Особливості компонентів вродженого імунітету в розвитку невиношування вагітності. Огляд літератури

І. І Воробйова, В. Б. Ткаченко
ДУ «Інститут ПАГ ім. акад. О. М. Лук’янової НАМН України»

Нездатність організму вагітної до адекватної імунної відповіді є причиною патологічного перебігу вагітності та може спровокувати її переривання на будь-якому терміні. Серед чинників невиношування – зміни як клітинної, так і гуморальної імунної відповіді, що можуть виступати в ролі головних чинників важкої акушерської патології. Фізіологічне значення імунної системи полягає в забезпеченні імунологічної індивідуальності організму  за рахунок імунного розпізнавання патогенів за участю компонентів вродженого й адаптивного імунітету. Припускають, що трофобласт може діяти як активний учасник системи вродженого імунітету, а плацента є тим  високоспеціалізованим бар’єром, що захищає плід від інфекційної агресії. Вивчення різних аспектів внутрішньоутробної інфекції сприяло усвідомленню патогенетичних механізмів розвитку передчасної пологової діяльності на тлі інфекції. Схематично патогенез передчасних пологів інфекційного ґенезу представлений таким чином. Зв’язування TLRs мікробними продуктами призводить до запальної відповіді, опосередкованої продукуванням цитокінів і протимікробних пептидів. Вплив мікроорганізмів стимулює продукування цитокінів через активацію специфічних рецепторів TLRs фагоцитів, децидуальних клітин і трофобласта. Збільшення синтезу цитокінів у шийці матки є чинником лейкоцитарної інфільтрації та розкриття шийки матки. Її розкриттю також сприяє активація протеаз. Підвищення активності протеаз може призвести до зміни структури плодових оболонок та їхнього передчасного розриву. Відкриття в царині вродженого імунітету дали змогу подивитися на імунний «парадокс» вагітності з нового боку. Біологічно активні речовини, що виробляються плацентою, зміщують рівновагу між ланками імунної системи матері, знижуючи активність адаптивного імунітету й активуючи вроджений імунітет, що генетично детермінований.

Ключові слова: невиношування вагітності, прозапальна активність імунітету, протизапальна активність імунітету, толл-подібні рецептори.

Нездатність організму вагітної до адекватної імунної відповіді є причиною патологічного перебігу вагітності та може спровокувати її переривання на будь-якому терміні. Серед чинників невиношування вагітності – зміни як клітинної, так і гуморальної імунної відповіді [1], що можуть виступати в ролі головних чинників важкої акушерської патології (невиношування вагітності, плацентарної недостатності, затримки утробного росту плода).

На фенотипічному рівні реалізація генетичних чинників часто призводить до формування несприятливого метаболічного фону на тлі дії несприятливих чинників зовнішнього середовища, що можуть відігравати важливу роль у патології вагітності та в порушенні ембріонального розвитку. З огляду на складність метаболічних систем, що визначають гармонічну взаємодію матері й плода, функціональна ослабленість багатьох генів реалізується в процесі вагітності [2].

Одним з важливих узагальнень імунології останніх років стало відкриття молекулярних механізмів функціонування системи вродженого імунітету, її ролі в розвитку відповіді на патогени. Механізми вродженого імунітету представляють першу, філогенетично давнішу лінію захисту організму від різних патогенів, зокрема, вірусів, бактерій, грибів. Вроджений імунітет забезпечує швидку елімінацію патогенів і запобігання інфекції на ранніх етапах, коли механізми адаптивного імунітету ще відсутні. Система вродженого імунітету еволюційно сформувалася до набуття здатності до перегрупування генів імуноглобулінів і Т-клітинного рецептора та формування повноцінної імунної пам’яті. Реакції вродженого імунітету відіграють велику роль на слизових оболонках організму [3].

Клітинні компоненти вродженого імунітету, представлені моноцитами, макрофагами, дендритними клітинами, нейтрофілами, тучними клітинами, еозинофілами, базофілами, натуральними кілерами (NK-клітинами) тощо. Гуморальні чинники вродженого імунітету включають природні антитіла, цитокіни, білки системи комплементу, білки гострої фази запалення, катіонні протимікробні пептиди, лізоцим тощо. Дія клітин вродженого імунітету виявляється в реакціях фагоцитозу, цитолізу, у тому числі бактеріолізу, та в багатьох інших.

Чинники вродженого імунітету, що переважно беруть участь у розпізнаванні чужорідних білків і вуглеводів інфекційної природи, активуються одразу після впливу інфекційного агента. Відмінною рисою клітин системи вродженого імунітету є те, що вони, на противагу від клітин адаптивного імунітету, не утворюють клонів і не проходять етапи позитивної та негативної селекції [2].

