Міо-інозитол для чоловічої фертильності: прискорте їх

Р. А. Кондореллі, С. Ла Віньєра, Л. М. Монджіолі1,  С. Г. Вітале, А. С. Лагана2, Л. Сіміно, А. Е. Калогеро1
1 Каф. клініч. та експеримент. медицини від-ня андрології та ендокринології Катанійського ун-ту, м. Катанія, Італія.
2 Каф. патології людини доросл. й дит. віку «Гаетано Барессі» від-ня акушерства та гінекології Ун-ту Мессіни, м. Мессіна, Італія.

*European Review for Medical and Pharmacological Sciences
2017; 21 (2 Suppl): 30-35

Список скорочень:
АФК – активні форми кисню
ДРТ – допоміжні репродуктивні технології
НАДФН-оксидаза – нікотинамідаденіндинуклеотидфосфат
ОАТ – олігоастенотератозооспермія
ПКС – протеїнкіназа С
ПММ – потенціал мітохондріальної мембрани
ФСГ – фолікулостимулюючий гормон
CatSper – іонний кальцієвий канал
DAG – діацилгліцерол
DCI  – D-хіроінозітол
IMPA-1 – інозитол-1 монофосфатази
ICSI – процедура введення  сперматозоїдів у цитоплазму ооцита
МІ – міо-інозитол
PtdIns – фосфатидил-інозитол

Міо-інозитол (МІ) зазвичай є терапевтичним варіантом лікування жіночого безпліддя, пов’язаного з резистентністю до інсуліну. Та зараз накопичені різні докази потенційного застосування MІ й для лікування чоловічого безпліддя. У цій статті підсумовані обґрунтування застосування MІ в лікуванні чоловічого безпліддя. Зокрема, показано потенційну антиоксидантну й прокінетичну роль MІ та його значення для модуляції гормональної регуляції. У заключній частині статті запропоновано клінічний алгоритм для пацієнтів з астенозооспермією, на яких МІ може виявити фармакологічну дію.

Ключові слова: параметри сперматозоїдів, чоловіче безпліддя, міо-інозитол (МІ), активні форми кисню, ICSI.

Чоловіче безпліддя й активні форми кисню

Безпліддя – це проблема, яка виявляє негативний медичний і психосоціальний вплив на подружні пари репродуктивного віку в усьому світі [1]. Близько у 50 % пар причиною безпліддя є саме чоловічий фактор або і чоловічий, і жіночий разом [2]. Хвороби й патології, як-от варикоцеле, крипторхізм і гіпогонадизм, – одні з багатьох причин чоловічого безпліддя. Однак значна частина випадків чоловічого безпліддя не діагностується попри широкомасштабні діагностичні заходи. Це називається ідіопатичним безпліддям, для якого характерні параметри сперми, нижчі референтних значень ВООЗ [3–5], тобто олігозооспермія, астенозооспермія та/або тератозооспермія (ОАТ). Ідіопатичне безпліддя трапляється у 25–30 % пацієнтів з цим діагнозом [6].

Одним з чинників, що може зумовити чоловіче безпліддя, є надвиробництво активних форм кисню (АФК). АФК представлені широким спектром молекул, що містять:

  • вільні радикали кисню, як-от супероксидний аніон (O2), гідроксильний радикал (OH) і пергідроксильний радикал (HО2);
  • нерадикальні форми, як-от хлорнуватиста кислота (HOCl) і перекис водню (H2O2);
  • активні види азоту й вільні азотні радикали, як-от нітроксильний іон, закис азоту, пероксинітрит тощо.

Кілька умов підвищують окислювальний стрес у сім’яній рідині. Це патологічні стани, що зачіпають репродуктивний тракт (варикоцеле, простатит) [7–12]; деякі особливості способу життя (паління, зловживання алкоголем, наркоманія) [13–16]; забруднення навколишнього середовища (радіація, смог, промислові гази) і нераціональне харчування (незбалансована гіперліпідна дієта тощо) [17–19].

