Клінічні й метаболічні результати застосування міо-інозитолу у вагітних з ризиком гестаційного цукрового діабету: вторинний аналіз трьох рандомізованих контрольованих досліджень

Santamaria A, Alibrandi A, Di Benedetto A, et al. Clinical and metabolic outcomes in pregnant women at risk for gestational diabetes mellitus supplemented with myo-inositol: a secondary analysis from 3 RCTs. Am J Obstet Gynecol 2018;219:300.e1-6.
А. Сантамарія, MD, А. Алібранді, PhD, А. Ді Бенедетто, MD, Б. Пінтауді, MD, Ф. Коррадо, MD, Ф. Фачінетті, MD, Р. Д’Анна, MD

Список скорочень:

ВГВ – велике для гестаційного віку (немовля)
ГЦД – гестаційний цукровий діабет
ГТТ –  тест на толерантність до глюкози
ДІ – довірчий інтервал
ІМТ – індекс маси тіла
КР – коефіцієнт ризиків
МІ – міо-інозитол
HOMA – індекс гомеостатичної моделі
РКД – рандомізовані контрольовані дослідження

Гестаційний цукровий діабет (ГЦД) визначається як чутливість до вуглеводів, що починається або вперше виявляється під час вагітності. Приймання інсулін-сенсибілізуючих речовин, наприклад міо-інозитол (МІ), розглядають як профілактику ГЦД і пов’язаних з ним ускладнень. .

Мета. Оскільки попередні дослідження не дали можливості продемонструвати чітке зниження ускладнень ГЦД, мета цього дослідження – оцінити клінічні й метаболічні результати в жінок з ризиком ГЦД, які приймали МІ з І триместру вагітності.

Проект дослідження. Вторинний аналіз баз даних з трьох рандомізованих контрольованих досліджень (за участю 595 жінок), в яких вагітні з ризиком ГЦД (один з батьків має цукровий діабет ІІ типу, ожиріння або надмірну вагу) приймали МІ (4 г на добу) протягом усього періоду вагітності. Основними показниками були частота несприятливих клінічних наслідків: макросомія плода (вага плода при народженні ≥ 4 000 г), великі для гестаційного віку немовлята (зростання плода ≥ 90-й процентиль), обмеження росту плода (зростання плода ≤ 3-й процентиль), передчасні пологи (раніше 37-го тижня від останньої менструації), гестаційна гіпертензія і ГЦД.

Результати. Спостерігалося значне зниження кількості випадків передчасних пологів [10/291 (3,4 %) проти 23/304 (7,6 %), P = 0,03), макросомії плода [6/291 (2,1 %) проти 16/304 (5,3 %), P = 0,04], великих для гестаційного віку немовлят [14/291 (4,8 %) проти 27/304 (8,9 %), P = 0,04], причому виключно з тенденцією до значущості гестаційної гіпертензії [4/291 (1,4 %) проти 12/304 (3,9 %), P = 0,07]. Кількість випадків діагностування ГЦД також зменшилася порівняно з контрольною групою [32/291 (11,0 %) проти 77 / 304 (25,3 %), P < 0,001]. У разі одномірного логістичного регресійного аналізу лікування МІ знижувало ризик передчасних пологів (співвідношення ризиків – 0,44, довірчий інтервал (ДІ) – 95 %, 0,20–0,93), макросомію плода (співвідношення ризиків – 0,38, ДІ – 95 %, 0,14–0,98) і ГЦД (співвідношення ризиків – 0,36, ДІ – 95 %, 0,23–0,57).

Висновок. Лікування МІ на ранніх термінах вагітності знижує частоту випадків ГЦД і ризику передчасних пологів та макросомії плода в жінок з ризиком виникнення ГЦД.

Ключові слова: гестаційний цукровий діабет, інсулін-резистентність, міо-інозитол, результати.