Чинники вродженого імунітету не змінюються в процесі життя організму, контролюються генами зародкової лінії й передаються у спадок. Компоненти вродженого й набутого (адаптивного) імунітету пов’язані численними параметрами. Зокрема, дендритні клітини й макрофаги презентують антигени до Т- і В-лімфоцитів. Відомо також, що компоненти системи комплементу вкрай важливі для розвитку й функціонування В-лімфоцитів. Цитокіни, що виробляються Т-клітинами, макрофагами й тучними клітинами, мають взаєморегулювальну дію [4].

Таким чином, фізіологічне значення імунної системи полягає в забезпеченні імунологічної індивідуальності організму протягом його життя і відбуваються внаслідок імунного розпізнавання патогенів за участю компонентів вродженого й адаптивного імунітету. Імунна система щільно взаємодіє з іншими системами організму, регулюючи багато життєво важливих функцій організму [5].

Механізми вродженого імунітету представляють першу лінію захисту від проникнення патогенів. Спочатку мікробний патоген піддається атаці таких білків вродженого імунітету, як комплемент, протимікробні пептиди, природні імуноглобуліни класу M. На епітеліальних клітинах слизових і клітинах вродженого імунітету (макрофагах, дендритних клітинах, нейтрофілах тощо).

Плазмацитоїдні дендритні клітини є головними продуцентами інтерферонів І типу, що активують натуральні кілери. Активація NK-клітин відбувається протягом двох діб за наявності вірусної інфекції. Розвивається локальна запальна реакція. Мієлоїдні дендритні клітини, що опинилися у вогнищі інфікування, фагоцитують зруйновані вірусом інфіковані клітини, і вірусні пептиди вбудовуються в молекули клітин HLA-класів І та II типів. Далі ці клітини дозрівають і мігрують у регіональні лімфатичні вузли, де відбувається презентація вірусних пептидів специфічним клонам CD8 + Т-лімфоцитів [6].

Персистенція хронічної інфекції в організмі матері сприяє постійному підтриманню рівня внутрішньосудинних гранулоцитів і моноцитів в активному стані за допомогою впливу ліпополісахаридів, пептидогліканів і вірусних лігандів на TLRs-апаратні клітин системи вродженого імунітету. Толл-подібні рецептори забезпечують інтегрувальну й регулювальну роль в активації та реалізації вродженої імунної відповіді на мікробні патогени, розпізнають молекулярні зразки вірусів, бактерій і грибів. Під час взаємодії цих рецепторів з лігандами активуються гени, що кодують синтез цитокінів і роботу їхніх рецепторів. Результатом активації мікроорганізмами макрофагів, гранулоцитів, лімфоцитів і природних кілерів є запуск цитокінового каскаду. Збільшується локальний синтез цитокінів, простагландинів і хемокінів, запускається механізм реалізації запальної відповіді. Імовірно, клітини трофобласта взаємодіють з мікроорганізмами в зоні імплантації та здатні запускати каскад імунної відповіді. Припускають, що трофобласт може діяти як активний учасник системи вродженого імунітету, а плацента є тим високим й спеціальним бар’єром, що захищає плід від інфекційної агресії [7].

Завдяки досягненням імунології та розширенню уявлень про механізми вродженого й набутого імунітету, в останнє десятиліття дедалі більший інтерес дослідників привертає вивчення генетичної основи індивідуальних відмінностей імунної відповіді у разі інфекційно-запальних захворювань. Найпродуктивнішими у цьому сенсі є дослідження відмінностей реакції імунної системи у вагітних з переважанням Т-хелперів І або ІІ типу (Тh1, Тh2 типу) імунної відповіді, що визначає клініко-морфологічні й імунологічні особливості перебігу запального процесу. Рівень продукування різних цитокінів і чутливість до імунотропної терапії характеризуються вираженою індивідуальною варіабельністю, що може бути обумовлено генетичною схильністю, зокрема, функціональним алельним поліморфізмом генів цитокінів [8].

У сучасній науковій літературі є поодинокі дослідження, присвячені вивченню клітинних і молекулярних механізмів у розвитку плацентарної недостатності (ПН). З огляду на зростання її частоти, проблеми прогнозування й діагностики цієї патології є актуальними. Доцільним є вивчення особливостей функціональної активності нейтрофільної ланки вродженого імунітету, змін рівня продукування цитокінів і визначення поліморфізмів генів цитокінів.