Останнім часом наголошується на важливості ролі АФК у патофізіології функції сперми. Найбільш активним джерелом АФК у суспензії сперматозоїдів є НАДФН-оксидаза (нікотинамідаденіндинуклеотидфосфат), що міститься в лейкоцитах або сперматозоїдах: вона продукує супероксид, який далі під дією супероксиддисмутази перетворюється на пероксид. А пероксид водню визнаний найбільш токсичним окислювальним видом для людських сперматозоїдів, які дуже чутливі до перекисного окислення ліпідів унаслідок високого вмісту поліненасичених жирних кислот у плазматичній мембрані, хоча це не єдиний механізм, через який АФК можуть порушити функцію сперми [20].

Сперматозоїди чутливіші за інші типи клітин до згубного впливу зазначених хімічних сполук. Зокрема, АФК можуть впливати на рухливість, морфологію та стабільність ДНК сперматозоїдів. Мітохондрії – це органели, що виробляють енергію (аденозинтрифосфат, АТФ), необхідну сперматозоїдам для виконання їхніх функцій. АФК можуть спричиняти зміни в мітохондріальних мембранах і таким чином ставити під загрозу функцію сперми [21]. У дослідженнях показано, що потенціал мітохондріальної мембрани (ПММ) і рівні АФК обернено пропорційні. Такі відношення можуть бути пов’язані з двома взаємно пов’язаними явищами: з одного боку, з АФК, що викликають пошкодження мітохондріальної мембрани, а з іншого –  з пошкодженою мітохондріальною мембраною, що спричиняє збільшення виробництва АФК [22].

Сперматозоїди, так само як і критичні фази сперміогенезу, є особливо чутливими до індукованих АФК пошкоджень з кількох причин:

  • конденсація хроматину сперми – процес, що надчутливий до підвищеного окислювального стресу;
  • сперматозоїди мають дуже низькі механізми репарації ДНК;
  • мембрана сперми містить високі рівні поліненасичених жирних кислот;
  • сперматозоїди самі виробляють АФК, особливо під час проходження через придаток яєчка;
  • сперматозоїди мають низький рівень цитоплазматичних антиоксидантних ферментів, оскільки більшість антиоксидантних ферментів втрачаються в сперматогенезі;
  • сперматозоїди тривалий час перебувають у стані ізольованих клітин у чоловічих і жіночих статевих шляхах [23–26].

Сперматозоїди стають рухливими під час епідидимального транзиту, при цьому вони набувають здатності переміщуватися з піхви у фаллопієві труби, проникати всередину яйценосних горбків і здійснювати всі процеси запліднення [27]. Спочатку, після проникнення в яйценосний горбик, сперматозоїд зв’язується з позаклітинною оболонкою ооцита, при цьому плазматична мембрана залишається цілою; згодом він піддається акросомній реакції [28]. Це приводить до вивільнення гідролітичних ферментів, які перетравлюють позаклітинну оболонку ооцита, що дає змогу сперматозоїду проникати в яйцеклітину й запліднювати її. Усі ці етапи можливі завдяки інозитолу, особливо вивільненню Ca2+  через інозитолрегулюючі канали шляхом активації протеїнкінази (ПКС) [30].

Міо-інозитол

Інозитол – це поліспирт, що в природі існує у вигляді дев’яти стереоізомерів, включаючи D-хіроінозитол (DCI) та міо-інозитол (МІ), що належить до групи комплексів вітаміну В. МІ відіграє вирішальну роль у морфогенезі та цитогенезі клітин; він бере участь у формуванні клітинної мембрани, синтезі ліпідів, рості клітин і в декількох системних процесах і механізмах трансдукції сигналу в плазматичній мембрані як попередник вторинних месенджерів [31].

