктом, який викликав незмінну зацікавленість імунологів-репродуктологів від початку й до сьогодні та ще й знайшов суто практичне застосування, є натуральні кілери. Вивчення ролі цих клітин у забезпеченні розмноження нагадує біг по спіралі, коли очікувані результати часто не виправдовують сподівань, але підіймають на новий рівень знань. За допомогою аналізу результатів досліджень останнього десятиріччя спробуємо зрозуміти, яке значення мають натуральні кілери для процесу репродукції та чи є якісь практичні висновки, варті уваги клінічних фахівців.

Натуральні кілери як важливий компонент вродженого імунітету

Багато років натуральні кілери (natural killers, NK) визначали як великі гранулярні лімфоцити, які здатні вбивати клітини-мішені спонтанно, без жодної підготовки, а  взаємодія кілер-мішеней не обмежена експресією молекул головного комплексу гістосумісності (major histocompatibility complex, МНС) [1]. Зараз відомо, що насправді NK мають безліч інгібіторних й активаційних рецепторів, які взаємодіють із молекулами МНС класу I та іншими, не пов’язаними з МНС молекулами. З моменту відкриття NK клітин минуло понад 40 років, тому наші знання про їхню функцію зросли експоненційно. Раніше такі клітини вважали еволюційними попередниками більш досконалих антигеноспецифічних адаптивних ланцюгів імунної відповіді [2], проте зараз зрозуміло, що це надзвичайно складний компонент вродженого імунітету, який з’явився на еволюційній сцені вже після утворення адаптивного імунітету [3].

Традиційно поверхневий фенотип NK визначається як CD3-CD56+ [4; 5]. Подібно до Т-клітин загальна популяція CD3-CD56+ NK клітин є гетерогенною як за фенотипом, так і за функцією. Приблизно 10 % NK периферичної крові (peripheral NK, pNK) та майже 100 % NK у вторинних лімфоїдних тканинах мають високу поверхневу щільність експресії CD56, що позначається як CD56bright. Такі клітини можуть продукувати у великій кількості цитокіни й хемокіни вже через кілька хвилин після активації, але вони мають слабку здатність до цитотоксичності. А більшість pNK із низькою експресією CD56, тобто CD56dim, навпаки, мають менш виражену спроможність до продукції цитокінів і хемокінів у відповідь на активацію, проте значна їх частина здатна до спонтанного лізису клітин-мішеней [6].

NK клітини вважають відносно недовговічними. Очевидно, що вони утворюються з CD34+ гемопоетичних клітин-попередників [7–9], та щодо місця їхнього дозрівання тривалий час припущень не було. Зараз зрозуміло, що шлях дозрівання NK дуже подібний до Т-лімфоцитів, а унікальним місцем для онтогенезу NK у людини є вторинні лімфоїдні тканини, де попередники NK розвиваються у щільному контакті з дендритними клітинами [10].

Натуральні кілери зазвичай розглядають як складову вродженого імунітету, і в цьому сенсі основне завдання NK – здійснення противірусного й протиракового захисту організму шляхом знищення клітин, які не мають на своїй поверхні молекул МНС класу І й, відповідно, недоступні для цитолітичних Т-лімфоцитів. Реалізація цього завдання можлива тому, що онкотрансформовані й уражені вірусом клітини втрачають антигени гістосумісності й стають мішенями для натуральних кілерів. Проте в NK є інша важлива функція – забезпечення репродуктивного процесу, та для її розуміння варто розглянути рецептори NK.

Регуляція натуральних кілерів через імуноглобуліноподібні рецептори

Рецепторний набір натуральних кілерів багатий і різноманітний, та ми зосередимося на одній групі рецепторів – кілерних імуноглобуліноподібних рецепторах (kіller-cell immunoglobulin-like receptor, КIR). KIR є трансмембранними глікопротеїнами типу I, які належать до суперродини імуноглобулінів. Переважно їх експресують NK клітини, а також CD4, CD8 і γδ-лімфоцити [11; 12]. Ці рецептори містять як інгібіторні, так й активаційні форми і є архетипічною парною рецепторною системою [13]. Лігандами KIR, як зазначалося вище, є молекули МНС класу I. Активність NK клітин визначається балансом отриманих різних сигналів і рівновагою між інгібіторними й активаторними рецепторами. NK «сканують» поверхні навколишніх клітин, виявляють на них молекули МНС класу I й у такий спосіб розрізняють здорові й інфіковані або трансформовані клітини. Якщо спростити: взаємодія інгібіторного KIR із відповідним МНС I лігандом «забороняє» кілеру вбивати здорові клітини власного організму, відсутність такої взаємодії дає змогу вбивати хворі клітини; водночас взаємодія активаційного KIR із відповідним МНС I лігандом стимулює кілер до синтезу цитокінів або до цитотоксичності. Насправді ж, така регуляція є дуже складною і залежить щонайменше від трьох моментів: репертуару KIR на натуральних кілерах; репертуару молекул МНС класу І на клітинах/імовірних мішенях; комбінацій, які утворили рецептори та ліганди [14].

На відміну від репертуару Т- і В-клітинних рецепторів, немає жодних доказів негативного відбору чи делеції NK клітин, які експресують шкідливі або некорисні комбінації KIR [15; 16]. Водночас показано, що формування рецепторного репертуару NK дорослої людини є випадковим, генетично визначеним і не проходить відбору [17]. Проте інші дослідження показують зсув репертуару KIR у дорослих у бік рецепторів, здатних розпізнавати авто-HLA-клас I [18; 19]. При цьому в новонароджених такого не спостерігалося. Тобто формування KIR репертуару дійсно було стохастичним, але частково відбувалося під впливом інфекцій, перенесених протягом життя. Цікаво, що адаптивні (специфічні) NK клітини не утворюються за жодної з досліджених вірусних інфекцій, окрім цитомегаловірусної, ймовірно через опортуністичну вірусну реактивацію або «спеціальну» стратегію вірусу для уникнення контролю з боку NK [20–23].

KIR кодуються однією з найполіморфніших родин геному людини. Специфічні генотипи KIR, їхні гени або алелі пов’язані з відповіддю NK на різноманітні інфекційні агенти [24; 25]. З іншого боку, генотип KIR у матерів пов’язаний із перебігом вагітності й впливає на розвиток її важких ускладнень [26; 27]. Гени KIR людини мають два гаплотипи – KIR A та KIR B. Гаплотип KIR A має здебільшого фіксований склад генів, переважно гени, що кодують інгібіторні KIR. Гаплотип KIR B має більш варіабельний склад генів і містить кілька таких, що кодують активацію KIR. Є гіпотеза, за якою гаплотипи KIR A, так би мовити, спеціалізуються на боротьбі з інфекцією, водночас гаплотип KIR B забезпечує успішну репродукцію [28; 29]. Це узгоджується з тим, що гомозиготні KIR A особи демонструють кращий кліренс інфекції гепатиту C [30], а в гомозиготних KIR B матерів не розвивається прееклампсія [26; 31].

Конкретні приклади компромісів між спроможністю вижити у боротьбі з інфекцією у довгостроковій перспективі або максимізувати репродуктивний успіх у короткий відрізок часу є поодинокими. Проте дедалі більша кількість досліджень показує, що в людини гени KIR можуть бути ключовими для репродуктивної імунологічної компенсації [27; 29; 32]. Недавні обчислювальні дослідження продемонстрували, що вірусна експресія молекул МНС класу I сприяє алельній різноманітності KIR, а комбінація як активуючих, так і інгібіторних рецепторів повинна забезпечувати максимальний рівень захисту від таких вірусів. Отже, існує велика ймовірність того, що формування репертуару KIR та взаємодій KIR/МНС, в першу чергу, зумовлена патогенними мікроорганізмами. Водночас специфічна для людини локалізації KIR на гаплотипах А і В демонструє можливість формування різномаїття KIR, як внаслідое інфекційних захворювань, так і залежно від репродуктивних процесів [33].
Сучасні популяційні генетичні моделі, що базуються на результатах вивчення KIR гаплотипів, демонструють наявність щонайменше двох популяцій людей. Одна з них складається з індивідуумів, в яких NK експресують переважно інгібіторні рецептори, вони є найактивнішими й найефективнішими щодо противірусного захисту, проте не «прихильні» до репродуктивного процесу. Інша поєднує жінок, KIR репертуар яких здатен забезпечити успіх вагітності, але не в боротьбі з вірусами.