Під час вагітності виникає унікально новий стан між специфічним і неспецифічним імунітетом матері, за якого центральною клітиною імунологічної адаптації вагітної стає лімфоцит і моноцит. Саме чинники природного імунітету спрямовують специфічну імунну відповідь за Тh1 (клітинним, запальним) або Th2 (гуморальним) шляхом [9].

У матково-плацентарних тканинах людини наявна складна цитокінова активність. Лейкоцитарні та нелейкоцитарні клітини здатні продукувати безліч цитокінів. Присутність цитокінів відіграє важливу роль у модуляції імунної відповіді до інфекцій та у встановленні й пролонгації вагітності. Для успішної імплантації вагітності потрібне встановлення Тh2-оточення, тоді як Тh1-цитокіни пов’язані з втратою вагітності й безпліддям [10].

Запалення належить до числа найпоширеніших типових патологічних процесів поряд із гіпоксією та стресом. Захисна роль запалення незаперечна: без нього залишалися б нерозпізнаними небезпечні місцеві процеси, відбувалася б генералізація інфекцій, що призводять до сепсису, розвитку шоку під час травм, до відсутності відновлення тканинних дефектів. Незалежно від властивостей ушкоджувального агента, за їх величезної різноманітності відповідь тканини або органу відбувається однотипово, а її інтенсивність визначається як масштабами й місцем первинного ушкодження, так і реактивністю індивіда [11].

Основні етапи розвитку запальної відповіді контролюються прозапальними цитокінами, що продукуються нейтрофілами, макрофагами, Т-клітинами. Вони необхідні для елімінації патогену з організму шляхом надходження до вогнищ інфекції нейтрофілів, макрофагів, компонентів комплементу й запуску їхньої фагоцитарної, бактерицидної активності. Цитокіни відповідають за імплантацію, інвазію трофобласта, децідуалізацію, розвиток плаценти та за імунотолерантність вагітності. Захисна роль прозапальних цитокінів виявляється за їхньої локальної дії у вогнищі запалення. Навпаки ж, генералізоване їхнє продукування є причиною розвитку пошкоджень на органному й тканинному рівнях. Ця активація є початковою ланкою в патогенезі ураження ендотелію, синтезу антифосфоліпідних антитіл і молекул адгезії з подальшим розвитком тромбофілії та плацентарної недостатності під час вагітності [12].

В основі системної запальної реакції є запуск цитокінового каскаду, який включає, з одного боку, прозапальні, а з іншого – протизапальні цитокіни. Баланс між цими двома групами медіаторів істотно визначає характер перебігу й результат процесу, зокрема наслідки вагітності [13].

Цитокіни є низькомолекулярними глікопротеїнами і мають широкий спектр біологічних ефектів. Їх продукують практично всі ядерні клітини організму, але основним джерелом є моноцити, нейтрофіли, Т-хелпери, макрофаги. Постійних запасів цитокінів не існує. Їхнє продукування регулюється під дією шкідливого чинника на рівні транскрипції генів. Ефект цитокінів реалізується завдяки взаємодії зі специфічними клітинними рецепторами, що обумовлює передачу внутрішньоклітинного сигналу й експресію низки генів [14].

Трофобласт активно рекрутує материнські імунні клітини, які експресують TLRs рецептори, здатні розпізнавати патоген-асоційовані молекулярні зразки, що надаються бактеріями, вірусами, паразитами і грибами. Показано, що плацента може експресувати всі 10 типів TLRs [15].

Загалом TLRs є одними з найпотужніших клітинних генних модуляторів. Децидуальна оболонка людини диференційовано експресує TLRs та їхні внутрішньоклітинні сигнальні молекули так само добре, як TLRs стимулюють індукцію продукування цитокінів в I та III триместрах вагітності. Припускають, що децидуальний шар є основним компонентом вродженої імунної відповіді під час вагітності. Є дані про можливість регуляції міграції та диференціювання моноцитів клітинами трофобласта. Вони збільшують міграцію та індукують збільшення секреції й продукування прозапальних цитокінів (ІЛ-6, ІЛ-8, TNF-α) і хемокінів [16].

Основними цитокінами у розвитку запалення є TNF-α, ІЛ-lb, ІЛ-6 та ІЛ-10. TNF-α виконує найважливіші функції в період запуску запалення: активує лейкоцити й ендотеліальні клітини, збільшує цитотоксичність фагоцитів, адгезивні властивості лейкоцитів. Він бере участь у розвитку запальної та імунної відповіді за багатьох захворювань інфекційної та неінфекційної природи. TNF-α сприяє міграції лейкоцитів у зону запалення та їхній дегрануляції, призводить до розвитку тканинних ушкоджень, а також активує індуктори апоптозу: каспаз і цистеїнові протеази [17].

