Оцінювання імовірності невиношування вагітності залежно від генетичних характеристик жінки

*І. І. Воробйова, лікар акушер-гінеколог, д-р мед. наук
Н. Я. Скрипченко, лікар акушер-гінеколог, д-р мед. наук
В. Б. Ткаченко, лікар акушер-гінеколог, канд. мед. наук
А. А. Живецька-Денисова, лікар акушер-гінеколог, канд. мед. наук
Н. В. Рудакова,  лікар акушер-гінеколог, канд. мед. наук
С. М. Толкач, лікар аушер-гінеколог, канд.. мед. наук

*Відділення наукових проблем невиношування вагітності ДУ «Інститут педіатрії, акушерства і гінекології НАМН України»

Для надання більш точного прогнозу щодо ймовірності невиношування вагітності залежно від генотипу жінки  необхідно враховувати сумарний вплив кількох вагомих генів. Для діагностики було обрано гени TLR2, TLR4, TLR9, PGR, TGFB1, IL-6, IL-8, IL-10, TNFα як такі, що мають суттєвий вплив на перебіг вагітності. Для проведення математичного аналізу досліджено 153 жінки різного віку та з різними генетичними характеристиками й результатами перебігу вагітності. У підсумку розроблено регресійну модель залежності ймовірності невиношування вагітності від генотипу жінки та створено програмну реалізацію для оцінювання його імовірності.

Ключові слова: невиношування вагітності, генотип, імуносупресія, імовірність, регресійна модель.

Актуальність дослідження. Невиношування вагітності становить до 30% серед усіх бажаних вагітностей  і не має тенденції до зниження. Це одна з найважливіших проблем сучасного акушерства [1; 2; 3; 4].

За умови проведення найретельнішого обстеження у понад 50 % випадків причина втрати вагітності залишається невідомою, як і не завжди є ефективними лікувальні заходи, спрямовані на діагностовану причину невиношування вагітності. Складність діагностики та лікування невиношування вагітності протягом багатьох років пояснюється широким спектром ендогенних та екзогенних етіологічних факторів, через що невиношування вагітності є не лише поліетіологічною, а й мультифакторіальною патологією [5; 19;  21]. Вивчення генетичних факторів, які можуть виконувати роль передумов невиношування вагітності, є перспективним напрямом персоніфікованого  запобігання акушерським ускладненням і втратам.

Нормальне виконання репродуктивної функції в жінок відбувається завдяки гармонійному функціонуванню нейро-імуно-ендокринних механізмів [2; 6; 7; 17]. Основним механізмом збереження вагітності є імуносупресія, яка реалізується за допомогою цитокінів, що забезпечують взаємозв’язок між специфічним імунітетом та неспецифічною захисною реакцією організму, між гуморальним та клітинним імунітетом, між різними за своєю функцією лімфоцитами [2; 4; 8; 11; 20; 22]. Ці процеси  регулюють перебіг імплантації, плацентації, розвиток плода, продукцію гормонів плацентою та механізм пологів. Фізіологічний перебіг вагітності забезпечується перевагою активності протизапальних  Th2-цитокінів. Вони сприяють розвитку трофобласта, контролюють ангіогенез, підвищують продукцію хоріонічного гонадотропіну людини (ХГЛ), здійснюють імуносупресію.

Тh1-цитокіни є прозапальними й здатні руйнувати клітини трофобласта, стимулювати діяльність натуральних кілерів (NK) та активувати каскад коагуляції, що обумовлює тромбози, інфаркти трофобласта, його відшарування і, навіть за  умови збереження вагітності, у подальшому призводить до формування первинної плацентарної недостатності.

Упродовж вагітності співвідношення прозапальних/протизапальних цитокінів змінюється. Прозапальні цитокіни переважають на етапі імплантації бластоцисти, подальшому перебігу вагітності притаманна перевага протизапальних (Тh2), а для розвитку пологів – прозапальних (Тh1) . Передчасні пологи пов’язані з підвищенням продукції прозапальних цитокінів TNF-a, ІL-1β, ІL-6, які індукують синтез простагландинів – тригерів передчасних пологів [4; 6; 12; 13; 18; 20].

Інфекція під час вагітності – загрозливе ускладнення,  яке призводить до самовільного переривання та завмирання вагітності, передчасних пологів, плацентарної недостатності (ПН). Інфекційні агенти стимулюють продукцію прозапальних цитокінів, гальмуючи Тh2-відповідь.