МІ – важливий попередник для сигнального шляху фосфатидил-інозитолу (PtdIns). Інозитол, що включений у структуру PtdIns, послідовно перетворюється на поліфосфоінозитиди, PtdInsP і PtdIns(4,5)P2. Під дією специфічних стимулів PtdIns(4,5)P2 гідролізується й утворюються два вторинні месенджери: діацилгліцерол (DAG) та інозитол 1,4,5-трифосфат (Ins(1,4,5)P3), які відповідно модулюють специфічний процес фосфорилювання білка й внутрішньоклітинну концентрацію Ca2+  [32].

Попри невеликий розмір і просту структуру, з’являється дедалі більше доказів, які доводять, що сперматозоїди мають складний механізм регулювання цитоплазматичної концентрації Ca2+ [33; 34]. У нещодавніх дослідженнях висунуто припущення про наявність двох внутрішньоклітинних запасів Ca2+ й одного спермоспецифічного Ca2+-проникного каналу (CatSper) в плазматичній мембрані головної джгутикової частини [35–39]. Одним з Ca2+-проникних каналів, що містяться в органелах зберігання Ca2+  сперматозоїдів, є Ins(1,4,5) P3-чутливий канал Ca2+  [зазвичай він називається Ins(1,4,5)P3R], який широко досліджували в різноманітних типах клітин, включаючи клітини сперми [40]. Цей канал зв’язує другий месенджер Ins(1,4,5)P3, що спричиняє підвищення внутрішньоклітинної концентрації Ca2+ [41]. Імунологічні експерименти показали, що два Ins(1,4,5)P3R, які містять запаси Ca2+, містяться в спермі: один в акросомі сперматозоїда, інший – у значно меншому сховищі Ca2+, розташованому в надлишковій ядерній оболонці в задній частині головки [36; 42–44].

Міщ-інозитол та чоловіча фертильність

Концентрація МІ значно вища в сім’яних канальцях, ніж у сироватці [45]. У чоловічих репродуктивних органах МІ переважно продукується фолікулоцитами яєчок у відповідь на фолікулостимулюючий гормон (ФСГ) і бере участь у процесах, які включають регулювання рухливості, конденсації й акросомної реакції клітин сперми [46].

Було висунуто припущення, що МІ може відігравати певну роль в осморегуляції сім’яної рідини. Дійсно, з’ясувалося, що як гіпо-, так і гіперосмотичні середовища значно знижують поступальну рухливість і швидкість сперматозоїдів [47]. У хворих на астенозооспермію було виявлено збільшення кількості конкретного ферменту, інозитол-1 монофосфатази (IMPA-1), що бере участь у процесі дефосфорилювання PtdIns [48]. Таким чином, є ймовірність, що підвищений біосинтез IMPA-1 у хворих на астенозооспермію може змінити сигнальний шлях PtdIns і таким чином викликати зниження рухливості сперматозоїдів. Це посилює роль шляхів передачі сигналу, індукованих PtdIns, у регуляції і підтримці рухливості чоловічих статевих клітин [49].

У декількох дослідженнях вивчалася роль МІ як можливого антиоксидантного засобу як для системного лікування чоловічого безпліддя, так і для поліпшення in vitro якості сперматозоїдів, що використовуються для запліднення під час допоміжних репродуктивних технологій (ДРТ). Початкове дослідження показало, що сперматозоїди пацієнтів з ОАТ покриті аморфним волокнистим матеріалом, що підвищує в’язкість сім’яної рідини і зменшує рухливість сперматозоїдів. Крім того, мітохондрії в проміжному тракті сперматозоїдів пацієнтів з ОАТ мали пошкоджені кристи. Однак після інкубації з інозитолом аморфний волокнистий матеріал зникав, а пошкодження крист зменшувалося [50].

На функціональному рівні МІ діє безпосередньо на мітохондрії, збільшуючи мембранний потенціал [51].  ПММ – це апоптотичний маркер, безпосередньо пов’язаний з функціональними параметрами клітин сперми, включно із рухливістю, здатністю до запліднення та якістю ембріонів, а тому застосовується як індекс фертильності [52; 53]. Високі значення ПММ вказують на цілісність цієї структури з оптимальними рівнями активності й пов’язані з високою життєздатністю клітин.