ІЛ-6 – глікопротеїн, що продукується різними типами клітин (мононуклеарними фагоцитами, лімфоцитами, фібробластами), бере участь в активації Т- і В-лімфоцитів, гемопоезу, синтезу гострофазових білків, процесів коагуляції. Концентрація ІЛ-6 у крові після введення ендотоксину здоровим добровольцям була максимальною через 6 годин. Визначення підвищеної концентрації ІЛ-6 у виділеннях цервікального каналу супроводжується хоріонамніонітом, хронічною утробною гіпоксією плода, відшаруванням плаценти, передчасними пологами [18].

Найважливішим протизапальним цитокіном є ІЛ-10, що може гальмувати коагуляційну відповідь через пригнічення експресії тканинного чинника. Є дані про зниження експресії ІЛ-10 ворсинами трофобласта у вагітних з прееклампсією за одночасного збільшення вмісту TNF-α. Зменшення експресії IL-10 трофобластом пов’язують з можливим підсиленням материнської імунної відповіді на антигени плода та неадекватним розвитком плаценти [19].

Дослідження останнього десятиліття довели участь цитокінів у виношуванні вагітності й механізмі пологів, виявили поліморфізм цитокінових генів як у ділянці екзонів, що кодують функціональну частку молекули, так й інтронів, що впливають на ефективність експресії цитокінів та взаємодії з рецептором. У людини функціональна активність однакових цитокінів може бути різною, що обумовлює індивідуальні відмінності під час формування ембріона, плаценти, плода [20].

Толл-подібні рецептори (TLRs) – це родина рецепторів, призначених для розпізнавання патоген-асоційованих молекул, як-от ліпополісахариди (ЛПС) пептидоглікан грамнегативних бактерій тощо [21].

TLRs – трансмембранні протеїни з позаклітинним фрагментом, представленим повторюваними послідовностями з високим вмістом лейцину. Вони широко експресуються клітинами імунної системи, особливо клітинами системи вродженого імунітету. Можлива експресія TLRs і неімунними клітинами, зокрема клітинами, які беруть участь у запальній відповіді; у більшості тканин експресується хоча б один TLRs. Різні TLRs експресуються на дендритних клітинах, які відіграють важливу роль в ініціації вродженого імунітету та його координації з адаптивним імунітетом [22].

TLR2 і TLR4 експресуються на поверхні клітин і розпізнають переважно бактеріальні компоненти. Найширший спектр специфічності має TLR2 через зв’язок із ліпопротеїнами грампозитивних, грамнегативних бактерій і мікобактерій, пептидогліканів з ліпотейхоєвою кислотою грампозитивних бактерій.

Інший представник родини TLRs – TLR9, специфічний до нуклеїнових кислот бактеріального й вірусного походження. Він локалізується у внутрішньоклітинних мембранних компартментах (ендосомах), тому є ізольованим від можливого контакту з ендогенними нуклеїновими кислотами [23].

Зона контакту мати–плід під час вагітності суворо контролюється імунною системою. Вона, з одного боку, сприяє імплантації, розвитку плаценти й підтримує толерантність до полуалогенного плода, а з іншого – забезпечує певний рівень захисту організму від можливих патогенів. Істотно впливати на перебіг вагітності можуть як недостатня елімінація інфекційного агента, так і надміру сильна імунна відповідь. Доведена експресія TLRs в епітелії ендометрію та в епітеліальних клітинах нижніх відділів репродуктивної системи. Ці клітини можуть здійснювати імунну відповідь на мікроорганізми через TLRs, відіграють важливу роль у механізмах захисту за нормального циклічного функціонування жіночої репродуктивної системи. З огляду на це постає питання про роль TLRs у вродженій імунній відповіді під час вагітності [24].

TLRs є в плаценті або клітинах трофобласта, а також на фагоцитах і дендритних клітинах. У разі нормальної доношеної вагітності плацента експресує TLRs. У І триместрі виявлена експресія TLR2 й TLR4 клітинами трофобласта. Після зв’язування TLR2 або TLR4 зимозаном ліполісахариди (ЛПС) клітини трофобласта продукують прозапальні цитокіни  (ІЛ-1, ІЛ-6 та ІЛ-8). ЛПС разом з тим індукують продукування оксиду азоту, що має потужні антибактеріальні властивості. Таким чином, під впливом лігандів TLRs збільшується локальний синтез хемокінів, цитокінів і простагландинів, що запускає механізм реалізації запальної відповіді [25].