Сьогодні особлива увага приділяється системі Toll-подібних рецепторів (TLR) – рецепторів вродженого імунітету в генезі передчасного переривання вагітності [9; 15; 16; 23]. Висока експресія TLR під час вагітності виявлена в цервікальному каналі, трофобласті, плаценті, навколоплодових оболонках, міометрії, де вони вважаються високоспеціалізованим бар’єром, який захищає плід від інфекції. Кожний конкретний TLR відповідає за швидке розпізнання специфічних мікробних компонентів, включаючи бактерії, гриби, віруси, активацію каскаду прозапальних цитокінів, формування колонізаційної резистентності. Так, TLR2 ідентифікує пептидоглікан грам-від’ємних бактерій, ліпотейхоєву кислоту грам-позитивних бактерій, компоненти грибів, Neisseria. TLR4 визначає ліпополісахариди грам-від’ємних бактерій, білкову оболонку вірусів, ліпополісахариди Chlamydia trachomatis. TLR4 є важливим посередником прозапальних імунних реакцій у шийці матки в І триместрі вагітності, а також при бактеріальному вагінозі. TLR9 упізнає ДНК бактерій та одноланцюгові рибонуклеїнові кислоти деяких вірусів, у тому числі  вірусу звичайного герпесу [6; 10; 24]. Поліморфізм TLR передбачає порушення ідентифікації інфекційних агентів, розбалансування системи вродженого імунітету і, як результат, – підвищення чутливості до інфекцій та розвиток хронічних запальних процесів [6; 22].

При проникненні крізь цервікальний канал, інфекційний агент призводить до активації Toll-подібних рецепторів (TLR) – молекул, які входять до складу клітинної мембрани лейкоцитів. У результаті відбувається активація усіх функцій, пов’язаних з розвитком фагоцитозу, синтезом низькомолекулярних медіаторів запалення і групи прозапальних цитокінів. Водночас відбувається викид матриксних металопротеїназ, що чинять  літичний ефект і на мікроорганізми,  і на сполучнотканинні волокна. Результатом цих процесів на органному рівні можуть бути структурні зміни  (вкорочення) шийки матки, передчасний вилив плодових вод. Крім того, бактерії продукують фосфоліпази, які сприяють вивільненню з ліпідів клітинних мембран арахідонової кислоти, яка під впливом циклооксигеназ послідовно перетворюється на простациклін, тромбоксан А2, простагландини (F2a, Е2). Останні, у свою чергу, впливають на гладкі м’язові клітини шийки і тіла матки, сприяють дозріванню шийки матки, посилюють скоротливу активність матки, зумовлюють спазм судин і локальну ішемію тканин, що спричиняє загрозу та ймовірний розвиток передчасних пологів [6; 10; 15; 23].

Доведена роль ендогенного прогестерону в запобіганні передчасному перериванню вагітності. Прогестерон не тільки викликає секреторну трансформацію ендометрія, готує його до імплантації, сприяє зростанню, розвитку і васкуляризації міометрія, нейтралізує дію окситоцину, знижує синтез простагландинів, а й опосередковано, за допомогою Т-лімфоцитів, гальмує реакцію відторгнення плода за рахунок пригнічення продукції Th1-цитокінів і зміщення балансу Th1/Th2 у бік переваги Th2 [18].

Механізм переривання вагітності пов’язаний зі змінами, які відбуваються в ендометрії внаслідок порушення процесів секреторної трансформації, зумовленими не тільки недостатньою продукцією прогестерону, а ще й неадекватною реакцією органа-мішені на прогестерон. В ендометрії спостерігається недорозвинення залоз, строми, судин, недостатнє накопичення глікогену, білків, факторів росту, надмірна кількість прозапальних цитокінів, що призводить до неадекватної реакції з боку плодового яйця, і в результаті  відбувається викидень [1; 14].

Матеріали і методи. Дослідження проводилось в акушерських клініках ДУ «Інститут педіатрії, акушерства і гінекології НАМН України» у 2015–2016 рр. Під спостереженням з приводу загрози переривання вагітності перебували 153 жінки з  невиношуванням вагітності.  25 жінок з фізіологічним перебігом вагітності увійшли до групи контролю.