ГЦД визначається як чутливість до вуглеводів, яка починається або вперше виявляється під час вагітності [1]. ГЦД впливає на плід (спричиняє передчасні пологи, макросомію плода, мертвонародження), на новонароджених (плечова дистоція, гіпоглікемія, необхідність переведення у відділення інтенсивної терапії та реанімації) і призводить до проблем у жінок (гіпертензивні розлади, необхідність оперативного втручання під час пологів). Дослідження «Гіперглікемія та негативні наслідки вагітності» [3] дало можливість Міжнародній асоціації дослідницьких груп з діабету та вагітності опублікувати покращені рекомендації для діагностики й класифікації гіперглікемії під час вагітності [4]. Наша група дотримувалася цих рекомендацій, завдяки чому кількість встановлених діагнозів ГЦД  майже подвоїлася.

Хоча дієта й ін’єкції інсуліну є традиційними методами лікування, ми вважаємо, що організація роботи з пацієнтками з ГЦД має включати й профілактичні заходи. Згідно з останніми Кокранівськими оглядами, зміни способу життя, які охоплюють дієту й стимулювання фізичної активності, дають суперечливі результати; ГЦД вражає лише жінок [5]. І навпаки,  метааналіз даних окремих пацієнток нещодавно виявив, що дієта й фізична активність можуть значно знизити частоту ГЦД [6]. Американський коледж акушерства й гінекології рекомендує інсулін як терапію першої лінії, коли цільовий рівень глюкози не може бути досягнутий, і вважає метформін розумним підходом другої лінії для лікування ГЦД [7]. З іншого боку, Товариство материнсько-плодової медицини запропонувало метформін як розумну й безпечну фармакологічну альтернативу інсуліну першої лінії через нижчу вартість і вищий рівень дотримання пацієнткою режиму лікування [8]. Крім того, був запропонований глібурид як препарат терапії першої лінії для лікування ГЦД, але він для цих показань поки не схвалений Управлінням з питань харчових продуктів і лікарських засобів США [9]. Утім, інсулін-сенсибілізуючі речовини, а саме метформін та MI, також розглядалися як профілактика ГЦД і пов’язаних з ним ускладнень. Повідомляється про суперечливі результати щодо використання метформіну [10; 11], але МІ видається перспективним [12; 13], хоча слід розглянути деякі зауваження [14]. MI – це поліол (див. рис.), один з дев’яти стереоізомерних форм інозитолу, який з’єднується з фосфоліпідами в мембранах усіх живих клітин. Він виробляється ендогенно з D-глюкози; у значній кількості міститься у харчових продуктах, наприклад у дині, цитрусових, овочах, бобових та горіхах. МІ вважається вторинним месенджером інсулінової дії [15], який може підвищувати чутливість до інсуліну й забезпечувати більш доступний фосфатидилінозитол, що має важливу роль для зв’язку інсуліну з його рецептором [16]. Саме тому вперше він застосовувався для лікування неплідних жінок з гіперінсулінемією, які страждали на синдром полікістозних яєчників (СПКЯ), з метою відновлення функції яєчників і фертильності [17]. Згодом МІ успішно застосовували в інших випадках, що характеризувалися підвищеною резистентністю до інсуліну, наприклад, у разі метаболічного синдрому [18] та ГЦД [19]. У невеликому ретроспективному дослідженні жінки із СПКЯ приймали МІ протягом усього терміну вагітності, що сприяло релевантному зменшенню діагнозу ГЦД [20]. Пізніше наша група провела три рандомізовані контрольовані дослідження (РКД), в яких МІ застосовували для профілактики ГЦД у жінок з різними факторами ризику [21–23].

Метою цього дослідження було оцінювання клінічних й метаболічних результатів, яким у попередніх дослідженнях не вистачило статистичної потужності. Оскільки випробування проводилися практично паралельно, аналіз об’єднаного масиву даних не був запланований раніше.

Короткий огляд Американського журналу акушерства й гінекології

Чому проводилося це дослідження?

Три попередні РКД показали, що МІ може знизити частоту ГЦД у вагітних, що мають загрозу його виникнення. Ці дослідження не виявили змін щодо ускладнень, пов’язаних із ГЦД.