Ці морфофункціональні дані нещодавно довели, що сперматозоїди пацієнтів з OAT, інкубовані з МІ, мають значно вищу рухливість і вищу ПММ, що, імовірно, збільшує цитозольний Ca2+, а відтак і внутрішній мітохондріальний Ca2+. Зокрема, високий відсоток сперматозоїдів з низьким ПММ є дуже важливим показником порушеної мітохондріальної функції сперми, а МІ зменшує цей відсоток. Ще більше, порівняння пацієнтів з ОАТ зі здоровими чоловіками допомогло встановити, що МІ може виконувати стимулювальну функцію в спермі з ОАТ і захисну – у звичайній спермі. Ці дані доводять, що МІ можна застосовувати in vitro в ДРТ як для збільшення кількості сперматозоїдів, що використовуються для внутрішньоматкового осіменіння, так і для поліпшення якості сперми для процедур in vitro в ДРТ [54; 55].

Отже, лікування МІ сперматозоїдів з різним рівнем ПММ може дати різні результати в частоті запліднення після ЕКЗ [52; 53; 56].

Рубіно та ін. [57] повідомили, що частота запліднення ооцитів після введення  сперматозоїдів у цитоплазму ооцита (ICSI) може бути значно збільшена, коли сперматозоїди обробляються й готуються за допомогою МІ, проти середовища, де використовували плацебо. Дослідники також спостерігали статистично значущий вищий відсоток ембріонів класу А на 3-й день у групі МІ. Крім того, ефективність і безпечність МІ досліджували в подвійному сліпому рандомізованому плацебоконтрольованому дослідженні на 194 пацієнтах з ідіопатичним безпліддям. Через три місяці лікування результати показали, що МІ є безпечною добавкою, здатною значно змінювати рівень сироваткових рівнів гонадотропіну й інгібіну B, а також збільшувати параметри сперми у пацієнтів з ідіопатичним безпліддям [58]. Однак нещодавнє дослідження в природних умовах показало: хоча екзогенне введення МІ значно покращує параметри сперми (обсяг сім’яної рідини та кількість сперми) як у пацієнтів з олігоастенозооспермією, так й у фертильних чоловіків, проте поліпшення рухливості в обох групах після лікування не спостерігалося [59].

Міо-інозитол в андрологічній клінічній практиці (терапевтичний аспект)

На підставі доказів, наведених у цій статті, ми пропонуємо специфічне застосування МІ для терапії пацієнтів з безпліддям, зумовленим астенозооспермією [54]. У цьому випадку слід розрізняти пацієнтів з абсолютною астенозооспермією, які є кандидатами на процедуру ICSI, і пацієнтів з відносною астенозооспермією, які мають пройти ретельне діагностування [60]. Воно спрямоване на виключення таких патологічних чинників: запалення чоловічих придаткових статевих залоз або лейкоцитоспермія [61], папіломавірусна інфекція [62], підвищена в’язкість сім’яної рідини [63], значне зниження об’єму яєчка або гормонального рівня сироватки та змінена секреторна функція придаткової залози [61; 64]. У разі виключення цих чинників, ми пропонуємо оцінити ПММ і призначити лікування МІ тим пацієнтам, які мають низький ПММ сперми. Описаний алгоритм проілюстровано на рис. 1.

Рис. 1. Алгоритм застосування МІ в лікуванні пацієнтів  з астенозооспермією

ВИСНОВКИ

Наведені дані дають змогу припустити, що міо-інозитол здатний поліпшити мітохондріальну функцію сперми, тим самим покращуючи рухливість сперматозоїдів у пацієнтів зі зміненими параметрами сперми. Таким чином, пацієнти з ідіопатичним безпліддям можуть застосовувати біодобавки міо-інозитолу. Існує потреба в подальших дослідженнях усіх можливих переваг додавання міо-інозитолу до культуральних середовищ для процедур ЕКЗ людини, оскільки поліпшення умов культури залишається однією з головних цілей дослідження ДРТ людини.