Роль натуральних кілерів у забезпеченні імплантації та розвитку плода

З огляду на наукові дані, для успішної імплантації та подальшого розвитку плода необхідне розпізнавання вагітності імунною системою матері. Умовно кажучи, запліднена яйцеклітина «просить» дозволу на імплантацію, а організм матері приймає чи відхиляє цей запит. Антигени MHC людини, які зазвичай позначають як HLA (Human Leukocyte Antigens), відіграють у цьому процесі важливу роль. Вважають, що переважно, коли HLA антигени батька подібні до материнських, імплантація не відбувається або вагітність переривається в ранні терміни. За даними низки досліджень, високий ступінь спорідненості партнерів (три або більше спільних антигенів) за HLA-A, B, DR і DQ має чітку асоціацію зі звичним викиднем. Помічено, що в пар, сумісних за двома алелями HLA-DQA1, звичний викидень спостерігається значно частіше, а кількість живих дітей суттєво нижча, ніж у фертильному контролі [34]. Зв’язок між HLA антигенами та звичним викиднем вивчений доволі детально, проте відносно небагато досліджень присвячено цьому питанню за невдач імплантації після екстракорпорального запліднення (ЕКЗ).
Вважалося, що HLA антигени визначають ступінь імунної відповіді на специфічні антигени. У пар із високою спорідненістю за HLA та періодичними втратами вагітності виявляли відсутність протипухлинних цитотоксичних антитіл, антиідіотипічних антитіл та антимікробних антитіл, які блокують реакцію лімфоцитів. Припускалося, що посилена продукція прозапальних цитокінів Т-хелперними лімфоцитами першого типу (Th-1), а також підвищена цитотоксичність природних кілерів є основними алоімунними чинниками звичного викидня [35]. Таку гіперактивність Th-1 і NK пов’язували з певними антигенами HLA або продуктами споріднених генів, як-от білки системи комплементу або фактор некрозу пухлин альфа.

Однак відомо, що клітини трофобласта спонтанно не експресують жодних класичних антигенів гістосумісності ІІ класу та HLA-A й HLA-B І класу. Водночас клітини екстраворсистого трофобласта, який вростає у децидуальну оболонку, спіральні артерії й міометрій, експресують некласичні молекули гістосумісності HLA-С батьківського походження та HLA-G і HLA-E ще до імплантації [36]. Певний час існувала теорія, що ці антигени здійснюють захист трофобласта від материнської цитотоксичності, а головну роль у такому захисті надавали HLA-G. Вважали (і такі погляди можна й досі зустріти в літературі), що HLA-G відіграє ключову роль в імплантації через модуляцію секреції цитокінів для підтриманння місцевого імуносупресивного стану, тобто HLA-G функціонує як імунодепресивний чинник і виступає механізмом захисту плаценти/ембріона від материнських NK. На користь припущення про унікальну роль HLA-G свідчать результати дослідження його розчинної форми (soluble HLA-G, sHLA-G). Так, жінки з низьким рівнем sHLA-G перед овуляцією мають високий ризик раннього викидня після ЕКЗ. Наявність високого рівня sHLA-G розглядають як позитивний прогностичний критерій у 70 % жінок віком до 39 років і в понад 50 % жінок у віці 39–44 років [37; 38].

NK клітини є популяцією лімфоцитів, яка домінує в децидуальній оболонці під час здорової вагітності. Децидуальні NK мають фенотип CD56brightCD16neg і цим відрізняються від периферичних кілерів, серед яких переважають CD56dimCD16pos [39]. Ці маткові кілери (uterine natural killers, uNK) існують у невагітному ендометрії в невеликій кількості, проте ця кількість зростає на ранніх термінах вагітності й сягає піку на 8–13 тижнях вагітності [40]. У дослідженнях останніх років показана роль розчинних факторів, що секретують uNK, під час розвитку плаценти, а саме: ремоделювання спіральних артерій і регуляції трофобластної інвазії [40; 41].

Децидуальні NK за нормальної вагітності мають низьку цитотоксичність, хоча вони містять літичні гранули й здатні до лізису класичних NK мішеней, зокрема K562 [42], а також мають потенціал для ефективного контролю і знешкодження патогенів [43; 44]. Водночас існують регуляторні механізми, які запобігають знищенню на рівні мати/плід під час здорової вагітності. До них належать інгібіторні KIR, а саме CD94/NKG2 та ILT, які розпізнають молекули І класу MHC на екстраворсистих клітинах трофобласта й блокують цитотоксичні реакції [39].

На межі мати/плід ворсисті трофобластні клітини, що контактують із материнською кров’ю, не експресують молекули МНС, їх вважають імунологічно інертними. Як вже згадувалося, клітини екстраворсистого трофобласта експресують HLA-C, HLA-E й HLA-G, але не класичні поліморфні молекули МНС (HLA-A і HLA-B). Усі алотипи HLA-C є лігандами для KIR маткових NK, HLA-E також виступає як ліганд для рецепторів більше ніж 90 % uNK, водночас HLA-G зв’язується з рецепторами на поверхні децидуальних макрофагів і меншості uNK. Рецептори NK розпізнають молекули МНС: HLA-C розпізнається інгібіторним доменом KIR рецепторів 2D, HLA-E – інгібіторним CD94/NKG2A й активуючим CD94/NKG2C, HLA-G – інгібіторним ILT2 й активуючим KIR2DL4. Усі клітини трофобласта експресують HLA-E, а усі uNK мають CD94/NKG2A, цією взаємодією забезпечується відсутність кілінгу трофобласта NK клітинами. До того ж пригнічення цитотоксичності NK також забезпечує зв’язок інгібіторного KIR з HLA-C та ILT2 з HLA-G [45].

Було припущено, що внаслідок взаємодії між KIR у матері, які присутні на uNK, та їхніми лігандами, які представлені на екстраворсистому трофобласті, регулюється плацентація. Алоімунна взаємодія KIR на материнських маткових NK клітинах із батьківським HLA-C на трофобласті може визначати успіх чи невдачу імплантації. Певні комбінації материнських KIR і батьківського HLA-C можуть бути несприятливими для вагітності, наприклад за відсутності активуючих KIR на uNK матері та наявності HLA-C2 у плoда [26; 46–48]. Дослідження генетичних асоціацій показали, що взаємодія між материнським KIR і фетальним HLA-C під час вагітності може впливати на кровозабезпечення плода. Комбінації ембріонального (тобто батьківського) HLA-C і материнського KIR, які підсилювали інгібіторні взаємодії, мали зв’язок з прееклампсією, а також зі звичним викиднем. Найбільш «небезпечною» виявився материнський KIR гаплотипу АА (без активації КIR) у сполученні з HLA-C2 у плода. Отримані результати підкреслюють важливість взаємодій МНС-КIR для регуляції плацентації й демонструють, що надлишкова інгібіція завдає шкоди плацентації. Тобто успішна імплантація й виживання ембріона визначається тонким балансом активації та інгібіції натуральних кілерів, який залежить від комбінації генів KIR у матері й батька дитини.

Дослідження останніх років піддали сумніву точку зору, що саме HLA-G є ключовою молекулою, яка запобігає агресії uNK у бік материнсько-плодової інтерфази. Виявлено, що інгібіторна дія HLA-G пов’язана з Т-клітинами, але не з NK,  причому HLA-G пригнічував проліферацію T-клітин через стимуляцію децидуальних NK до проліферації і секреції розчинних факторів [49; 50]. Наявність розчинного HLA-G в культурі ембріона після ЕКЗ було асоційоване з кращими показниками вагітності, а зниження рівня HLA-G в материнському кровотоці спостерігали за звичного викидня та прееклампсії [51]. Для успішної вагітності вирішальне значення мають ремоделювання спіральних артерій та інвазія трофобласта, які супроводжуються важливими судинними змінами у відповідь на МНС-залежні сигнали. Це відображається у патологіях, пов’язаних із дефектами васкуляризації, зокрема затримка внутрішньоутробного росту та прееклампсія [52].