Головні висновки

МІ, який приймають щодня у дозі 4 г протягом усього періоду вагітності, знижує частоту випадків макросомії плода та передчасних пологів у порівнянні з прийманням лише фолієвої кислоти.

Що це додає до вже відомого?

Крім ГЦД, приймання МІ в ранні терміни вагітності може запобігти передчасним пологам і макросомії плода в жінок із ризиком ГЦД.

Методи. Дослідження створило унікальну базу даних з трьох РКД, в яких МІ приймали наприкінці І триместру (12–13 тижнів гестації) й до пологів. Доза становила 2 г плюс 200 мг фолієвої кислоти проти 200 мг фолієвої кислоти двічі на день у групі плацебо. Усі І групи в попередніх дослідженнях включали жінок з різними чинниками ризику ГЦД, а саме: один з батьків хворий на цукровий діабет ІІ типу, має ожиріння [індекс маси тіла (ІМТ) ≥ 30] або надмірну вагу (ІМТ від ≥ 25 до < 30); обидва ІМТ оцінювалися в значеннях до вагітності.

Усі дослідження були відкритими. Рандомізація була комп’ютеризована, з розміщенням елементів 1:1 в кожній групі. Критерії включення в кожному дослідженні залежали від сукупності жінок з ризиком ГЦД. У всіх дослідженнях основним результатом була частота ГЦД. І навпаки, у цьому вторинному аналізі було кілька первинних результатів, які включали частоту гестаційної гіпертензії, дострокове народження, макросомію плода, великих для гестаційного віку (ВГВ) немовлят й обмеження росту плода. На 24–28-му тижні вагітності жінки пройшли двогодинний тест на толерантність до глюкози (ГТТ) із пероральним прийманням 75 г глюкози. Порогові значення становили ≥  92 мг/дл натще, ≥ 180 мг/дл за годину після навантаження та ≥ 153 мг/дл за 2 години після навантаження. Одне з трьох значень, що перевищує або дорівнює порогу, було діагностичним для ГЦД.

Гестаційна гіпертензія визначається як кров’яний тиск ≥ 140 / 90 мм рт. ст., який вимірюють двічі з інтервалом принаймні в 6 годин після 20-го тижня вагітності (з або без протеїнурією). Макросомією плода вважається вага немовляти при народженні 4 000 г. ВГВ немовлят й обмеження росту плода оцінювали за італійськими графіками неонатальних антропометричних показників, як-от ≥ 90-й процентиль і 3-й процентиль відповідно [24]. Передчасні пологи були визначені як пологи у терміні вагітності < 37 тижнів або 259 днів після останнього менструального циклу. Індекс гомеостатичної моделі (HOMA) розраховували таким чином: глюкоза натще (мг/дл) × інсулін натще (МО/л)/405. Результати отримані з конкретної бази даних жінок, які були учасницями трьох досліджень. Жінки, які підпадали під критерії ГЦД, дотримувалися спеціальної дієти та/або отримували інсулін, коли це було потрібно, відповідно до показників рівня глюкози.

Рис. Формула МІ*

Ізометрична форма інозитолу: H – водень, HO – гідроксильна група, OH – гідроксил

*Тут і далі по тексту:Santamaria et al. GDM complication rate in women supplemented with myo-inositol. Am J Obstet Gynecol; 2018.

Цифрові дані виражені як середнє значення стандартного відхилення, а категоріальні змінні – як кількість (частота) і відсоток. У разі необхідності застосовували тест Колмогорова-Смирнова, Манна-Вітні та хі-квадрат. Модель одновимірної логістичної регресії була оцінена на всій вибірці, щоб виділити результати, на які вплинуло лікування МІ. Результати одномірного аналізу представлені як значення ймовірності, коефіцієнт ризиків (КР) і 95-відсотковий довірчий інтервал (ДІ). Був проведений багатофакторний аналіз для оцінювання коефіцієнта ризиків для лікування МІ і визнаних чинників ризику ГЦД, як-от ІМТ, етнічна приналежність, наявність пологів в анамнезі, вік матері, родинний анамнез цукрового діабету, значення індексу HOMA у І триместрі та збільшення ваги на ГТТ. Статистичний аналіз проводили за допомогою програмного забезпечення IBM SPSS Statistics for Windows (версія 22; корпорація IBM, Армонк, штат Нью-Йорк). Імовірнісне значення < 0,05 вважалося статистично значущим.