З метою встановлення впливу запальних реакцій у патогенезі невиношування проводилось генотипування промоторних ділянок  за такими поліморфним маркерами: G753A – для TLR 2; С399Т – для TLR 4; G2848A – для TLR 9; С509Т – для TGF-β1; С590Т – для IL-4; G174С – для IL-6; С781Т – для  IL-8; С592А – для IL-10; G308A – для TNFα. Проведено статистичне оброблення даних та  побудовано лінійну регресійну модель з метою з’ясування зв’язку ймовірності невиношування вагітності  з генотипом жінки.

Результати дослідження. Обчислення показників доказової медицини – відношення шансів визначених генів  до розвитку невиношування вагітності – показало таке. По-перше, встановлено, що найбільше на  розвиток невиношування вагітності впливає генотип ТА гена TLR2 (OR= 11,34); генотип С\ТІL4 (OR=2,74); генотип G\A гена TLR9(OR=3,71); генотип Т1\Т1 гена PGR(OR=2,25); генотип С\С гена TGF-β1 (OR=1,41); генотип С\Т гена IL-8(OR=2,01); генотип А\А гена IL-10 (OR=14,58); генотип А\А гена TNFα (OR=2,54); генотип Т\Т гена IL-1β (OR=3,53); генотип С\Т гена IL-4 (OR=2,74).

Крім того, для оцінювання ймовірності невиношування вагітності  використано класичний множинний регресійний аналіз, на основі якого було побудовано лінійну регресійну модель з 19 параметрами. Зв’язок було встановлено за загальною формулою:

y=b0+b1x1+…+b18 x18

У даному випадку залежною змінною у виступає відносна ймовірність невиношування вагітності, а незалежними змінними – генотипи кожного з дев’яти  генів пацієнтки. Оскільки значення незалежних змінних не є кількісними (генотипи не приймають числові значення), для їх опису використаємо фіктивні змінні. Фіктивними змінними є змінні бінарного типу, що можуть приймати лише два значення – 0 і 1. Для всіх зазначених генів виконується менделівське успадкування, а отже, існує три можливі генотипи – АА, АВ та ВВ, за умови, що А – перша алель, В – друга алель. Фіктивна змінна набуває значення 1 за умови прояву генотипу, який вона кодує. Якщо генотип, який відповідає фіктивній змінній, не проявився для досліджуваного гена, то фіктивна змінна набуває значення 0. Тоді закодувати значення будь-якого генотипу за допомогою фіктивної змінної можна таким чином: для кожного гена введемо дві фіктивні змінні, перша з яких відповідає генотипу АА, друга – генотипу АВ. Якщо у певної жінки певний ген проявляє генотип АА, то відповідно перша фіктивна змінна матиме значення 1, а друга фіктивна змінна – 0; якщо ж певний ген проявляє генотип АВ, то перша фіктивна змінна матиме значення 0, а друга – 1; у випадку генотипу ВВ обидві фіктивні змінні матимуть значення 0. Таким чином, введемо фіктивні кількісні змінні для кожного гена з припущенням, що А – перша алель, В –друга алель, за допомогою таких формул:

де zi,1,k, zi,2,k  – перша та друга фіктивні змінні відповідно для опису i-го гена k-го спостереження  Тоді математична формула залежності набуває такого вигляду:

Де N – це номер останнього спостереження 

Результати досліджень, отримані для кожної зі 153 жінок, занесемо у матрицю спостережень А:

Запишемо матрицю значень факторів X та матрицю результатів Y:

Вектор-стовпчик коефіцієнтів рівняння регресії має такий вигляд:

 де bi – це коефіцієнт і-го рівняння множинної регресії 

Для побудови лінійної регресійної моделі з метою з’ясування зв’язку між оцінюванням ймовірності невиношування вагітності та генотипом жінки необхідно обчислити вектор-стовпець коефіцієнтів рівняння регресії. За результатом методу найменших квадратів маємо:

B=(XTX)-1(XTY)

Отримуємо:

3,08285E+14

B = -2,83821E+14

-2,83821E+14

-2,44641E+13

-2,44641E+13

0,20283182

-0,044265064

-0,523207877

-0,150809752

0,116597619

-0,195632204

0,039991303

0,124326691

-0,062374203

-0,089690379

-0,370294992

-0,242958544

-1

-1

Отримані значення коефіцієнтів рівняння регресії підставимо у регресійну модель. Тепер можна обрахувати відносну імовірність невиношування вагітності залежно від генотипу жінки шляхом підставляння відповідних значень фіктивних змінних (що відповідають генетичним характеристикам пацієнтки) та обчислення значення залежної змінної y.