NK клітини, які взаємодіяли через KIR2DL4 з sHLA-G, зазнавали змін, що характерні для старіння, а саме: змінювали форму й розмір, зупинялися на стадії G0/G1 клітинного циклу, набували резистентності до апоптозу [53]. Попри те що старіючі клітини не діляться й не зазнають апоптозу, метаболічно вони дуже активні й виділяють безліч розчинних медіаторів, які в сукупності називають асоційованим зі старінням секреторним фенотипом (senescence associated secretory phenotype, SASP) [54; 55]. SASP включає прозапальні цитокіни, фактори росту й протеази. Коли клітина старіє, вона змінює взаємодію з навколишнім середовищем опосередковано через SASP. Це може бути як шкідливим, наприклад сприяти росту пухлини і розвитку вікових патологій, так і корисним як у разі репарації тканин під час загоєння ран. SASP, індукований у NK клітинах взаємодією з розчинним HLA-G, може відігравати сприятливу роль у неоваскуляризації й ремоделюванні тканин у місцях експресії HLA-G [52].

Фактично плід, експресуючи на своїй поверхні HLA-G та продукуючи його розчинну форму, використовує NK клітини для власного виживання. Судинне ремоделювання здійснюється сукупними взаємодіями між NK і клітинами ембріонального трофобласта. Реакції NK на розчинний HLA-G, який продукує екстраворсистий трофобласт на ранніх термінах вагітності, призводять до перепрограмування NK клітин у бік старіння. Та клітинне старіння є молекулярним перемикачем, який вмикає розвиток регульованої та стійкої секреторної відповіді, що сприяє ремоделюванню судин. Саме у такий спосіб здійснюється забезпечення імплантації, плацентації й подальшого розвитку плода з боку материнських NK клітин. Однак необхідно підкреслити, що це стосується саме маткових (децидуальних) uNK.

Таким чином, маткові натуральні кілери здійснюють щонайменше два суттєвих для репродукції завдання. Взаємодіючи своїми KIR рецепторами з плодовим HLA-G, вони стають «фабриками з виробництва» цитокінів та інших розчинних факторів і в такий спосіб забезпечують успішну васкуляризацію та інвазію трофобласта. Завдяки іншій взаємодії KIR з батьківськими HLA-C, які представлені на екстраворсистому трофобласті, фактично здійснюється алоімунна селекція ембріонів.

Питання діагностики й лікування патології натуральних кілерів у репродукції

Наведені результати досліджень видаються досить переконливими. Проте пошук відповіді на питання, чи можуть бути ці розвідки використані у клінічній практиці, є драматичним. Річ у тім, що різні (кількісні, якісні, функціональні) характеристики NK у контексті репродукції вивчають вже майже 30 років, і за цей час науковці й клініцисти так і не дійшли згоди, чи варто застосовувати такі лабораторні дослідження у практиці й чи потребують вони лікування. Фактично сьогодні існують два контртабори: в одному на це запитання відповідають впевнено «так», в іншому – категорично «ні».

Кількість робіт, присвячених вивченню вмісту, фенотипу та цитотоксичної активності периферичних NK у контексті репродукції, надзвичайно велика, й детально оглядати їх в цій статті не має сенсу. Достатньо зауважити, що значна частка результатів продемонструвала підвищення вмісту NK у крові, а також підсилення їхньої цитотоксичності відносно чутливих клітин-мішеней (найчастіше – клітинної лінії К562) у жінок зі звичним викиднем і повторними невдачами імплантації після ЕКЗ [56–59]. Такі відкриття стали підґрунтям для застосування визначення кількості NK у крові та цитотоксичності периферичних NK у клінічній практиці. Водночас переважна кількість мультифакторних, мультицентрових, метааналітичних досліджень, в яких предметом аналізу були результати великої кількості обстежених (від 500 до 2 тис.) не підтвердили висновки окремих робіт і, відповідно, піддали сумніву можливість і доцільність визначення кількості та цитотоксичності NK для діагностики імунного безпліддя/невиношування [60–62].

Відповідно, немає єдиної точки зору й щодо питання про необхідність імунокорекції у разі репродуктивних розладів. Історія імунотерапії розпочалася у 90-х рр., коли для лікування звичного викидня застосували імунізацію жінки лімфоцитами чоловіка або донора, так звану лімфоцитарну імунотерапію. Її дію пов’язували з нормалізацією балансу Th1/Th2 цитокінів, а також зі здатністю впливати на NK клітини [35; 58; 63]. Альтернативою лімфоцитарній імунотерапії стали препарати імуноглобуліну для внутрішньовенного застосування (intravenous immunoglobulin, IVIg). Багатьма дослідженнями підтверджена висока ефективність застосування IVIg у жінок зі звичним викиднем і повторними невдачами імплантації після ЕКЗ. Його імуномодулювальну дію найчастіше визначають як таку, що пригнічує цитотоксичність натуральних кілерів [64; 65].

Ще одним методом лікування репродуктивних невдач стало застосування інтраліпіда, його ефективність не поступається IVIg і ймовірно пов’язана з впливом на ретикуло-ендотеліальну систему і здатністю модулювати активність NK [66; 67]. Попри обнадійливі результати імунотерапії жінок із репродуктивними втратами доцільність такого лікування не є переконливою через її недостатню обґрунтованість і відсутність чітко сформульованих показань. Очевидно, що самий-но анамнез жінки, в якому є невдалі спроби ЕКЗ та/або викидні, не може бути достатнім для імунотерапії, враховуючи її складність, вартість і побічні ефекти. У більшості робіт зазначено, що імунотерапію варто застосовувати, і вона буде ефективною лише у випадках, коли діагностовані імунні розлади [56; 65; 66]. Проте саме лабораторна діагностика імунних порушень репродукції викликає найбільше питань.

На сьогодні найчастіше для діагностики можливої патології натуральних кілерів застосовують такі тести:

• визначення вмісту та/або абсолютної кількості NK у периферичній крові;
• вивчення поверхневого фенотипу периферичних NK;
• визначення цитотоксичності NK;
• імунофенотипування маткових NK.

Імунотерапія, яку найчастіше застосовують у разі виявлення відхилень у стані NK, – це інфузії імуноглобуліну для інтравенозного застосування або інтраліпіда чи його аналогів (ліпофундин, кабівен тощо).
Варто позначити питання, які є ключовими для діагностики та лікування можливих розладів NK у репродукції:

1. Питання норми. Чи можна використовувати загальноприйняті норми, чи встановити в якості нормативних показники жінок фертильного віку з доведеною фертильністю;

2. Стандартизація й уніфікація методу визначення NK цитотоксичності. Існує кілька варіантів методу й досі невідомо, який з них найбільш надійний і стабільний.

3. Можливість екстраполяції результатів, отриманих у периферичній крові, на локальний (матковий) рівень.

4. Протоколи лікувань. Немає єдиної визначеної стратегії терапії, не визначені чітко дози, кратність, частота інфузій як для IVIg, так і для інтраліпіда та його аналогів.

Суперечливість питання щодо практичного застосування лабораторного дослідження NK з метою діагностики й прогнозування результатів ЕКЗ та перебігу вагітності найкраще висвітлює дискусія, яку провідні фахівці з імунології репродукції розгорнули на сторінках шанованого наукового журналу Human Reproduction у 2015–2016 рр. Для висвітлення проблеми нижче наведені окремі положення (аргументи та контраргументи) дискусії.