Таблиця 1. Перший показник результату для вагітних, які взяли участь у всіх трьох дослідженнях*

Чинник ризику МІ, n Плацебо, n Частота ГЦД,  %
Один з батьків хворий на діабет ІІ типу 99 98 6 проти 15,3
Ожиріння 97 104 14 проти 33,6
Зайва вага 95 102 11,6 проти 27,4
Разом… 291 304

РЕЗУЛЬТАТИ

Із 660 жінок, які були учасницями трьох попередніх досліджень, були проаналізовані дані тих учасниць, які завершили дослідження. Це дало змогу відібрати випадково 291 жінку й призначити їм МІ та плацебо – 304 жінкам (див. табл. 1). Загалом було 7 викиднів серед триместру; 34 жінки залишили дослідження перед ГТТ з різних причин, а 24 жінки народжували в інших лікарнях, тому не можна було отримати результати цих учасниць. Їхні базові характеристики представлені в таблиці 2; не було виявлено відмінностей між групами МІ та плацебо. З 65 учасниць, які вибули, 40 вибули перед ГТТ, тому їхні результати не мали цінності для аналізу залежно від призначеного лікування, і 25 вибули після ГТТ. Проте ми провели аналіз залежно від призначеного лікування, який не показав результатів, відмінних від результатів аналізу «відповідно до протоколу». Крім того, ми оцінювали клінічні характеристики жінок, які відмовилися від дослідження, проте не було виявлено жодних суттєвих відмінностей від тих пацієнток, хто завершив дослідження. Результати ГТТ показали значно менше поширення ГЦД серед жінок, які приймали MI (11 %), ніж серед жінок групи плацебо (25,3 %; КР – 0,36; 95 % ДІ –  0,23–0,57).

Аналогічно були виявлені значні відмінності для кожного зі значень глюкози, які були виміряні за допомогою ГТТ (див. табл. 3). Усі жінки в обох групах, які перенесли ГЦД, отримували лікування дієтою; тільки дві жінки з групи, яка приймала МІ, та 9 жінок у групі плацебо потребували інсуліну.

Таблиця 2. Загальні характеристики обох груп за базовими ознаками*

Характеристика МІ (n = 291) Плацебо (n= 304) Значення коефіцієнта, P
Вік матері, роки** 31,3 ± 5,4 32,0 ± 5,4 0,09
ІМТ під час вагітності, кг/м ** 27,9 ± 5,4 28,3 ± 5,1 0,27
Жінки, що не народжували, % 50,2 48,7 0,72
Гомеостатична модель оцінки інсулінорезистентності** 2,2 ± 2,0 2,2 ± 2,1 0,51
Один з батьків хворий на діабет ІІ типу, n (%) 99 (34,0) 98 (32,2) 0,64
Не європеоїдної раси, n (%) 31 (10,6) 37 (12,2) 0,73
Жінки з передчасними пологами в анамнезі, n (%) 9 (3,1) 8 (2,6) 0,93

** Тут та в табл. 3–6 дані надані як середні ± стандартні відхилення

Середній термін вагітності при пологах та вага при народженні були однаковими в обох групах; у жінок, які отримували МІ, у порівнянні з групою плацебо (див. табл. 4) було виявлено зменшення кількості випадків передчасних пологів (P = 0,03), макросомії плода (P = 0,04) і ВГВ немовлят (P = 0,04). Несуттєва різниця спостерігалася щодо частоти випадків гестаційної гіпертензії, навіть якщо вона зменшилася на 60 %. Також між групами не було різниці у швидкості обмеження росту плода.

У таблиці 5 наведено дані, що стосуються лише пацієнток із ГЦД будь-якої групи. Спостерігалася значна статистична різниця між групами в індексі HOMA (2,97 проти 2,30) на початковому етапі, у масі тіла (P = 0,01), у значенні глюкози за 1 годину після навантаження (P = 0,004) та в збільшенні маси тіла матері на ГТТ (P = 0,02).