ЛІТЕРАТУРА/REFERENCES

  1. Fisher J. R., Hammarberg K. Psychological and social aspects of infertility in men: an overview of the evidence and implications for psychologically informed clinical care and future research. Asian J. Androl. 2012; 14: 121-129.
  2. Agarwal A., Mulgund A., Hamada A., Chyatte M. R. A unique view on male infertility around the globe. Reprod. Biol. Endocrinol. 2015; 13: 37.
  3. Siddiq F. M., Sigman M. A new look at the medical management of infertility. Urol. Clin. North Am. 2002; 29: 949-963.
  4. Deng Y., Zhang W., Su D., Yang Y., Ma Y., Zhang H., Zhang. Some single nucleotide polymorphisms of MSY2 gene might contribute to susceptibility to spermatogenic impairment in idiopathic infertile men. Urology 2008; 71: 878-882.
  5. World Health Organization. WHO Laboratory Manual for the Examination and Processing of Human Semen, 5th edn. World Health Organization, Geneva, Switzerland, 2010.
  6. Quaas A., Dokras A.. Diagnosis and treatment of unexplained infertility. Rev. Obstet. Gynecol. 2008; 1: 69-76.
  7. Pasqualotto F. F., Sundaram A., Sharma R. K,. Borges E. Jr., Pasqualotto E. B., Agarwal A. Semen quality and oxidative stress scores in fertile and infertile patients with varicocele. Fertil. Steril. 2008; 89: 602-607.
  8. Hendin B. N., Kolettis P. N., Sharma R. K., Thomas A. J. Jr., Agarwal A. Varicocele is associated with elevated spermatozoa reactive oxygen species production and diminished seminal plasma antioxidant capacity. J. Urol. 1999; 161: 1831-1834.
  9. Potts J. M., Pasqualotto F. F. Seminal oxidative stress in patients with chronic prostatitis. Andrologia 2003; 35: 304-308.
  10. La Vignera S., Calogero A. E., Cannizz aro M. A., Vicari E. Mono or bilateral inflammatory postmicrobial prostato-vesciculo-epididymitis: differences in semen parameters and reactive oxygen species production. Minerva Endocrinol. 2006; 31: 263-272.
  11. La Vignera S., Condorelli R. A. , Vicari E., Tumino D., Morgia G., Favilla V., Cimino S., Calogero A. E . Markers of semen inflammation: supplementary semen analysis? J. Reprod. Immunol.2013; 100: 2-10.
  12. Castiglione R., Salemi M., Vicari L. O., Vicari E. Relationship of semen hyperviscosity with IL-6, TNF-α, IL-10 and ROS production in seminal plasma of infertile patients with prostatitis and prostato-vesiculitis. Andrologia 2014; 46: 1148-1155.
  13. Kiziler A. R., Aydemir B., Onaran I., Alici B., Ozk ara H., Gulyasar T., Akyolcu M. C. High levels of cadmium and lead in seminal fluid and blood of smoking men are associated with high oxidative stress and damage in infertile subjects. Biol. Trace Elem. Res. 2007; 120: 82-91.
  14. Saleh R. A., Agarwal A., Sharma R. K., Nelson D. R., Thomas A. J. Jr. Effect of cigarette smoking on levels of seminal oxidative stress in infertile men: a prospective study. Fertil. 2002; 78: 491-499.
  15. Koch O. R., Pani G., Borrello S., Colavitti R., Cravero A., Farrè S., Galeotti T. Oxidative stress and antioxidant defenses in ethanol-induced cell injury. Mol. Aspects Med. 2004; 25: 191-198.
  16. Wu D., Cederbaum A. I. Alcohol, oxidative stress, and free radical damage. Alcohol. Res. Health 2003; 27: 277-284.
  17. Chitra K. C., Sujatha R., Latchoumycandane C., Mathur P. P. Effect of lindane on antioxidant enzymes in epididymis and epididymal sperm of adult rats. Asian J. Androl. 2001; 3: 205-208.