Щодо імунологічних тестів

• Зараз жінкам, що проходять ЕКЗ або звертаються стосовно проблеми звичного викидня, пропонується дедалі більше тестів і терапій, які не є достатньо науково обґрунтованими і рекомендованими відповідними контрольними організаціями. Такі тести базуються лише на підставі припущення про необхідність пригнічення маткових NK клітин для запобігання пошкодження ембріона. Імовірно, нові процедури впроваджують для того, щоб мати змогу проводити подальші дорогі випробування й довести чи спростувати їхню ефективність [68].
• Досі існує невизначеність щодо точної патофізіологічної основи імунологічного обстеження й терапії, але це не повинно бути бар’єром для клінічного спостереження та емпіричного догляду. Навпаки, клініцисти й дослідники мають тісно співпрацювати, щоб забезпечити кращий догляд за пацієнтами [69].
• Головна причина того, що тести периферичних і маткових NK продемонстрували дуже слабку цінність, – поганий дизайн досліджень та велика неоднорідність пацієнтів. Імуносупресія пацієнтів без вагомих причин, без належних доказових досліджень є справжньою проблемою. Зараз зростає попит на «імунні процедури», а лікарі намагаються запропонувати пацієнтам усі можливі способи досягнення успішної вагітності. Однак слід визнати, що клінічна практика не має керуватися відчаєм і розчаруванням пацієнтів (або лікарів) [70].
  Щодо імунотерапії
• Докази того, що терапія, спрямована на активність периферичних або маткових NK, допомагає жінкам із репродуктивними проблемами, відсутні [68].
• Тестування натуральних кілерів зараз широко застосовується, і є дослідження, які вказують на користь цих тестів у визначенні імунної терапії для жінок з повторною репродуктивною недостатністю. Це може бути кращим підходом, ніж емпірична імунна терапія без будь-яких досліджень. Потрібні додаткові й кращі дослідження, перш ніж такий підхід буде повністю схвалений [69].
• Стосовно дискусії про «імунні процедури», варто уточнити: периферичні й маткові NK – це абсолютно різні типи імунних клітин. Клітини рNK є цитотоксичними, вони є першою лінією захисту від вірусів, пухлин та пошкоджених клітин. На відміну від них uNK набуває своїх функціональних властивостей у внутрішньоутробному стані і, здається, відіграє важливу роль у контролі вторгнення трофобласта й розвитку здорової плаценти. Використання загального позначення «натуральні кілери» для опису цих двох контрастних підмножин NK клітин як унікального маркера в жінок із безпліддям або розладами вагітності лише сприятиме плутанині в цій галузі [70].
• «Відсутність доказу не є доказом відсутності». Суперечливі результати спостерігали в недавньому метааналізі використання IVIg за звичного викидня без імунологічного відбору пацієнтів. Автори зробили висновок про необхідність відбору пацієнтів, в яких перевага лікування була б значною. Водночас показано, що в пацієнтів, ретельно відібраних за допомогою імунологічних тестів, застосування IVIg має значний клінічний ефект і дає змогу досягти народжуваності здорових дітей у 90 %. Попередні результати є перспективними і мають бути підтверджені добре продуманим клінічним дослідженням, яке досі не проводили [71].

Щодо перспектив і біоетики

• Фахівці з охорони здоров’я та пацієнти мають дуже ретельно оцінити практику імуномодуляції для покращення результатів вагітності. Необхідно провести дискусію про те, як рухатися до суворішого регулювання імунотерапії в нелікарняних умовах, оскільки  очевидно, що потенційні ризики та витрати на таке лікування перевищують будь-які переваги [68].
• Подальші дослідження імунної системи в репродукції мають проводитися науковцями у співпраці з клінічними фахівцями. Слід припинити застосовувати емпіричні методи терапії, а зосередити увагу на фундаментальних дослідженнях, і тільки після того, як їхня ефективність буде доведена, втручатися у лікування – правильно й безпечно [70].
• Прийняття рішення в медицині – досить складне завдання, особливо щодо вагітних жінок та їхніх плодів, і більшість клініцистів роблять усе можливе, спираючись на власний досвід, сучасні наукові знання та чесність. Принцип «не нашкодити» повинен переважати, а переваги та ризики мають розглядатися так само, як і в інших сферах медичної практики. Відкриті дебати й обговорення конче необхідні в цих заплутаних і складних умовах; однак суворо руйнівні позиції стосовно терапії шкодять пацієнтам [71].

Висновки

Периферичні натуральні кілери, що циркулюють в крові, є важливою складовою вродженого імунітету. Вони мають поверхневий фенотип CD3-CD56dimCD16+/-, здатні до спонтанного цитолізу клітин-мішеней, на яких відсутні молекули комплексу гістосумісності класу І, та проявляють помірну секреторну активність. Провідна функція цих клітин – знищення малігнізованих і вражених патогенами клітин. Маткові натуральні кілери розташовані в ендометрії/децидуальній оболонці, де їх кількість значно зростає протягом першого триместру вагітності. Поверхневий фенотип маткових NK відрізняється від такого периферичних і виглядає таким чином: CD3-CD56brightCD16-. На відміну від периферичних NK маткові практично не проявляють цитотоксичність, проте здатні дуже швидко продукувати великі кількості цитокинів і ростових факторів після активації. Головна функція цих клітин – забезпечення васкуляризації та реконструкції спіральних артерій у процесах імплантації, плацентації та кровозабезпечення плода.

В основі регуляції NK клітин лежать взаємодії типу рецептор — ліганд. Серед кількох типів рецепторів, які представлені на натуральних кілерах, найбільш цікавими з погляду репродукції є так звані імуноглобуліноподібні KIR рецептори. Лігандами для них є молекули МНС І класу. Залежно від того, які саме рецептори наявні на NK клітині та з якими лігандами вони взаємодіяли, відбувається активація або пригнічення клітини-кілера. Основна мета зазначеної регуляції полягає в такому: для рNK – в їхній інгібіції для запобігання автоагресії (цитолізу клітин власного організму); для uNK – в активації при контакті з плодовим HLA-G з метою приживлення ембріона та в інгібіції при взаємодії з батьківськими HLA-C з метою біовідбору життєздатного потомства.

Периферичні й маткові NK мають спільного попередника, та різні сайти навчання та дозрівання: вторинна лімфоїдна тканина – для pNK та тканини матки – для uNK, унаслідок чого ці два типи природних кілерів відрізняються одне від одного за фенотипом і функціями. Зараз немає жодних доказів, що кількість, особливості поверхневого фенотипу, цитотоксична активність чи будь-які інші характеристики периферичних NK якимось чином пов’язані або відображають такі характеристики маткових NK. Тому лабораторні тести визначення циркулюючих у крові NK, їхніх рецепторів і цитотоксичності не мають патогенетичного підґрунтя. Доцільність таких тестів для визначення імунних розладів забезпечення репродуктивного процесу, так само як користь і безпечність імунотерапії, до сьогодні не визначена і залишається предметом дискусій.

T. V. Radysh, research fellow, SU «Institute of Pediatrics, Obstetrics and Gynecology named after Academician O. M. Lukyaanova NAMS of Ukraine», Kiev

A NEW VIEW ON THE ROLE OF NATURAL KILLER CELLS IN REPRODUCTION

The review. Peripheral natural killers (pNK) are an important component of innate immunity while uterine natural killers (uNK) provide vascularization and remodelling of spiral arteries in the processes of implantation, placentation and blood supply to the fetus. The goal of uNK regulation through the interaction of immunoglobulin-like receptors (KIR) with HLA-G and HLA-C is, respectively, trophoblast invasion and allogeneic selection of embryos. Laboratory tests for assessing pNK did not based on pathogenesis, the appropriateness of such tests, as well as the benefits and harms of immunotherapy is questionable.
Key words: natural killer cells, immunoglobulin-like receptors, major complex of histocompatibility, recurent miscarriage, recurrent implantation failure, IVF, decidua, trophoblast, spiral arteries.

Т. В. Радыш, канд. биол. наук, науч. сотруд., ГУ «Институт педиатрии, акушерства и гинекологии им. акад. Е. М. Лукьяновой АМН Украины», Киев

СОВРЕМЕННЫЙ ВЗГЛЯД НА РОЛЬ НАТУРАЛЬНЫХ КИЛЛЕРНЫХ КЛЕТОК В РЕПРОДУКЦИИ

Обзор литературы. Периферические натуральные киллеры (pNK) являются важной составляющей врожденного иммунитета, маточные (uNK) обеспечивают васкуляризацию и реконструкцию спиральных артерий в ходе имплантации, плацентации и кровообеспечения плода. Целью регуляции uNK через взаимодействие иммуноглобулиноподобных рецепторов (KIR) с HLA-G и HLA-C является инвазия трофобласта и аллогенная селекция эмбрионов. Лабораторные тесты для оценки pNK патогенетически не обоснованы, целесообразность таких тестов, а также польза и вред иммунотерапии остается под вопросом.
Ключевые слова: натуральные киллеры, иммуноглобулиноподобные рецепторы, главный комплекс гистосовместимости, привычное невынашивание, повторные неудачи имплантации, ЭКО, децидуальная оболочка, трофобласт, спиральные артерии.