Плацента – високоспеціалізований бар’єр, що захищає плід від інфекційної агресії. У I триместрі у плаценті здійснюється експресія TLR2 та TLR4 на дуже високому рівні ворсинчастого та позаворсинчастого трофобласта на відміну від зовнішнього шару трофобласта, що не експресує рецептори протягом I триместру. Таким чином, лише патогенні мікроорганізми, які подолали клітини синцитіотрофобласта й досягли децидуальної оболонки, становлять загрозу для плода, а умовно-патогенні бактерії, які не здатні проникнути крізь TLRs-негативний шар клітин синцитіотрофобласта, залишаються інтактними. TLR2 й TLR4 експресуються як на клітинній поверхні, так і внутрішньоклітинно. Причому останні розташовуються переважно по материнській лінії, ймовірно, для швидшої імунної відповіді на інфекційну агресію, що надходить від матері [54]. Активація TLR4 ліпополісахаридами бактерій у I триместрі призводить до збільшення синтезу про- й протизапальних цитокінів клітинами цитотрофобласта й ворсинчастого трофобласта. Під час активації TLR2 пептидогліканів збільшується концентрація ІЛ-6 та ІЛ-8. При цьому концентрація інших цитокінів залишається незмінною або знижується. Реалізація ефекту здійснюється шляхом запуску апоптозу клітин трофобласта, що спостерігається під час багатьох ускладнень вагітності [26].

Схематично патогенез передчасних пологів інфекційного ґенезу представлений таким чином. Зв’язування TLRs мікробними продуктами призводить до запальної відповіді, опосередкованої продукуванням цитокінів і протимікробних пептидів. Вплив мікроорганізмів стимулює продукування цитокінів через активацію специфічних рецепторів TLRs фагоцитів, децидуальних клітин і трофобласта. Збільшення синтезу цитокінів у шийці матки є чинником лейкоцитарної інфільтрації та розкриття шийки матки. Її розкриттю також сприяє активація протеаз. Підвищення активності протеаз може призвести до зміни структури плодових оболонок та їхнього передчасного розриву [27].

Передчасні пологи інфекційного ґенезу – складна запальна відповідь, обумовлена не лише компонентами клітинної стінки грамнегативних бактерій. У низці досліджень йдеться про те, що генетичний поліморфізм TLR4 у плода й у матері призводять до протективного ефекту або, навпаки, до схильності до передчасних пологів інфекційного ґенезу [28].

 Йшлося про експресію TLR2 й TLR4 гладком’язовими клітинами шийки матки. Дія ЛПС через TLR4 призводить до продукування цитокінів і реалізації механізму, за яким грамнегативні бактерії прискорюють розкриття шийки матки під час передчасних пологів [29].

Етапи активації вродженого імунітету: опсонізація мікроорганізмів, активація системи комплементу й системи коаглютинації, фагоцитоз, секреція прозапальних цитокінів, посилення апоптозу, хемотаксис в осередку ураження з крові нейтрофілів, а після моноцитів, розвиток локальних судинних реакцій в осередку ураження [30].

Ефекторні функції вродженого імунітету неспецифічні й реалізуються внаслідок механічного захисту від патогенів (шкіра, слизові); фагоцитозу (макрофаги, моноцити, нейтрофіли, еозинофіли); руйнування інфікованих клітин (комплемент), секреції цитокінів (перш за все інтерферони), синтезу хемокінів й антибактеріальних пептидів (дефензини) [31].

Вроджений імунітет розпізнає консервативні, властиві лише мікроорганізмам, молекулярні структури, що позначаються в сучасній літературі терміном «патоген-асоційовані молекулярні паттерни» (patogen associated molecular patterns). Прикладами таких структур можуть бути компоненти бактеріальних стінок: ліпополісахариди грамнегативних бактерій, пептидоглікани та ліпотейхоєва кислота грампозитивних бактерій тощо. Ці структури розпізнаються спеціальними клітинними рецепторами – pattern recognition receptors (PRR). Існує багато різних рецепторів розпізнавання структури. До розчинних рецепторів належать С-реактивний білок, ЛПС-зв’язувальний білок, Толл-подібні рецептори. TLRs широко експресуються клітинами імунної системи, особливо клітинами системи вродженого імунітету, зокрема клітинами, які беруть участь у запальній відповіді: макрофагами, нейтрофілами, моноцитами. Різні TLRs експресуються на дендритних клітинах, які відіграють важливу роль в ініціації вродженого імунітету та його координації з адаптивним імунітетом [32].

Під час вагітності виникає унікально новий рівноважний стан між вродженим й адаптивним імунітетом матері, за якого центральною клітиною імунологічної адаптації матері стає не лімфоцит, а моноцит.