  18. Latchoumycandane C., Mathur P. P. Induction of oxidative stress in the rat testis after short-term exposure to the organochlorine pesticide methoxychlor. Arch. Toxicol. 2002; 76: 692-698.
  19. Eskenazi B., Kidd S. A., Marks A. R. , Sloter E., Block G., Wyrobek A. J. Antioxidant intake is associated with semen quality in healthy men. Hum. Reprod. 2005; 20: 1006-1012.
  20. Griveau J. F., Le Lannou D. Reactive oxygen species and human spermatozoa: physiology and pathology. Int. J. Androl. 1997; 20: 61-69.
  21. Armstrong J. S, Rajasekaran M., Chamulitrat W., Gatti P., Hellstrom W. J., Sikk a S. C. Characterization of reactive oxygen species induced effects on human spermatozoa movement and energy metabolism. Free Radic. Biol. Med. 1999; 26: 869-880.
  22. Wang X., Sharma R. K., Gupta A., George V., Thomas A. J., Falcone T., Agarwal A. Alterations in mitochondria membrane potential and oxidative stress in infertile men: a prospective observational study. Fertil. Steril. 2003; 80: 844-850.
  23. Agarwal A., Makk er K., Sharma R. Clinical relevance of oxidative stress in male factor infertility: an update. Am J. Reprod. Immunol. 2008; 59: 2-11.
  24. Lewis S., Aitken R. DNA damage to spermatozoa has impacts on fertilization and pregnancy. Cell Tissue Res. 2005; 322: 33-41.
  25. Chenoweth P. Influence of the male on embryoquality. Theriogenology 2007; 68: 308-315.
  26. Prakash S., Prithiviraj E., Suresh S., Lakshmi N. V., Ganesh M. K., Anuradha M., Ganesh L., Dinesh P. Morphological diversity of sperm: a mini review. Iran. J. Reprod. Med. 2014; 12: 239-242.
  27. Beauchamp P. J., Galle P. C., Blasco L. Human sperm velocity and post insemination cervical mucus test in the evaluation of the infertile couple. Arch. Androl. 1984; 13: 107-112.
  28. Kopf G. S., Gerton G. L. The mammalian sperm acrosome and the acrosome reaction. In: Elements of Mammalian Fertilization (eds PM Wasserman) CRC Press, Boston, MA, 1991; pp. 153-203.
  29. Breitbart H., Spungin B. The biochemistry of the acrosomereaction. Mol. Hum. Reprod. 1997; 3: 195-202.
  30. Roldan E. R., Shi QX. Sperm phospholipases and acrosomalexocytosis. Front Biosci 2007; 12: 89-104.
  31. Marat A. L., Hauck e V. Phosphatidylinositol 3-phosphates-at the interface between cell signaling and membrane traffic. Embo. J. 2016; 35: 561-579.
  32. Berridge M. J. Inositol lipids and cell proliferation. Biochim. Biophys. Acta. 1987; 907: 33-45.
  33. Jimenez-Gonzalez C., Michelangeli F., Harper C. V., Barratt C. L., Publicover S. J. Calcium signalling in human spermatozoa: a specialized ‘toolkit’ of channels, transporters and stores. Hum. Reprod. Update 2006; 12: 253-267.
  34. Alasmari W., Barratt C. L., Publicover S. J., Whalley K. M., Foster E., Kay V., Martins da Silva S., Oxenham S. K. The clinical significance of calcium-signalling pathways mediating human sperm hyperactivation. Hum. Reprod. 2013; 28: 866-876.
  35. Ho H. C, Suarez S. S. An inositol 1, 4, 5-trisphosphate receptor-gated intracellular Ca(2+) store is involved in regulating sperm hyperactivated motility. Biol. Reprod. 2001; 65: 1606-1615.
  36. Ho H C., Suarez S. S. Characterization of the intracellular calcium store at the base of the sperm flagellum that regulates hyperactivated motility. Biol. Reprod. 2003; 68: 1590-1596.