Після виконання одномірного логістичного регресійного аналізу можна було оцінити, як лікування МІ може впливати на метаболічні й клінічні результати (див. табл. 6). Зокрема, воно суттєво зменшило випадки маніфестації ГЦД  – на 66 % (КР – 0,34; P < 0,001), покращило результати значень ГТТ натще (КР – 0,37; P < 0,001) і за дві години після навантаження (КР – 0,44; P = 0,01). Аналогічне зниження ризику в групі, яка приймала MI, було й щодо передчасних пологів (КР – 0,44; P = 0,03), макросомії плода (КР – 0,38; P = 0,04), щодо граничних значень ВГВ немовлят (КР – 0,52; P = 0,05) і гестаційної гіпертензії (КР – 0,34; P = 0,06). Проведено багатофакторний логістичний регресійний аналіз, в якому враховані випадки передчасних пологів, макросомії плода й гестаційної гіпертензії як залежні змінні, приймання МІ як незалежна змінна та інший чинник ризику для ГЦД як коваріат (незалежна змінна). Ця модель показала: як приймання препаратів МІ, так і значення HOMA у І триместрі незалежно впливали на частоту передчасних пологів (P = 0,04; 95 %, ДІ –  0,21–0,97 та P = 0,02; 95 %, ДІ –  1,02–1,28 відповідно). Для макросомії плода й гестаційної гіпертензії було виявлено граничне значення, пов’язане з лікуванням МІ (P = 0,05; 95 %, ДІ –  0,15–1,03 та P = 0,06; 95%, ДІ –  0,10–1,08 відповідно). Відповідність приймання оцінювали протягом періоду госпіталізації за допомогою короткої анкети. Ніхто не відмовився від участі в дослідженнях через негативні наслідки, пов’язані з прийманням препарату.

Таблиця 3. Клінічні й метаболічні результати ГТТ (24–28 тижнів вагітності) в обох групах*

Результат МІ (n = 291) Плацебо (n = 304) Значення коефіцієнта, P
Термін вагітності, дні** 181,7 ± 9,6 182,0 ± 10,9 0,70
Збільшення ваги на ГТТ, кг** 6,4 ± 3,6 6,4 ± 4,1 0,80
Значення показників глюкози, мг/дл:**
перед тестом 79,3 ± 7,9 82,7 ± 9,3 < 0,001
за  годину після 126,6 ± 31,6 136,4 ± 31,6 < 0,001
за дві години після 105,8 ± 24,6 115,4 ± 28,5 < 0,001
Діагностування ГЦД, n (%) 32 (11,0) 77 (25,3) < 0,001

Коментар

Це дослідження було вторинним аналізом трьох РКД, в яких МІ застосовували у тій самій дозі й у той самий період протягом усього терміну вагітності для жінок з різними чинниками ризику ГЦД (родинний анамнез [21], ожиріння [22] або надмірна вага [23]). Попри підтвердження значного зниження рівня ГЦД у жінок, які отримували МІ, у порівнянні з групою, яка отримувала плацебо, також продемонстровано зниження рівня передчасних пологів, частоти макросомії плода та ВГВ немовлят. Згідно з однофакторним і багатофакторним аналізом препарати МІ знизили ризик макросомії плода й передчасних пологів на 60 % і 50 % відповідно. Утім, декілька жінок у групі, що приймали МІ, все-таки мали симптоми ГЦД. Цікаво, що вони показали гірший метаболічний профіль (вищий індекс HOMA), ніж учасниці, які страждали на ГЦД у групі плацебо. Це вказує на те, що нездатність МІ запобігати ГЦД пов’язана з індивідуальними особливостями пацієнтки.

Важливо зазначити, що МІ є харчовою добавкою і добре сприймається вагітними жінками. Крім того, дослідження  підтвердило, що МІ має хорошу переносимість [25] і, ймовірно, не шкодить плоду [16].