ЛІТЕРАТУРА/ REFERENCES

1. Herberman R. B., Nunn M.E., Holden H.T., Lavrin D.H. Natural cytotoxic reactivity of mouse lymphoid cells against syngeneic and allogeneic tumors, II: characterization of effector cells. Int. J. Cancer.  1975; 16: 230-239.

2. Janeway C.A. Natural killer cells: a primitive immune system. Nature. 1989; 341: 108.

3. Parham P. MHC class I molecules and KIRs in human history, health and survival. Nat. Rev. Immunol. 2005; 5: 201-214.

4. Lanier L. L., Testi R., Bindl J., Phillips J.H. Identity of Leu-19 (CD56) leukocyte differentiation antigen and neural cell adhesion molecule. J. Exp. Med. 1989;169: 2233-2238.

5. Ritz J., Schmidt R. E., Michon J., Hercend T., Schlossman S. F. Characterization of functional surface structures on human natural killer cells. Adv Immunol. 1988;42:181–211.

6. Walzer T., Jaeger S., Chaix J., Vivier E. Natural killer cells: from CD3(-)NKp46(+) to post-genomics meta-analyses. Curr. Opin. Immunol. 2007;19: 365-372.

7. Galy A., Travis M., Cen D., Chen B. Human T. B. Natural killer, and dendritic cells arise from a common bone marrow progenitor cell subset. Immunity. 1995;3:459-473.

8. Miller J. S., Alley K. A., McGlave P. Differentiation of natural killer (NK) cells from human primitive marrow progenitors in a stroma-based long-term culture system: identification of a CD34+7+ NK progenitor. Blood. 1994;83:2594-2601.

9. Shibuya A., Kojima H., Shibuya K., Nagayoshi K., Nagasawa T., Nakauchi H. Enrichment of interleukin-2-responsive natural killer progenitors in human bone marrow. Blood. 1993;81:1819-1826.

10. Caligiuri M.A. Human natural killer cells. Blood. 2008; 112(3):461-469.

11. Bjorkstrom N. K., Beziat V., Cichocki F., Liu L. L., Levine J., Larsson S. et al. CD8 T cells express randomly selected KIRs with distinct specificities compared with NK cells. Blood. 2012;120: 3455-3465.

12. Remtoula N., Bensussan A., Marie‐Cardine A. Cutting edge: selective expression of inhibitory or activating killer cell Ig‐like receptors in circulating CD4+ T lymphocytes. J. Immunol. 2008; 180: 2767-2771.

13. Barclay A. N., Hatherley D. The counterbalance theory for evolution and function of paired receptors. Immunity. 2008; 29: 675-678.

14. Béziat V., Hilton H.G., Norman P.J., Traherne J.A. Deciphering the killer-cell immunoglobulin-like receptor system at super-resolution for natural killer and T-cell biology. Immunology. 2017; 150(3): 248-264.

15. Bari R., Thapa R., Bao J., Li Y., Zheng J., Leung W. et al. KIR2DL2/2DL3‐E(35) alleles are functionally stronger than ‐Q(35) alleles. Sci. Rep. 2016; 6: 23689.

16. Anfossi N., Andre P., Guia S., Falk C.S., Roetynck S., Stewart C.A. et al. Human NK cell education by inhibitory receptors for MHC class I. Immunity. 2006; 25:331-342.

17. Andersson S., Fauriat C., Malmberg J. A., Ljunggren H.G., Malmberg K. J. KIR acquisition probabilities are independent of self‐HLA class I ligands and increase with cellular KIR expression. Blood. 2009; 114: 95-104.

18. Yawata M., Yawata N., Draghi M., Partheniou F., Little A.M., Parham P. MHC class I‐specific inhibitory receptors and their ligands structure diverse human NK‐cell repertoires toward a balance of missing self‐response. Blood. 2008; 112: 2369-2380.

19. Schonberg K., Sribar M., Enczmann J., Fischer J. C., Uhrberg M. Analyses of HLA‐C‐specific KIR repertoires in donors with group A and B haplotypes suggest a ligand‐instructed model of NK cell receptor acquisition. Blood. 2011; 117: 98-107.

20. Beziat V., Dalgard O., Asselah T., Halfon P., Bedossa P., Boudifa A. et al. CMV drives clonal expansion of NKG2C+ NK cells expressing self‐specific KIRs in chronic hepatitis patients. Eur. J. Immunol. 2012; 42: 447-457.

21. Brunetta E., Fogli M., Varchetta S., Bozzo L., Hudspeth K. L., Marcenaro E. et al. Chronic HIV‐1 viremia reverses NKG2A/NKG2C ratio on natural killer cells in patients with human cytomegalovirus co‐infection. AIDS. 2010; 24: 27-34.

22. Wilkinson G. W., Tomasec P., Stanton R.J., Armstrong M., Prod’homme V., Aicheler R. et al. Modulation of natural killer cells by human cytomegalovirus. J. Clin. Virol. 2008; 41: 206-212.

23. Fielding C. A., Aicheler R., Stanton R. J., Wang E. C., Han S., Seirafian S. et al. Two novel human cytomegalovirus NK cell evasion functions target MICA for lysosomal degradation. PLoS Pathog. 2014; 10: e1004058.

24. Gao X., Jiao Y., Wang L., Liu X., Sun W., Cui B., et al. Inhibitory KIR and specific HLA-C gene combinations confer susceptibility to or protection against chronic hepatitis B. Clin Immunol. 2010; 137:139-146.

25. Hirayasu K., Ohashi J., Kashiwase K., Hananantachai H., Naka I., Ogawa A. et al. Significant association of KIR2DL3-HLA-C1 combination with cerebral malaria and implications for co-evolution of KIR and HLA. PLoS Pathog. 2012; Vol. 8(3).

26. Hiby S. E., Apps R., Sharkey A. M., Farrell L. E., Gardner L., Mulder A., et al. Maternal activating KIRs protect against human reproductive failure mediated by fetal HLA-C2 . J. Clin. Invest. 2010; 120: 4102-4110.

27. Hiby S. E., Apps R., Chazara O., Farrell L. E., Magnus P., Trogstad L., et al. Maternal KIR in combination with paternal HLA-C2 regulate human birth weight. J. Immunol.  2014; 192: 5069-5073.

28. Parham P. The genetic and evolutionary balances in human NK cell receptor diversity // Semin. Immunol. 2008; 20: 311-316.

29. Parham P., Moffett A. Variable NK cell receptors and their MHC class I ligands in immunity, reproduction and human evolution. Nat. Rev. Immunol. 2013; 13:133-144.

30. Khakoo S. I., Thio C. L., Martin M. P., Brooks C. R., Gao X., Astemborski J. et al. HLA and NK cell inhibitory receptor genes in resolving hepatitis C virus infection. Science. 2004; 305: 872-874.

31. Nakimuli A., Chazara O., Hiby S.E., Farrell L., Tukwasibwe S., Jayaraman J. et al. A KIR B centromeric region present in Africans but not Europeans protects pregnant women from pre-eclampsia. Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. 2015;112:845-850.

32. Khakoo S. I., Jamil K. M. KIR/HLA interactions and pathogen immunity. J Biomed Biotechnol. 2011

33. Penman B. S., Moffett A., Chazara O., Gupta S., Parham P. Reproduction, infection and killer-cell immunoglobulin-like receptor haplotype evolution. Immunogenetics. 2016; 68(10):755-764.

34. Ober C., Aldrich C. L., Chervoneva I., Billstrand C., Rahimov F., Gray Y. L., Hyslop T. Variation in the HLA-G promoter region influences miscarriage rates. Am. J. Hum. Genet. 2003; 72(6):1425-1435.
35. Pandey M. K., Thakur S., Agrawal S. Lymphocyte immunotherapy and its probable mechanism in the maintenance of pregnancy in women with recurrent spontaneous abortion. Arch. Gynecol. Obstet. 2004; 269(3):161-172.
36. Onno M., Guillaudeux T, Amiot L, Renard I, Drenou B, Hirel B, Girr M, Semana G, Le Bouteiller P, Fauchet R. The HLA-G gene is expressed at a low mRNA level in different human cells and tissues. Hum. Immunol. 1994; 41(1):79-86.
37. Roussev R. G., Coulam C. B. HLA-G and its role in implantation. J. Assist. Reprod. Genet. 2007; 24: 288-295.
38. Rebmann V., Switala M., Eue I., Grosse-Wilde H. Soluble HLA-G is an independent factor for the prediction of pregnancy outcome after ART: a German multi-centre study. Hum. Reprod. 2010; 25 (7):1691-1698.
39. Moffett-King A. Natural killer cells and pregnancy. Nat. Rev. Immunol. 2002; 2: 656-663.