Якщо в результаті обчислень виявилось, що y < 0, то вважатимемо, що математично обрахований ризик невиношування вагітності є достатньо низьким, щоб вважати, що вагітність протікатиме успішно (за сприятливих умов). Якщо ж y > 1, то вважатимемо, що математично обрахований ризик невиношування вагітності є достатньо високим, щоб мати застереження щодо перебігу вагітності.

Для полегшення аналізу було створено програмну реалізацію множинної регресії в середовищі Microsoft Excel (Рис. 1). У режимі поточного часу можна ввести значення фіктивних змінних (зелені поля), що задають генотип жінки. На рис.1 задано генотипи GG, CT, GA, T1/T1, CT, CC, CT CC, GG для генів TLR2, TLR4, TLR9, PGR, TGFB1, IL-6, IL-8, IL-10, TNFα відповідно. У крайньому правому зеленому полі відображається значення змінної y, що відображає результат аналізу. На рисунку видно, що y < 0, отже математично обрахований ризик невиношування вагітності є достатньо низьким.

Рис. 1. Програмна реалізація множинної регресії в середовищі Microsoft Excel.

Для надання більш точної оцінки ймовірності невиношування вагітності за генетичними характеристиками пацієнтки замало враховувати лише вплив одного окремого гена, натомість потрібно враховувати сумарний вплив кількох вагомих генів. Цей факт пояснюється тим, що в результаті взаємодії кількох генів часто виникають емерджентні властивості – це властивості, які неможливо приписати якомусь окремому гену, але які з’являються при сумісному впливові кількох генів. Саме тому в цьому дослідженні було створено множинну регресійну модель залежності ймовірності невиношування вагітності від генотипу жінки та розроблено програмну реалізацію для оцінювання ймовірності невиношування вагітності.

Як видно з моделі, гени, які проявляють найбільший влив, мають найбільші за модулем значення відповідних фіктивних змінних у вектор-стовпці коефіцієнтів рівняння регресії. Найвпливовішими виявились гени TLR2, TLR4, TNFα (у порядку зменшення). Наявність гомозиготного за головною алеллю генотипу за генами TLR2, TLR4, TNFα є статистично вагомим показником успішного перебігу вагітності, у той час як наявність гетерозиготного генотипу або гомозиготного генотипу за другорядною алеллю за цими генами є статистично вагомим показником загрози невиношування вагітності.

Висновки. Імунологічна перебудова під час вагітності – одна з основних умов успішного її перебігу. Для надання більш точної оцінки ймовірності невиношування вагітності за генетичними характеристиками пацієнтки замало враховувати вплив лише одного окремого гена, натомість потрібно враховувати сумарний вплив кількох вагомих генів. Цей факт пояснюється тим, що при взаємодії кількох генів часто виникають емерджентні властивості – це властивості, які неможливо приписати якомусь окремому гену, але які з’являються за сумісного впливу кількох генів. Саме тому в цьому дослідженні було створено множинну регресійну модель залежності ймовірності невиношування вагітності від генотипу жінки, та розроблено програмну реалізацію для оцінювання ймовірності невиношування вагітності. Наявність гетерозиготного генотипу або гомозиготного генотипу за другорядною алеллю за цими генами виступає як статистично вагомий показник загрози невиношування вагітності.