Проте дослідження має й деякі недоліки. Унаслідок обмеженого розміру вибірки, воно все ще недостатньо показове для деяких малопоширених показників серед населення Італії, наприклад, гіпертонічних розладів. Крім того, дані про загальне збільшення ваги під час вагітності були недоступні для дослідників.

Іншим обмеженням є розроблення первинних досліджень, жодне з яких не було проведене подвійним сліпим способом. А вторинний аналіз, про який ми повідомляли, був об’єднаний в ретроспективний процес.

Можливою сильною стороною дослідження був об’єднаний аналіз, який включав дані окремих пацієнток, а не об’єднані дані. До того ж первинні випробування були однорідними, виконувалися в тій самій групі й аналогічними методами. Інша група нещодавно провела невелике РКД і повідомила про захисний ефект МІ у вагітних жінок з підвищеним рівнем глюкози в плазмі крові на І триместрі (≥ 100 мг/дл) [26]. Усі ці позитивні результати не підтвердилися в недавньому плацебо-контрольованому дослідженні, в якому жінкам, що були в групі ризику через наявність цукрового діабету ІІ типу в родинному анамнезі, давали на 70 % меншу дозу МІ (1 200 мг/д) плюс 27,6 мг/д D-хіро-інозитолу [27]. Імовірним поясненням цього може бути доза МІ, тобто залежний від дози механізм дії препарату.

Інші інсулінові сенсибілізатори, як-от метформін, тестувалися раніше для профілактики ГЦД і пов’язаних з ним ускладнень. У жінок із СКПЯ (у групі ризику через резистентність до інсуліну)  метааналіз продемонстрував: лікування метформіном відбувалося з тією самою швидкістю, що і лікування ГЦД  в групі, яка приймала плацебо [10]. Нещодавнє РКД, проведене серед жінок з ожирінням II і III ступеня (інша група, що страждає на резистентність до інсуліну через надмірну кількість жирової тканини), також продемонструвало неефективність метформіну в профілактиці як ГЦД, так і кількості випадків ВГВ немовлят. Причина, чому МІ та метформін впливають по-різному, невідома. Імовірно, пояснити це можна механізмами їхньої дії. МІ підвищує чутливість до інсуліну як шляхом посилення сигналу інсулінової трансдукції, так і шляхом зменшення відкладення жиру (і вільних жирних кислот) [29]. Метформін продемонстрував зниження продукування глюкози в печінці головним чином через слабке й тимчасове пригнічення мітохондріального дихального ланцюга 1 [30].

На завершення зазначимо, що, починаючи з ранніх термінів вагітності, препарати МІ зменшували кількість випадків передчасних пологів і ВГВ немовля, а також  запобігали розвитку ГЦД приблизно у 2/3 населення. Необхідні подальші масштабні й подвійні сліпі дослідження для підтвердження ефективності МІ щодо здоров’я матері та дитини.

Таблиця 4. Клінічні результати в обох групах*

Результат МІ (n = 291) Плацебо (n= 304) Значення коефіцієнта, P
Термін вагітності на момент пологів, тижні** 38,8 ± 1,6 38,9 ± 1,7 0,38
Вага плода, г** 3 188 ± 468 3 246 ± 523 0,14
Передчасні пологи, n (%) 10 (3,4) 23 (7,6)
Макросомія плода (≥ 4 кг), n (%) 6 (2,1) 16 (5,3) 0,03
ВВГ немовля (≥ 90-й процентиль), n (%) 14 (4,8) 27 (8,9) 0,04
Гестаційна гіпертензія, n (%) 4 (1,4) 12 (3,9) 0,07
Обмеження росту плода 14 (1,4) 3 (1,0) 0,70