40. Bulmer J. N., Lash G. E. Human uterine natural killer cells: a reappraisal.   Mol. Immunol. 2005; 42: 511-521.

41. Hanna J., Goldman-Wohl D., Hamani Y., Avraham I., Greenfield C., Natanson-Yaron S. et al. Decidual NK cells regulate key developmental processes at the human fetal–maternal interface. Nat. Med. 2006; 12: 1065-1074.

42. Kopcow H. D., Allan D. S., Chen X., Rybalov B., Andzelm M. M., Ge B. et al. Human decidual NK cells form immature activating synapses and are not cytotoxic. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2005; 102: 15563-15568.

43. Le Bouteiller P. Human decidual NK cells: unique and tightly regulated effector functions in healthy and pathogen-infected pregnancies. Front. Immunol. 2013; 4: 404.

44. Siewiera J., El Costa H., Tabiasco J., Berrebi A., Cartron G., Le Bouteiller P. et al. Human cytomegalovirus infection elicits new decidual natural killer cell effector functions. PLoS Pathog. 2013; 9:e1003257.

45. Trowsdale J., Moffett A. NK receptor interactions with MHC class I molecules in pregnancy. Semin Immunol. 2008;  20; 317-320.

46. Hiby S. E., Walker J. J., O’Shaughnessy K. M., Redman C. W., Carrington M. et al. Combinations of maternal KIR and fetal HLA-C genes influence the risk of preeclampsia and reproductive success. J. Exp. Med. 2004; 200: 957-965.
47. Hiby S. E., Regan L., Lo W., Farrell L., Carrington M. et al. Association of maternal killer-cell immunoglobulin-like receptors and parental HLA-C genotypes with recurrent miscarriage.  Hum. Reprod. 2008; 23: 972-976.
48. Faridi R. M., Das V., Tripthi G., Talwar S., Parveen F. et al. Influence of activating and inhibitory killer immunoglobulin-like receptors on predisposition to recurrent miscarriages. Hum. Reprod. 2009; 24: 1758-1764.

49. Van der Meer A., Lukassen H.G., van Cranenbroek B., Weiss E.H., Braat D.D., van Lierop M.J., et al. Soluble HLA-G promotes Th1-type cytokine production by cytokine-activated uterine and peripheral natural killer cells. Mol. Hum. Reprod. 2007; 13:123-133.

50. Li C., Houser B.L., Nicotra M.L., Strominger J.L. HLA-G homodimer-induced cytokine secretion through HLA-G receptors on human decidual macrophages and natural killer cells. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2009; 106: 5767-5772.

51. Rizzo R., Vercammen M., van de Velde H., Horn P.A., Rebmann V. The importance of HLA-G expression in embryos, trophoblast cells, and embryonic stem cells. Cell. Mol. Life Sci. 2010; 68: 341-352.

52. Rajagopalan S. HLA-G-mediated NK cell senescence promotes vascular remodeling: implications for reproduction. Cell. Mol. Immunol. 2014; 11(5): 460-466.

53. Rajagopalan S., Long E. O. Cellular senescence induced by CD158d reprograms natural killer cells to promote vascular remodeling. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2012; 109: 20596-20601.

54. Kuilman T., Peeper D. S. Senescence-messaging secretome: SMS-ing cellular stress. Nat. Rev. Cancer. 2009; 9: 81-94.

55. Coppe J. P., Desprez P. Y., Krtolica A., Campisi J. The senescence-associated secretory phenotype: the dark side of tumor suppression. Annu. Rev. Pathol. 2010;5:99-118.

56. Ramos-Medina R., Garcia-Segovia A., Leon J. A., Alonso B., Tejera-Alhambra M. et al. New decision-tree model for defining the risk of reproductive failure. Am. J. Reprod. Immunol. 2013; 70: 59-68.

57. Mardanian F., Kazeroonizadeh M., Rashidi B. Evaluation of CD56(dim) and CD56(bright) natural killer cells in peripheral blood of women with IVF failures. Iran. J. Reprod. Med. 2016; 13: 577-582.

58. Liang P., Mo M., Li G. G., Yin B., Cai J. et al. Comprehensive analysis of peripheral blood lymphocytes in 76 women with recurrent miscarriage before and after lymphocyte immunotherapy. Am. J. Reprod. Immunol. 2012; 68:164-174.

59. Yuan J., Li J., Huang S.Y., Sun X. Characterization of the subsets of human NKT-like cells and the expression of Th1/Th2 cytokines in patients with unexplained recurrent spontaneous abortion. J. Reprod. Immunol. 2015; 110: 81-88.

60. Seshadri S., Sunkara S. K. Natural killer cells in female infertility and recurrent miscarriage: a systematic review and meta-analysis. Hum. Reprod. Update. 2014; 20(3): 429-438.
61. Polanski L. T., Barbosa M. A., Martins W. P., Baumgarten M. N., Campbell B., Brosens J., Quenby S., Raine-Fenning N. Interventions to improve reproductive outcomes in women with elevated natural killer cells undergoing assisted reproduction techniques: a systematic review of literature. Hum. Reprod. 2014; 29(1):65-75.
62. Katano K., Suzuki S., Ozaki M., Suzumori N., Kitaori N., Peripheral natural killer cell activity as a predictor of recurrent pregnancy loss: a large cohort study. Fertil. Steril. 2013;100:1629-1634.
63. Pandey M. K., Thakur S., Agrawal S. Lymphocyte immunotherapy and its probable mechanism in the maintenance of pregnancy in women with recurrent spontaneous abortion. Arch. Gynecol. Obstet. 2004; 269(3):161-172.
64. Han A. R., Lee S. K. Immune modulation of i.v. immunoglobulin in women with reproductive failure. Reprod. Med. Biol. 2018; 17(2):115-124.
65. Clark D. A., Coulam C. B., Stricker R. B. Is intravenous immunoglobulins (IVIG) efficacious in early pregnancy failure? A critical review and meta-analysis for patients who fail in vitro fertilization and embryo transfer (IVF). J. Assist. Reprod. Genet. 2006; 23(1):1-13.

66. Coulam C. B., Acacio B. Does immunotherapy for treatment of reproductive failure enhance live births? Am. J. Reprod. Immunol. 2012; 67(4): 296-304.

67. Allahbadia G.A. Intralipid Infusion is the Current Favorite of Gynecologists for Immunotherapy. J. Obstet. Gynaecol. India. 2015; 65(4):213-217.

68. Moffett A., Shreeve N. First do no harm: uterine natural killer (NK) cells in assisted reproduction. Hum. Reprod. 2015; 30(7):1519-1525.
69. Sacks G. Enough! Stop the arguments and get on with the science of natural killer cell testing. Hum. Reprod. 2015(7) : 1526-1531.
70. Alecsandru D., García-Velasco J.A. Immune testing and treatment: still an open debate. Hum. Reprod. 2015; 30(8):1994.
71. Sánchez-Ramón S., Comins-Boo A., Beltrán M.N., Segovia A.G., Herrera J.G. The absence of evidence is not the evidence of absence. Hum. Reprod. 2016; 31(1): 217-218.

С. Д. Коваль, лікар акушер-гінеколог, канд. мед. наук  ДУ «Інститут педіатрії, акушерства і гінекології ім. акад. О. М. Лук’янової НАМН України», м. Київ

В. О. Бенюк, д-р. мед. наук, проф., зав. кафедрою акушерства та гінекології № 3 Національного медичного університету ім. О. О. Богомольця, м. Київ

Розглянуто ефективність комплексної терапії вагітних із варикозною хворобою вен нижніх кінцівок у порівнянні із традиційним лікуванням. Фокус зроблений на зниженні рівня ендотелію гомоцистеїну (Гц) і фібронектину (Фн). У процесі дослідження вагітних на III триместрі із зазначеною хворобою, виявлено високі показники Гц і Фн, якщо порівняти їх з контрольною групою. Дані мають статистичну ймовірність. Після запропонованої комплексної терапії рівень Гц знизився в 1,7 раза, а вміст Фн у плазмі крові –  у 1,5, що демонструє позитивний стабілізуючий вплив на ендотелій судин.