  37. Harper C. V., Barratt C. L., Publicover S. J. Stimulation of human spermatozoa with progesterone gradients to simulate approach to the oocyte. Induction of [Ca(2+)] (i) oscillations and cyclical transitions in flagellar beating. J. Biol. Chem 2004; 279: 46315-46325.
  38. Costello S., Michelangeli F., Nash K., Lefievre L., Morris J., Machado-Oliveira G., Barratt C., Kirkman-Brown J., Publicover S. Ca2+ stores in sperm: their identities and functions. Reproduction 2009; 138: 425-437.
  39. Lishko P. V., Kirichok Y., Ren D., Navarro B., Chung J. J., Clapham D. E. The control of male fertility by spermatozoan ion channels. Annu Rev. Physiol. 2012; 74: 453-475.
  40. Vermassen E., Parys J. B., Mauger J. P. Subcellular distribution of the inositol 1, 4, 5-trisphosphate receptors: functional relevance and molecular determinants. Biol. Cell. 2004; 96: 3-17.
  41. Michelangeli F., Mezna M., Tovey S., Sayers L. G. Pharmacological modulators of the inositol 1, 4, 5-trisphosphate receptor. Neuropharmacology 1995; 34: 1111-1122.
  42. Walensky L. D., Snyder S. H. Inositol 1, 4, 5-trisphosphate receptors selectively localized to the acrosomes of mammalian sperm. J. Cell Biol. 1995; 130: 857-869.
  43. Kuroda Y., Kaneko S., Yoshimura Y., Nozawa S., Mikoshiba K. Are there inositol 1, 4, 5-triphosphate (IP3) receptors in human sperm? Life Sci. 1999; 65: 135-143. Myoinositol and sperm motility 35.
  44. Naaby-Hansen S., Wolkowicz M. J., Klotz K., Bush L. A., Westbrook V. A., Shibahara H., Shetty J., Coonrod S. A., Reddi P. P., Shannon J., Kinter M., Sherman N. E., Fox J., Flick inger C. J., Herr J. C. Co-localization of the inositol 1,4,5-trisphosphate receptor and calreticulin in the equatorial segment and in membrane bounded vesicles in the cytoplasmic droplet of human spermatozoa. Mol. Hum. Reprod. 2001; 7: 923-933.
  45. Chauvin T. R., Griswold M. D. Characterization of the expression and regulation of genes necessary for MYO biosynthesis and transport in the seminiferous epithelium. Biol. Reprod. 2004; 70: 744-751.
  46. Bevilacqua A., Carlomagno G., Gerli S., Montanino Oliva M., Devroey P., Lanzone A., Soulange C, Facc hinetti F., Carlo Di Renzo G., Bizz arri M., Hod M., Cavalli P., D’Anna R., Benvenga S., Chiu T. T., Kamenov Z. A. Results from the International Consensus Conference on myo-inositol and D-chiro-inositol in Obstetrics and Gynecology–assisted reproduction technology. Gynecol. Endocrinol. 2015; 31: 441-446.
  47. Liu D. Y., Clarke G. N., Baker H. W. Hyper-osmotic condition enhances protein tyrosine phosphorylation and zona pellucida binding capacity of human sperm. Hum. Reprod. 2006; 21: 745-752.
  48. Cryns K., Shamir A., Van Ack er N., Levi I., Daneels G., Goris I., Bouwknecht J. A., Andries L., Kass S., Agam G., Belmaker H., Bersudsky Y., Steck ler T., Moechars D. IMPA1 is essential for embryonic development and lithium-like pilocarpine sensitivity. Neuropsychopharmacology 2008; 33: 674-684.
  49. Martinez-Heredia J., de Mateo S., Vidal-Taboada J. M., Ballesca J. L., Oliva R. Identification of proteomic differences in asthenozoospermic sperm samples. Hum. Reprod. 2008; 23: 783-791.
  50. Colone M., Marelli G., Unfer V., Bozz uto G., Molinari A., Stringaro A. Inositol activity in oligoasthenoteratospermia– an in vitro study. Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. 2010; 14: 891-896.