Таблиця 5. Порівняння результатів жінок з ГЦД у групі з МІ та в групі плацебо*

Змінні величини МІ** Плацебо (n = 77)** Значення коефіцієнта, P
Вік матері, роки 32,6 ± 5,5 32,5 ± 5,1 0,63
ІМТ, кг/м2 28,6 ± 4,5 30,2 ± 5,1 0,32
Гомеостатична модель оцінки інсулінорезистентності (І триместр) 2,97 ± 1,7 2,30 ± 2,2 0,01
Термін вагітності під час ГТТ, дні 180,5 ± 6,9 181,1 ± 13,7 0,59
Значення показників глюкози, мг/дл:**
перед тестом 89,9 ± 7,2 92,5 ± 9,6 0,30
за  годину після 181,8 ± 33,4 165,6 ± 29,4 0,004
за 2 години після 140,8 ± 29,3 141,5 ± 29,4 0,95
Збільшена вага на ГТТ, кг 7,2 ± 4,1 5,5 ± 4,3 0,02
Вага плода, г 3 003 ± 627 270,9 ± 13,7 0,01

Таблиця 6. Клінічні й метаболічні результати ГТТ (24–28 тижнів вагітності) в обох групах*

Результат Значення коефіцієнта, P Співвідношення ризиків ДІ (95 %)
ГЦД < 0,001 0,36 0,23–­0,57
Гестаційна гіпертензія 0,06 0,34 0,11–1,06
Передчасні пологи 0,03 0,44 0,20–0,93
Макросомія плода 0,04 0,38 0,14–0,98
ВГВ немовля 0,05 0,52 0,27–1,01
Обмеження росту плода 0,66 1,39 0,31–6,30
Значення показників глюкози, мг/дл:
перед тестом 0,001 0,37 0,20–0,66
за годину після 0,26 0,72 0,41–1,27
за 2 години після 0,01 0,44 0,23–0,86