Ключові слова: варикозна хвороба вен нижніх кінцівок, гомоцистеїн, фібронектин, комплексна терапія.

Варикозне розширення вен – захворювання судинної системи, що переважно вражає жінок. За статистикою, цю проблему в них діагностують удвічі-утричі частіше, ніж у чоловіків. Варикозна хвороба спостерігається у               20–40 % вагітних. Вона часто прогресує в другій половині вагітності та є однією з головних причин венозних тромбоемболічних ускладнень в акушерській практиці: їхня частота становить 38–50,8 % [8]. Такий високий відсоток, а також важкість ускладнення вказують на той факт, що варикозна хвороба охоплює значну частину екстрагенітальної патології у вагітних [4; 5; 12].

Поширеність варикозної хвороби у вагітних і породіль пояснюється збільшенням маси крові, що циркулює, та хвилинного об’єму серця, підвищенням венозного тиску й уповільненням швидкості кровотоку в нижніх кінцівках, гормональною перебудовою організму, зміною мікроциркуляції та гемостазу [2; 14]. Патологія вен басейну малого таза є причиною виникнення хронічного болю й надалі. Через венозний застій у ділянці таза й матки під час вагітності майже 70–80 % жінок страждає на біль, зумовлений флебітом малого таза [3; 6; 16].

З огляду на значущість цієї проблеми науковці й фахівці шукають методи ранньої діагностики й ефективний алгоритм лікування варикозної хвороби. Й одним з методів є виявлення маркерів варикозної трансформації вен [9]. Такими маркерами є ендотеліальні клітини, що здійснюють контроль за судинною системою. На ендотеліальне ураження впливають атерогенні стимули (гомоцистеїн і фібронектин) і хронічна ендотеліальна агресія внаслідок запального процесу [1; 7]. Деякі науковці вважають, що варикозне розширення поверхневих вен запускають імунологічні механізми, які впливають не лише на розвиток функціональних порушень у венозних судинах, а й структурних [3; 13].

Під час вагітності відбуваються кількісні і якісні зміни в системі імунітету, а також зміни неспецифічних чинників захисту (знижуються абсолютна кількість Т-, В-, пролімфоцитів із супресорною активністю, а також абсолютна кількість нейтрофілів та їх розеткоутворювальних субпопуляцій), тому вагітність можна віднести до вторинних імунодефіцитів [10; 11]. Зниження імунної реактивності є сприятливим ґрунтом для розвитку гнійно-септичних ускладнень під час пологів й у післяпологовий період. На тлі вторинного імунодефіциту, що фізіологічно розвивається у вагітних, прогресують імунні механізми розширення судин, їхня варикозна трансформація, що потребує призначення імунокоригувальної терапії в післяпологовому періоді. Така терапія стане профілактикою не лише дилатації судин, а й післяпологових гнійно-запальних ускладнень [15].

Головну роль у розвитку хронічної венозної недостатності відіграє дисфункція ендотелію та зміни гемостазу, зокрема гіперкоагуляція. Дисфункція призводить до зміни судинної реактивності, активації каскаду внутрішньосудинного згортання й порушення цілісності судини. Така картина характерна для вагітних із варикозною хворобою вен нижніх кінцівок (ВХВНК). Основними маркерами дисфункції ендотелію є гомоцистеїн (Гц) та фібронектин (Фн). Лікування цієї категорії вагітних має свої складнощі, адже хвороба може призвести до тяжких ускладнень в акушерстві, тромбозів і тромбоемболій легеневої артерії [17].

Мета дослідження: оцінювання впливу комплексної терапії на показники дисфункції ендотелію Гц та Фн у вагітних із ВХВНК.

Матеріали та методи

У дослідженні брали участь 80 жінок із ВХВНК у ІІІ триместрі вагітності. Пацієнткам визначали рівень Гц і Фн до та після проведеного лікування. Основна група – 42 вагітні, які отримували комплексну терапію у терміні                 30–36 тижнів (препарат з ангіопротекторною та венотонічною дією – по 1 капсулі двічі на добу, прямий антикоагулянт – по 250 ЛО двічі на добу через 2 години після їжі; градуйована еластична компресія; флавоноїд з прямою противірусною й імунотропною дією – по 8 крапель тричі на добу). Група для порівняння (далі – порівнювана) – 38 жінок, що отримували традиційну терапію (місцево гепариновмісний мазевий препарат). До групи контролю (контрольна) увійшли 50 вагітних без ВХВНК.

Визначення рівнів Гц та Фн у плазмі крові проведено з використанням стандартних наборів та поляризаційного флуоресцентного імуноаналізатора.

Результати дослідження та їхнє обговорення

Під час аналізу концентрації Гц у плазмі венозної крові підвищення його рівня виявили у 16 (38 %) пацієнток основної групи і в 11 (28,9 %) – порівнюваної. У вагітних контрольної групи підвищення рівня Гц виявлено лише в одному (2 %) випадку, при цьому воно мало незначний характер. Середній рівень Гц підвищувався на статистично ймовірні величини у вагітних із ВХВНК проти контрольної групи (р < 0,05). Однак це підвищення не досягало критичних значень і загалом не перевищувало значення 10 мкмоль/л. Так, середній рівень Гц у жінок основної групи становив 8,2 ± 0,61 мкмоль/л, у порівнюваній – 7,5 ± 0,45 мкмоль/л, що ймовірно перевищувало показники вагітних групи контролю з інтактними судинами (4,3 ± 0,37 мкмоль/л) (див. рис. 1).

Рис. 1. Концентрація Гц у групах дослідження, мкмоль/л

У вагітних з варикозною хворобою було ймовірно виявлено більш високий вміст Фн у плазмі крові, ніж у контрольній групі, хоча таке підвищення загалом не мало вираженого характеру (рис. 2). Так, в основній групі Фн був підвищений у 29 (69 %) випадках і становив у середньому 701,9 ± 47 мг/л. У порівнюваної групи концентрація Фн була підвищена у 27 (71 %) пацієнток і становила 674,59 ± 38 мг/л. Тоді як у контрольній групі ці показники були 460,28 ± 25 мг/л, і підвищення відзначили лише у 3 (6 %) вагітних (р < 0,05).

Рис. 2. Концентрація Фн у групах дослідження, мг/л

Ґрунтуючись на отриманих даних, можна констатувати вплив ВХВНК на розвиток системної дисфункції ендотелію, яка на молекулярному рівні впливає на плаценту незалежно від наявності у пацієнток клінічних проявів плацентарної недостатності.

Під час аналізу показників системи гемостазу було виявлено підвищення активності у плазмовій ланці гемостазу та в тромбоцитарній ланці. Зміни мали клінічно значущий характер і піддавалися корекції. Це узгоджується з даними інших дослідників про пряму залежність ступеня тромбофілії від рівнів Фн і Гц.

Було проведено оцінювання маркерів дисфункції ендотелію Гц та Фн у плазмі венозної крові у вагітних з ВХВНК обох досліджуваних груп після проведеного лікування. Середній вміст Гц знизився у 1,7 раза (4,8 ± 0,44 мкмоль/л) в основній групі та лише у 0,8 раза у порівнюваній групі (6,0 ± 0,51 мкмоль/л) (рис. 3).

Рис. 3. Концентрація Гц у групах дослідження до та після лікування, мкмоль/л

При проведенні оцінювання впливу терапії на рівень Фн у плазмі крові в жінок із ВХВНК спостерігалося ймовірне зниження цього показника (рис. 4).

Рис. 4. Концентрація Фн у групах дослідження до та після лікування, мг/л

Як видно із представлених даних, середній рівень Фн у жінок із ВХВНК після комплексної терапії знизився на 31,2 % у порівнянні з вихідними даними і становив 482,6 ± 35 мг/л. Вміст Фн у плазмі крові жінок, що отримували традиційне лікування, мав також тенденцію до зниження, проте його рівень зменшився лише на 12,2 % і становив 591,8 ± 42 мг/л.