ЛІТЕРАТУРА

  1. Аганезов С. С. Возможности снижения риска преждевременных родов с позиции доказательной медицины / С. С. Аганезов, Н. В. Аганезова // Акушерство и гинекология. – 2015. – № 4. – С. 62–68.
  2. Батрак Н. В. Иммунологические аспекты привычного невынашивания беременности / Н. В. Батрак, А. И. Малышкина, Н. В. Крошкина // Акушерство и гинекология. – 2014. – № 12. – С. 10–14.
  3. Башмакова Н. В. Рациональная противотромботическая терапия у пациенток с различными формами тромбофилий в прегравидарный период и во время беременности / Н. В. Башмакова, Н. В. Путилова // Российский вестник акушера-гинеколога. – – № 5. – С. 49–53.
  4. Вовк І. Б. Загроза переривання вагітності в ранні терміни: сучасні погляди на етіологію, патогенез, діагностику та лікування / І. Б. Вовк, В. К. Кондратюк, О. В. Трохимович, А. І. Коваленко // Здоровье женщины. – 2012. – № 5. – С. 50–56.
  5. Воробйова І. І. Імуно-генетичні підходи до діагностики невиношування вагітності як мультифакторіального захворювання: методичні рекомендації / І. І. Воробйова, Н. Я. Скрипченко, Л. А. Лівшиць, А. А. Живецька-Денисова, С. П. Писарєва, В. Б. Ткаченко, Н. В. Рудакова, С. М. Толкач, Т. С. Черненко. – Київ, 2016. – 30 с.
  6. Доброхотова Ю. Э. Роль иммунных механизмов в патогенезе невынашивания беременности / Ю. Э. Доброхотова, Л. В. Ганковская, И. В. Бахарева, О. А. Свитич, С. В. Малушенко, А. М. Магомедова // Акушерство и гинекология. – 2016. – № 7. – С. 5–10.
  7. Тромботические состояния в акушерской практике / под ред. Ю. Э. Доброхотовой, А. А. Щеголева. – Москва: ГЭОТАР, 2010. – 128 с.
  8. Долгушина В. Ф. Генетические и приобретенные факторы риска тромбозов у женщин с акушерской патологией в анамнезе / В. Ф. Долгушина, Н. К. Вербина // Акушерство и гинекология. – 2011. – № 3. – С. 27–31.
  9. Коган Е. А. Роль Toll-like рецепторов 2, 4, 9-го типов в эндометрии при хроническом эндометрите / Е. А. Коган, Н. А. Гомболевская, Т. А. Демура, Л. А. Марченко, О. В. Бурменская, Н. М. Файзуллина, В. В. Муравьева // Акушерство и гинекология. – 2015. – № 12. – С. 81–88.
  10. Крыжановская М. В.Роль инфекционного фактора в развитии преждевременных родов // Медико-соціальні проблеми сім’ї. – 2011. – Т.16, № 1. – С. 104–107.
  11. Лебедева О. П. Сигнальные рецепторы врожденного иммунитета в индукции апоптоза при невынашивании беременности ранних сроков / О. П. Лебедева, С. П. Пахомов, О. Н. Ивашова, Н. Ю. Старцева, М. И. Чурносов // Акушерство и гинекология. – 2015. – № 2. – С. 39–43.
  12. Макацария А. Д. Антифосфолипидный синдром, генетические тромбофилии в патогенезе основных форм акушерской патологии / А. Д. Макацария, В. О. Бицадзе // Русский медицинский журнал. – – Спец. выпуск. – С. 2–10.
  13. Путилова Н. В. Тромбофилии и беременность: прогнозирование перинатальных осложнений и оптимизация тактики ведения // Акушерство и гинекология. – – № 4. – С. 31–35.
  14. Сидельникова В. М. Невынашивание беременности. Руководство для практикующих врачей / В. М. Сидельникова, Г. Т. Сухих – Москва: Медицинское информационное агентство, – 536 с.
  15. Стрижаков А. Н. Клиническое значение Toll-подобных рецепторов в патогенезе преждевременных родов / А. Н.Стрижаков, В. С. Белоусова, О. А. Свитич // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. – 2016. – Т. 15, № 1. – С. 35–40.
  16. Трифонова Е. А. Гомоцистеин, полиморфизмы гена MTHFR и осложнения беременности / Е. А. Трифонова // Акушерство и гинекология. – – № 3. – С. 8–15.
  17. Хачатрян Н. А. Аллоиммунные механизмы привычного выкидыша / Н. А. Хачатрян, Л. В. Кречетова, Н. К. Тетруашвили // Акушерство и гинекология. – 2014. – № 5. – С. 3–8.
  18. Чернобай Л. В. Роль нарушения цитокинового профиля в снижении фертильности / Л. В. Чернобай, А. Н. Тищенко, В. В. Лазуренко, И. Ю. Мурызина, О. В. Юркова // Міжнародний медичний журнал. – 2016. – № 2. – С. 38–43.
  19. Чечуга С. Б. Патогенетическая терапия невынашивания беременности у женщин с гипергомоцистеинемией и гестагенной недостаточностью / С. Б. Чечуга, Е. А. Ночвина, Абдалла Сали Гамарелдин // Здоровье женщины. – 2012. – № 5. – С. 80–85.
  20. Chatterjee P. Regulation of the anti-inflammatory cytokines interleukin-4 and interleukin-10 during pregnancy / P. Chatterjee, V. Chiasson, K. R. Bounds, B. M. Mitchell // Front. Immunol. – 2014. – no. 27 (5), p. 253.
  21. Daher S. Genetic polymorphisms and recurrent spontaneous abortions: an overview of current knowledge / S. Daher, R. Mattar, Gueuvoghlanian-Silva, M. Torloni. American Journal of Reproductive Immunology. – 2012. – no. 67 (4), pp. 341-347.
  22. Jones N. M. Interplay of cytokine polymorphisms and bacterial vaginosis in the etiology of preterm delivery / M. Jones, C. Holzman, K. H. Friderici, K. Jernigan, H. Chung, J. Wirth et al. // American Journal of Reproductive Immunology. – 2010. – no. 87 (1-2), pp. 82-89.
  23. Krediet T. G. Toll-like receptor 2 polymorphism is associated with preterm birth. Pediatric Research / G. Krediet, S. P. Wiertsema, M. J. Vossers, S. B. Hoeks, A. Fleer, H. J. Ruven et al. – 2007. – no. 62 (4), pp. 474-476.
  24. Suha Young-Ju. GSTM1 polymorphism along with PM10 exposure contributes to the risk of preterm delivery / Suha Young-Ju., Eun-Hee Hab, Hyesook Parkb et al. // Mutation Research. – – no. 656, pp. 62-67.