  51. Condorelli R. A, La Vignera S., Di Bari F., Unfer V., Calogero A. E. Effects of myoinositol on sperm mitochondrial function in-vitro. Eur. Rev. Med. Pharmacol Sci. 2011; 15: 129-134.
  52. Marchetti C., Jouy N., Leroy-Martin B., Defossez A., Formstecher P., Marchetti P. Comparison of four fluorochromes for the detection of the inner mitochondrial membrane potential in human spermatozoa and their correlation with sperm motility. Hum. Reprod. 2004; 19: 2267-2276.
  53. Marchetti P., Ballot C., Jouy N., Thomas P., Marchetti C. Influence of mitochondrial membrane potential of spermatozoa on in vitro fertilisation outcome. Andrologia 2012; 44: 136-141.
  54. Condorelli R. A., La Vignera S., Bellanca S., Vicari E., Calogero A. E . Myoinositol: does it improve sperm mitochondrial function and sperm motility? Urology 2012; 79: 1290-1295.
  55. Artini P. G., Casarosa E., Carletti E., Monteleone P., Di Noia A., Di Berardino O. M. In vitro effect of myo-inositol on sperm motility in normal and oligoasthenospermia patients undergoing in vitro fertilization. Gynecol. Endocrinol. 2016; 2: 1-4.
  56. Marchetti C., Obert G., Deffosez A., Formstecher P., Marchetti P. Study of mitochondrial membrane potential, reactive oxygen species, DNA fragmentation and cell viability by flow cytometry in human sperm. Hum. Reprod. 2002; 17: 1257-1265.
  57. Rubino P., Palini S., Chigioni S., Carlomagno G., Quagliariello A., De Stefani S., Baglioni A., Bulletti C. Improving fertilization rate in ICSI cycles by adding myoinositol to the semen preparation procedures: a prospective, bicentric, randomized trial on sibling oocytes. J. Assist. Reprod. Genet. 2015; 32: 387-394.
  58. Calogero A. E., Gullo G., La Vignera S., Condorelli R. A., Vaiarelli A. Myoinositol improves sperm parameters and serum reproductive hormones in patients with idiopathic infertility: a prospective double-blind randomized placebo-controlled study. Andrology 2015; 3: 491-495.
  59. Gulino F. A., Leonardi E., Marilli I., Musmeci G., Vitale S. G. , Leanza V., Palumbo M. A. Effect of treatment with myo-inositol on semen parameters of patients undergoing an IVF cycle: in vivo study. Gynecol. Endocrinol. 2016; 32: 65-68.
  60. Ortega C., Verheyen G., Raick D., Camus M., Devroey P., Tournaye H. Absolute asthenozoospermia and ICSI: what are the options? Hum. Reprod. Update 2011; 17: 684-692.
  61. La Vignera S., Vicari E., Condorelli R. A., D’Agata R., Calogero A. E. Male accessory gland infection and sperm parameters (review). Int. J. Androl. 2011; 34: 330-347.
  62. La Vignera S., Vicari E., Condorelli R. A., Franchina C., Scalia G., Morgia G., Perino A., Schillaci R., Calogero A. E. Prevalence of human papilloma virus infection in patients with male accessory gland infection. Reprod. Biomed. Online 2015; 30: 385-391.
  63. La Vignera S., Condorelli R. A., Vicari E., D’Aagata R., Salemi M., Calogero A. E. Hyperviscosity of semen in patients with male accessory gland infection: direct measurement with quantitative viscosimeter. Andrologia. 2012; 44: 556-559.
  64. Condorelli R., Calogero A. E., La Vignera S. Relationship between testicular volume and conventional or nonconventional sperm parameters. Int. J. Endocrinol. 2013; 2013: 145792.

START TYPING AND PRESS ENTER TO SEARCH