Таким чином, пригнічення специфічних імунних реакцій компенсується посиленням чинників вродженого імунітету. Система вродженого імунітету є першою лінією імунологічного захисту від патогенів і реалізує захисну функцію шляхом диференціювання власних неінфекційних і чужорідних інфекційних молекул. Первинна запальна відповідь на патогени опосередкована специфічними рецепторами, які отримали назву Толл-подібних рецепторів.

Аналітичний огляд сучасної літератури дав змогу оцінити вагому роль чинників запалення в розвитку невиношування вагітності.

Активація прозапальної відповіді молекулами вродженого імунітету ініціює каскад запальних процесів, в яких задіяні чинники адгезії нейтрофілів й ендотелію судин матково-плацентарного комплексу. Це призводить до порушення мікроциркуляції в плаценті, до блокади рецепторного апарату міометрія, порушення впливу прогестерону на міометрій, що спричиняє передчасне переривання вагітності.

Початком запуску процесів, що порушують імунну відповідь організму вагітних з невиношуванням, є молекулярні особливості Tолл-подібних рецепторів у зовнішній мембрані імунокомпетентних клітин, рецепторів цитокінів і прогестерону, які забезпечують молекулярну рецепцію з подальшим включенням значущих для збереження вагітності компонентів спадкового імунітету.

Активація запальної відповіді в системі «мати–плацента–плід» у жінок з бактеріальним або вірусним утробним інфікуванням відбудеться лише за наявності молекулярно-генетичних передумов.

I. Vorobiova, V. Tkachenko

SU «Institute of Pediatrics, Obstetrics and Gynecology of  O. Lukyanova NAMS of Ukraine», Kyiv

FEATURES OF CONGENITAL IMMUNITY COMPONENTS IN THE DEVELOPMENT OF RECURRENT PREGNANCY LOSS. LITERATURE REVIEW

The inability of the body of a pregnant to an adequate immune response is the cause of the pathological course of pregnancy and can provoke its interruption at any time. Among the factors of miscarriage, changes in both cellular and humoral immune response are observed, which can act as the leading factors of severe obstetric pathology. The physiological significance of the immune system is to ensure the immunological individuality of the organism through the immune recognition of pathogens with the participation of components of innate and adaptive immunity. There is an assumption about the possibility of trophoblast functioning as an active participant in the innate immunity system, and the placenta is a highly specialized barrier protecting the fetus from infectious aggression. The study of various aspects of intrauterine infection contributed to the awareness of the pathogenetic mechanisms of the development of premature labor in the background of infection. Schematically, the pathogenesis of premature delivery of infectious genesis is as follows. The binding of TLRs by microbial products leads to an inflammatory response mediated by the production of cytokines and antimicrobial peptides. The effect of microorganisms stimulates the production of cytokines through the activation of phagocytic TLRs, decidual cells and trophoblast specific receptors. An increase in cytokine synthesis in the cervix is ​​a factor in leukocyte infiltration and cervical dilatation. The opening of the cervix also contributes to the activation of proteases. An increase in protease activity can lead to a change in the structure of the fetal membranes and their premature rupture. Discoveries in the field of innate immunity have allowed us to look at the immune “paradox” of pregnancy from the new side. Biologically active substances produced by the placenta shift the balance between the parts of the mother’s immune system, reducing the activity of adaptive immunity and activating the innate immunity, which is genetically determined.

Key words: pregnancy improvement, inflammatory activity of the immunity, anti-inflammatory activity of the immunity, tol-like receptors.

И. И. Воробьева, В. Б.Ткаченко

ОСОБЕННОСТИ КОМПОНЕНТОВ ВРОЖДЕННОГО ИММУНИТЕТА В РАЗВИТИИ НЕВЫНАШИВАНИЯ БЕРЕМЕННОСТИ. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

ГУ «Институт ПАГ им. акад. Е.М. Лукьяновой НАМН Украины»