REFERENCES

  1. Aganezov, S. S., Aganezova, N. V. (2015). Vozmozhnosti snizheniia riska prezhdevremennykh rodov s pozitsii dokazatelnoi meditsiny [Opportunities to reduce the risk of premature birth from the perspective of evidence-based medicine]. Akusherstvo i ginekologiya — Obstetrics and Gynecology, no. 4, pp. 62-68 [in Russian].
  2. Batrak, N. V., Malyshkina, A. I., Kroshkina, N. V. (2014). Immunologicheskiie aspekty privychnogo nevynashivaniia beremennosti [Immunological aspects of habitual miscarriage]. Akusherstvo i ginekologiya- Obstetrics and Gynecology, no. 12, pp. 10-14 [in Russian].
  3. Bashmakova, N. V., Putilova, N. V. (2011). Ratsionalnaia protivotromboticheskaia terapiia u patsiyentok s razlichnymi formami trombofilii v pregravidarnyi period i vo vremya beremennosti [Rational antithrombotic therapy in patients with various forms of thrombophilia during the pregravid period and during pregnancy]. Rossiyskiy vestnik akushera-ginekologa — The Russian bulletin of the obstetrician-gynecologist, no. 5, pp. 49-53 [in Russian].
  4. Vovk, I. B., Kondratiuk, V. K., Trohimovych, O. V., Kovalenko, A. I. (2012). Zahroza pereryvannia vahitnosti v ranni terminy: suchasni pohlyady na etiolohiiu, patohenez, diahnostyku ta likuvannya [Threat of interruption of pregnancy in early terms: modern views on an etiology, pathogenesis, diagnostics and treatment (the literature review)]. Zdorove Zhenshchiny — Women’s health, no. 5 (71), pp. 50-56 [in Ukrainian].
  5. Vorobyova, I. I., Skripchenko, N. Ya., Livshits, L. A., Zhivetskaya-Denisova, A. A., Pisareva, S. P., Tkachenko, V. B., Rudakova, N. V., Tolkach, S. M., Chernenko, T. S. (2016). Imuno-henetychni pidkhody do diahnostyky nevynoshuvannia vahitnosti yak multyfaktorialnoho zakhvoryuvannia [Immuno-genetic approaches to the diagnostics of miscarriage as multifactorial diseases]. Кyiv [in Ukrainian].
  6. Dobrokhotova, Yu. E., Gankovskaya, L.V., Bakhareva, I. V., Svitich, O. A., Malushenko, S. V., Magomedova, A. M. (2016). Rol immunnykh mekhanizmov v patogeneze nevynashivaniia beremennosti [The role of immune mechanisms in the pathogenesis of miscarriages]. Akusherstvo i ginekologiia – Obstetrics and Gynecology, no. 7, pp. 5-10 [in Russian].
  7. Dobrokhotova, Yu. E., Schegolev, A. A. (Eds.) (2010). [Tromboticheskiie sostoyaniia v akusherskoi praktike] Thrombotic conditions in obstetrical practice. Moscow : GEOTAR. 128 p. [in Russian].
  8. Dolgushina, V. F., Verbina, N. K. (2011). Geneticheskiie i priobretennyie faktory riska trombozov u zhenshchin s akusherskoi patologiyei v anamneze [Genetic and acquired risk factors for thrombosis in women with a history of obstetrical pathology]. Akusherstvo i ginekologiya – Obstetrics and Gynecology, no. 3, pp. 27-31[in Russian].