Висновки

1. У вагітних із ВХВНК у ІІІ триместрі було виявлено статистично ймовірно високі показники гомоцистеїну та фібронектину у порівнянні з контрольною групою.
2. Зниження рівня Гц в 1,7 раза та вмісту Фн у плазмі крові у 1,5 раза доводить позитивний вплив комплексної терапії на ендотелій судин у вагітних з ВХВНК .

S. D. Koval, obstetrician-gynecologist, cand. med. sciences SU «Institute of Pediatrics, Obstetrics and Gynecology of O. Lukyanova NAMS of Ukraine», Kyiv

V. O. Benyuk, DсM, Prof., Head Department of Obstetrics and Gynecology № 3 National Medical University of O. O. Bohomolets, Kyiv

EFFECTIVENESS OF COMPLEX THERAPY OF VARICOSE VASCULAR IN PREGNANT WOMEN IN THE THIRD TRIMESTER

The effectiveness of complex therapy of pregnant women with varicose veins of the lower extremities is considered in comparison with the traditional treatment. The focus is on reducing the level of endothelium homocysteine ​​(Hz) and fibronectin (FN). During the study of pregnant women in the 3rd trimester with this disease, high rates of Hz and Fn were detected in comparison with the control group. The data is statistically reliable. After the proposed complex therapy, the HC level decreased by 1.7 times, and the FN content in the plasma was 1.5 times, indicating a positive stabilizing effect on vascular endothelium.

Key words: varicose veins of the lower extremities, homocysteine, fibronectin, complex therapy.

С. Д. Коваль, врач акушер-гинеколог, канд. мед. наук ГУ «Институт педиатрии, акушерства и гинекологии им. акад. Е. М. Лукьяновой НАМН Украины», г. Киев

В. А. Бенюк, д-р мед. наук, проф., зав. кафедрой акушерства и гинекологии № 3 Национального медицинского университета им. А. А. Богомольца, г. Киев

ЭФФЕКТИВНОСТЬ КОМПЛЕКСНОЙ ТЕРАПИИ ВАРИКОЗНОЙ БОЛЕЗНИ У БЕРЕМЕННЫХ В ІІІ ТРИМЕСТРЕ

Рассмотрена эффективность комплексной терапии беременных с варикозным заболеванием вен нижних конечностей по сравнению с традиционным лечением. Фокус сделан на снижении уровня эндотелия гомоцистеина (Гц) и фибронектина (Фн). В ходе исследования беременных, находящихся в III триместре с указанным заболеванием, выявлены высокие показатели Гц и Фн в сравнении с контрольной группой. Данные статистически достоверны. После предложенной комплексной терапии уровень ГЦ снизился в 1,7 раза, а содержание Фн в плазме крови – в 1,5 раза, что свидетельствует о положительном стабилизирующем влиянии на эндотелий сосудов.

Ключевые слова: варикозная болезнь вен нижних конечностей, гомоцистеин, фибронектин, комплексная терапия.

ЛІТЕРАТУРА/REFERENCES

1. Агеева М. И. Допплерометрические исследования в акушерской практике. – М.: Видар, 2008. – 112 с.
2. Вдовиченко Ю. П. Прогнозування та корекція фетоплацентарної недостатності у вагітних зі звичним невиношуванням вагітності в анамнезі / Ю. П. Вдовиченко, А.В. Ткаченко // Педіатрія, акушерство та гінекологія. – 2002. – № 1. – С. 61–63
3. Герасимова Т. В. Хроническая венозная недостаточность – общемедицинская проблема или болезнь цивилизации / Т. В. Герасимова, Е. Н. Гончук // Здоровье женщины – 2012. – № 2 (68). – С. 23–25.
4. Демидов Б.С. Клиническое значение допплерометрии в диагностике и прогнозировании плацентарной недостаточности во втором и третьем триместрах беременности: Автореф. дисс… канд. мед. наук. – М., 2000. – 18 с.
5. Зубарев А. Р. Ультразвуковая диагностика заболеваний вен нижних конечностей / Зубарев А. Р., Богачев И. Ю., Митьков В. В. – М., 2009. – 104 с.
6. Кириенко А. И. Варикозная болезнь: когда и как лечить? / А. И. Кириенко // Нов. мед. журн. – 1996. – № 1–2. – С. 3–7.
7. Неймарк А. И. Дифференцированный подход к лечению варикозного расширения вен малого таза у женщин / А. И. Неймарк, А. А. Карпенко, Н. В. Шелковникова, Т. С. Таранина // Ангиология и сосуд. хирург. – 2007. – Т. 13, № 3. – С. 79–84.
8. Маркин Л. Б. Кардиотокографические исследования при плацентарной дисфункции // Здоровье женщины. – 2009. – № 2. – С. 16–18.
9. Медведь В. І. Топічна терапія варикозної хвороби та хронічної венозної недостатності у вагітних / В. І. Медведь, О. О. Данилків // Репродуктив. здоровье женщины. – 2007. – № 5. – С. 62–64.
10. Надер Х. Н. Дауд. Состояние системы гемостаза и венозных сосудов нижних конечностей у беременных женщин с варикозной болезнью: зб. наук. праць «Актуальні проблеми акушерства і гінекології, клінічної імунології та медичної генетики». – Київ–Луганськ. – 2006. – С.45–49
11. Надер Х. Н. Дауд. Показатели гемостаза и эндокринной регуляции репродуктивной функции у беременных с варикозной болезнью вен нижних конечностей // Проблемы, достижения и перспективы развития медикобиологических наук и практического здравоохранения: труды Крым. гос. мед. ун-та им. С. И. Георгиевского. – Симферополь: Из-во КГМУ, – 2006. – Т. 142, Ч. ІІ. – С. 138–141.
12. Проскурякова О. В. Допплерография в гинекологии / Под ред. Зыкина Б. И., Медведева M. B. – М., 2009. – 133–144 с.
13. Сюсюка В. Г. Влияние нарушений центральной и периферической гемодинамики на состояние фетоплацентарного комплекса у беременных с варикозной болезнью / В. Г. Сюсюка, А. В. Жарких // Проблеми мед. науки та освіти. – 2005. – № 1. – С. 30–33.
14. Di Martino A., Papapietro N., Denaro V. Sciatic nerve compression by a gluteal vein varicosity. Spine J. 2014 Aug 1; 14(8):1797; doi:10.1016/j.spinee. 2014.03.008.
15. Marsden G., Perry M., Kelley K., Davies A. H.; Guideline Development Group. Diagnosis and management of varicose veins in the legs: summary of NICE guidance. BMJ. 2013 Jul 24; 347:f4279; doi: 10.1136/bmj.f4279
16. Ropacka-Lesiak M., Kasperczak J., Breborowicz G. H. [Risk factors for the development of venous insufficiency of the lower limbs during pregnancy—part 1]. Ginekol. Pol. 2012 Dec; 83(12):939-42. Review. Polish.
17. Scuitetus A. H. The pelvic venous syndromes: analysis of our experience with 57 patients / A. H. Scuitetus, J. L. Villavicencio, D. L. Gillespie. J. Vasc. Surg. 2002; V. 36 (5): 881-888.

]]> http://ozdorovie.com.ua/vedennya-vagitnosti-z-urahuvannyam-nutritivnogo-zabezpechennya-vpliv-na-akusherski-ta-perinatalni-uskladnennya/?lang=ru Thu, 06 Dec 2018 13:21:21 +0000 http://ozdorovie.com.ua/vedennya-vagitnosti-z-urahuvannyam-nutritivnogo-zabezpechennya-vpliv-na-akusherski-ta-perinatalni-uskladnennya/

Г. Б. Семенина,
д-р. мед. наук, доц. кафедри акушерства та гінекології Львівського національного медичного університету ім. Данила Галицького

Досліджується застосування Fertilovit for 2 при плануванні вагітності, у період гестації та після пологів. Наголошується на необхідності застосування в сучасних умовах збалансованих вітамінно-мінеральних комплексів як складової раціональної тактики ведення вагітних, що знижує кількість акушерських ускладнень й оптимізує перинатальні результати.