Неспособность организма беременной к адекватному иммунному ответу является причиной патологического течения беременности и может спровоцировать ее прерывание на любом сроке. Среди факторов невынашивания беременности – изменения как клеточного, так и гуморального иммунного ответа, которые могут выступать в роли ведущих факторов тяжелой акушерской патологии. Физиологическое значение иммунной системы заключается в обеспечении иммунологической индивидуальности организма за счет иммунного распознавания патогенов с участием компонентов врожденного и адаптивного иммунитета. Допускается, что трофобласт может действовать как активный участник системы врожденного иммунитета, а плацента является высокоспециализированным барьером, предохраняющим плод от инфекционной агрессии. Изучение различных аспектов внутриутробной инфекции способствовало пониманию патогенетических механизмов развития преждевременной родовой деятельности на фоне инфекции. Схематично патогенез преждевременных родов инфекционного генезиса представлен следующим образом. Связывание TLRs микробными продуктами приводит к воспалительному ответу, опосредованному продукцией цитокинов и противомикробных пептидов. Влияние микроорганизмов стимулирует продукцию цитокинов через активацию специфических рецепторов TLRs фагоцитов, децидуальных клеток и трофобласта. Увеличение синтеза цитокинов в шейке матки является фактором лейкоцитарной инфильтрации и раскрытия шейки матки. Ее раскрытию также способствует активация протеаз. Повышение активности протеаз может привести к изменению структуры плодных оболочек и к их преждевременному разрыву. Открытия в области врожденного иммунитета позволили посмотреть на иммунный «парадокс» беременности с новой стороны. Биологически активные вещества, вырабатываемые плацентой, смещают равновесие между звеньями иммунной системы матери, снижая активность адаптивного иммунитета и активируя врожденный иммунитет, который генетически детерминирован.

Ключевые слова: невынашивание беременности, провоспалительная активность иммунитета, противовоспалительная активностью иммунитета, толл-подобные рецепторы.