ЛІТЕРАТУРА/REFERENCES

  1. American College of Obstetricians and Gynecologists. Gestational diabetes. ACOG Practice Bulletin no. 30. Obstet. Gynecol. 2001; 98:525e38.
  2. Farrar D., Simmonds M., Bryant M., et al. Hyperglycaemia and risk of adverse perinatal outcomes: systematic reviews and meta-analysis. BMJ. 2016; 13:354:i4694.
  3. Metzger B. E., Lowe L. P., Dyer A. R., et al. Hyperglycemia and adverse pregnancy outcomes. N. Engl. J. Med. 2008; 358:1991e2002.
  4. International Association of Diabetes and Pregnancy Study Groups Consensus Panel. International association of diabetes and pregnancy study groups recommendations on the diagnosis and classification of hyperglycemia in pregnancy. Diabetes Care 2010; 33:676e82.
  5. Bain E., Crane M., Tieu J., Han S., Crowther C. A., Middleton P. Diet and exercise interventions for preventing gestational diabetes mellitus. Cochrane Database Syst. Rev. 2015; 4:CD010443.
  6. Ragozinska E., D’Amico M. I., Khan K. S., et al. Development of composite outcomes for individual patient data (IPD) meta-analysis on the effects of diet and lifestyle in pregnancy: a Delphi survey. BJOG 2016; 123:190e8.
  7. Committee on Practice BulletinseObstetrics. Practice Bulletin no.180: gestational diabetes mellitus. Obstet. Gynecol. 2017; 130:e17e37.
  8. Society of Maternal-Fetal Medicine Publication Committee. SMFM statement: pharmacological treatment of gestational diabetes. SMFM Publications Committee. Am J. Obstet. Gynecol. 2018; 218:B2e4.
  9. Langer O., Conway D. L., Berkus M. D., Xenakis E. M., Gonzales O. A comparison of glyburide and insulin in women with gestational diabetes mellitus. N. Engl. J. Med. 2000; 343:1134e8.
  10. Zeng X. L., Zhang Y. F., Tian Q., Xue Y, An R. Effects of metformin on pregnancy outcomes in women with polycystic ovary syndrome. Medicine (Baltimore) 2016; 95:e4526.
  11. Feng L., Lin X. F., Wan Z. H., Hu D., Du Y. Efficacy of metformin on pregnancy complications in women with polycystic ovary syndrome: a meta-analysis. Gynecol. Endocrinol. 2015; 31:833e9.
  12. Zheng X., Liu Z., Lin Y., Song J., Zheng L., Lin S. Relationship between myo-inositol supplementary and gestational diabetes mellitus: a metaanalysis. Medicine (Baltimore) 2015; 94:e1604.
  13. Guo X., Guo S., Miao Z., Lin Z., Zhang H. Myoinositol lowers the risk of developing gestational diabetes mellitus in pregnancy: a systematic reviews and meta-analysis of randomized controlled trials with trial sequential analysis. J. Diabetes Complications 2018; 32:342e8.
  14. Crawford T. J., Crowther C. A., Alsweiler J., Brown J. Antenatal dietary supplementation with myo-inositol in women during pregnancy forpreventing gestational diabetes. Cochrane Database Syst. Rev. 2015; 12:CD011507.
  15. Larner J., Brautigan D. L., Thorner M. D-chiro inositol glycans in insulin signaling and insulin resistance. Mol. Med. 2010; 16:543e52.
  16. Coustan D. Can a dietary supplement prevent gestational diabetes mellitus? Diabetes Care 2013; 36:777e9.
  17. Papaleo E., Unfer V., Baillargeon J. P., et al. Myo-inositol in patients with polycystic ovary syndrome. Gynecol Endocrinol 2007; 23:700e3.
  18. Giordano D., Corrado F., Santamaria A., et al. Effects of myo-inositol supplementation in postmenopausal women with metabolic syndrome: a perspective, randomized, placebocontrolled study. Menopause 2011; 18:102e4.
  19. Corrado F., D’Anna R., Di Vieste G., et al. The effect of myoinositol supplementation on insulin resistance in patients with gestational diabetes. Diabet Med 2011; 28:972e5.
  20. D’Anna R., Benedetto V., Rizzo P., et al. Myoinositol may prevent gestational diabetes in PCOS women. Gynecol. Endocrinol. 2012; 28:440e2.
  21. D’Anna R., Scilipoti A., Giordano D., et al. Myo-inositol supplementation and onset of gestational diabetes mellitus in pregnant women with a family history of type 2 diabetes. Diabetes Care 2013; 36:854e7.
  22. DʼAnna R., Di Benedetto A., Scilipoti A., et al. Myo-inositol supplementation for prevention of gestational diabetes in obese pregnant women: a randomized controlled trial. Obstet. Gynecol. 2015; 126:310e5.
  23. Santamaria A., Di Benedetto A., Petrella E., et al. Myo-inositol may prevent gestational diabetes onset in overweight women: a randomized, controlled trial. J. Matern. Fetal. Neonatal. Med. 2016; 29:3234e7.
  24. Bertino E., Spada E., Occhi L., et al. Neonatal anthropometric charts: the Italian neonatal study compared with other European studies. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2010; 51:353e61.
  25. Carlomagno G., Unfer V. Inositol safety:clinical evidences. Eur Rev. Med. Pharmacol. Sci. 2011; 15:931e6.
  26. Matarrelli B., Vitacolonna E., D’Angelo M., et al. Effect of dietary myo-inositol supplementation in pregnancy on the incidence of maternal gestational diabetes mellitus and fetal outcomes: a randomized, controlled trial. J Matern. Fetal. Neonatal. Med. 2013; 26:967e72.
  27. Farren M., Daly N., McKeating A., Kinsley B., Turner M. J., Daly S. The prevention of gestational diabetes mellitus with antenatal oral inositol supplementation: a randomized, controlled trial. Diabetes Care 2017; 40:759e63.
  28. Syngelaki A., Nicolaides K. H., Balani J., et al. Metformin versus placebo in obese pregnant women without diabetes mellitus. N. Engl. J. Med. 2016; 374:434e43.
  29. Croze M. L., Soulage C. Potential role and therapeutic interest of myo-inositol in metabolic diseases. Biochimie 2013; 95:1811e27.
  30. Viollet B., Guigas B., Sanz Garcia N., Leclerc J. Foretz M., Andreelli F. Cellular and molecular mechanisms of metformin: an overview. Clin. Sci (Lond.) 2012; 122:253e70.

START TYPING AND PRESS ENTER TO SEARCH