ЛІТЕРАТУРА/REFERENCES

  1. Киселева Е. П. Новые представления о противоинфекционном иммунитете // Инфекция и иммунитет. – 2011. – № 1 (1). – С. 9–14.
  2. Pereza N., Ostojić S., Kapović M., Peterlin B. Systematic review and meta-analysis of genetic association studies in idiopathic recurrent spontaneous abortion. Fertil Steril. 2017; № 107(1):150-159.
  3. Weber-Schoendorfer C., Oppermann M., Wacker E., Bernard N., Beghin D., Cuppers-Maarschalkerweerd B., Richardson J., Rothuizen L., Pistelli A., Malm H. Pregnancy outcome after TNF-α inhibitor therapy during the first trimester: a prospective multicentre cohort study. Br J Clin Pharmacol. 2015; № 80(4):727-739.
  4. Дмитриенко Г. В. Показатели врожденного иммунитета как критерий раннего прогнозирования течения гестационного процесса: Дис. канд. мед. наук. – М, 2015. – 150 с.
  5. Eidem H. R., Ackerman W. E., McGary K. L., Abbot P. Gestational tissue transcriptomics in term and preterm human pregnancies: a systematic review and meta-analysis . BMC Med Genomics. 2015; № 8: 27.
  6. Hussein W. M., Liu T.Y., Skwarczynski M., Toth I. Toll-like receptor agonists: a patent review (2011–2013). Expert Opin Ther Pat. 2014; № 24(4): 453-470.
  7. Лебедева О. П., Пахомов С. П., Калуцкий П. В., Карпов П. А., Чурносов М. И., Попов В. Н. Роль толл-подобных рецепторов врожденного иммунитета в развитии акушерской и гинекологической патологии // Иммунопатология, аллергология, инфектология. – 2012. – №1. – С. 19–26.
  8. Subramaniam A., Abramovici A., Andrews W.W., Tita A.T. Antimicrobials for preterm birth prevention: an overview. Infect. Dis. Obstet. Gynecol. 2012: 157-159.
  9. Ганковская О. А. Молекулярно-генетические механизмы врожденного иммунитета на уровне слизистых оболочек при патологии инфекционного генеза: Дис. д-ра мед. наук. – М, 2010. – 300 с.
  10. Schatz F., Kayisli U.A., Vatandaslar E., Ocak N. Toll-like receptor 4 expression in decidual cells and interstitial trophoblasts across human pregnancy. Am J Repr Immun. 2012; Vol. 68:146-153.
  11. Лебедева О. П., Пахомов С. П., Калуцкий П. В., Карпов П. А., Чурносов М. И., Попов В. Н. Роль Толл-подобных рецепторов врожденного иммунитета в развитии акушерской и гинекологической патологии // Иммунопатология, аллергология, инфектология. – 2012. – № 1. – С. 19–26.
  12. Grimstad F., Krieg S. Immunogenetic contributions to recurrent pregnancy loss. J Assist Reprod Genet. 2016;№33(7):833-847.
  13. Mor G., Kwon J. Trophoblast-microbiome interaction: a new paradigm on immune regulation . American Journal of Obstetrics and Gynecology. 2015; № 213 (4):S. 131.
  14. Moço N. P., Martin L. F., Pereira A. C., Polettini J., Peraçoli J. C., Coelho K. I., da Silva M. G. Gene expression and protein localization of TLR-1, -2, -4 and -6 in amniochorion membranes of pregnancies complicated by histologic chorioamnionitis. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2013; №171(1):12-17.
  15. Choi S. J., Jung S. H., Eom M., Han K. H., Chung I. B., Kim S. K. Immunohistochemical distribution of toll-like receptor 4 in preterm human fetal membrane. J Obstet Gynaecol Res. 2012; №3 8(1):108-112.
  16. Кокряков В. Н. Очерки о врожденном иммунитете. – СПб., «Наука», 2006. – 261 с.
  17. Хаютин Л. В., Плотко Е. Э., Ворошилина Е. С. Содержание цитокинов в вагинальном отделяемом у женщин в I триместре беременности и состояние биоценоза влагалища // Лаб. диагностика. – 2011. – № 3(81). – С. 50–53.
  18. Denney J. M.,  Nelson E. L., Wadhwa P. D.,  Waters T. P., Mathew L., Chung E. K.,  Goldenberg R. L., Culhane J. F. Longitudinal Modulation of Immune System Cytokine Profile During Pregnancy. Cytokine. 2011; № 53(2):170-177.
  19. Усова А. В., Соколова Т. М., Поздняков И. М., Кононова Н. Б. Состояние иммунной системы во 2 триместре беременности у женщин с ее невынашиванием и на фоне ее коррекции // Рос. вест. акушера-гинеколога. – 2012. – № 1. – С.13–15.
  20. Lashkari B. S., Shahana S.,  Anumba D. O. Toll-like receptor 2 and 4 expression in the pregnant and non-pregnant human uterine cervix. Journal of reproductive immunology. 2015; Vol.107:43-51.
  21. Duriez M., Quillay H., Madec Y., El Costa H., Cannou C., Marlin R. Human decidual macrophages and NK cells differentially express Toll-like receptors and display distinct cytokine profiles upon TLR stimulation. Front Microbiol. 2014; № 5:Р. 316.
  22. Питиримова Л. Н., Гумилевский Б. Ю. Полиморфизм генов Толл-рецепторов и сывороточный уровень провоспалительных цитокинов у беременных женщин с синдромом потери плода в анамнезе // Вест. ВолгГМУ, 2014. – Вып. 2 (50). – С. 31–34.
  23. Schatz F., Kayisli U.A., Vatandaslar E., Ocak N., Guller S., Abrahams V.M., Krikun G., Lockwood C.J. Toll-like Receptor 4 Expression in Decidual cells and Interstitial Trophoblasts across Human Pregnancy. Am J Reprod Immunol. 2012; № 68(2):146-153.
  24. Zhu Q., Sun J., Chen Y. Preterm birth and single nucleotide polymorphisms in cytokine genes. Transl Pediatr. 2014; № 3(2):120-134.
  25. Колесникова Е. В. Профили функционирования врожденного иммунитета у беременных с хронической фетоплацентарной недостаточностью: Автореф. дис. д-ра мед. наук. – М, 2013. – 25 с.
  26. Sugiura-Ogasawara M., Ozaki Y., Suzumori N. Management of recurrent miscarriage. J Obstet Gynaecol Res. 2014; № 40(5):1174-1179.
  27. Ведощенко Т. В., Клычева О. И., Лазарева Г. А., Хурасева А. Б. Влияние восходящего бактериального инфицирования на невынашивание беременности // Человек и его здоровье. – 2014. – № 1. – С. 49–51.
  28. Hagberg H., Mallard C., Ferriero D., Vannucci S., Levison S.W., Vexler Z. S., Gressens P. The role of inflammation in perinatal brain injury. Nat Rev Neurol. 2015; № 11(4):192-208.
  29. Kumar N., Nandula P., Menden H., Jarzembowski J., Sampath V. Placental TLR/NLR expression signatures are altered with gestational age and inflammation. J Matern Fetal Neonatal Med. 2017; № 30(13):1588-1595.
  30. Hagberg H., Mallard C., Ferriero D., Vannucci S., Levison S.W., Vexler Z.S., Gressens P. The role of inflammation in perinatal brain injury. Nat Rev Neurol. 2015; № 11(4):192-208.
  31. Van Well G. J., Daalderop L. A., Wolfs T., Kramer B. Human perinatal immunity in physiological conditions and during infection. Mol Cell Pediatr. 2017; № 4: Р. 4.
  32. Suzuki S., Ouchi N. T-helper-1 / T-helper2 Cell Immunity in Preeclamptic Twin Pregnancy. J. Nippon. Med. Sch. 2007; Vol. 6:434-436.

START TYPING AND PRESS ENTER TO SEARCH