  9. Kogan, E. A., Gombolevskaia, N. A., Demura, T. A., Marchenko, L. A., Burmenskaia, O. V., Faizullina, N. M., Muraveva, V. V. (2015). Rol Toll-like retseptorov 2, 4, 9-go tipov v endometrii pri khronicheskom endometrite [The role of Toll-like type 2, 4, 9 type receptors in the endometrium in chronic endometrium]. Akusherstvo i ginekologiya – Obstetrics and Gynecology, no.12, pp. 81-88[in Russian].
  10. Kryzhanovskaia, M. V. (2011). Rol infektsionnogo faktora v razvitii prezhdevremennykh rodov [The role of the infectious factor in the development of premature births]. Medyko-sotsialni problemy simyi – Medico-social problems of the family. Vol. 16 , no. 1, pp. 104-107[in Russian].
  11. Lebedeva, О. P., Pakhomov, S. P., Ivashov, O. N., Startseva, N. Yu., Churnosov, M. I. (2015). Signalnyie retseptory vrozhdennogo immuniteta v induktsii apoptoza pri nevynashivanii beremennosti rannikh srokov [Signal receptors of congenital immunity in the induction of apoptosis in the case of miscarriages of early pregnancy]. Akusherstvo i ginekologiya – Obstetrics and Gynecology, no. 2, pp. 39-43.
  12. Makatsariia, A. D., Bitsadze, V. O. (2006). Antifosfolipidnyy sindrom, geneticheskiie trombofilii v patogeneze osnovnykh form akusherskoy patologii [Antifosfolipidnyy sindrom, geneticheskiye trombofilii v patogeneze osnovnykh form akusherskoy patologii]. Russkiy meditsinskiy zhurnal – Russian medical journal. — Special issue, pp. 2-10 [in Russian].
  13. Putilova, N. V. (2011). Trombofilii i beremennost: prognozirovaniie perinatalnykh oslozhnenii i optimizatsiia taktiki vedeniia [Thrombophilia and pregnancy: predicting perinatal complications and optimizing the tactics of conducting]. Akusherstvo i ginekologiya– Obstetrics and Gynecology, no. 4, pp. 31-35[in Russian].
  14. Sidelnikova, V. М., Sukhikh, G. T. (2010). Nevynashivaniie beremennosti. Rukovodstvo dlya praktikuyushchikh vrachei [Miscarriage of Pregnancy. A Guide for Practitioners]. Moscow: Meditsinskoye informatsionnoye agenstvo. 536 p. [in Russian].
  15. Strizhakov, A. N., Belousova, V. S., Svitich, O. A. (2016). Klinicheskoie znacheniie Toll-podobnykh retseptorov v patogeneze prezhdevremennykh rodov [Clinical significance of Toll-like receptors in the pathogenesis of preterm labor]. Voprosy ginekologii, akusherstva i perinatologii – Questions of gynecology, obstetrics and perinatology. Vol. 15, no. 1, pp. 35-40 [in Russian].
  16. Trifonova, E. A. (2011). Gomotsistein, polimorfizmy gena MTHFR i oslozhneniya beremennosti [Homocysteine, MTHFR gene polymorphisms and complications of pregnancy]. Akusherstvo i ginekologiya – Obstetrics and Gynecology, no. 3, pp. 8-15 [in Russian].
  17. Khachatryan, N. A., Krechetova, L. V., Tetruashvili, N. K. (2014). Alloimmunnyie mekhanizmy privychnogo vykidysha [Alloimmune mechanisms of habitual miscarriage]. Akusherstvo i ginekologiya – Obstetrics and Gynecology, no. 5, pp. 3-8 [in Russian].
  18. Chernobai, L.V., Tishchenko, A. N., Lazurenko, V. V., Muryzina, I.Yu., Yurkova, O. V. (2016). Rol narusheniia tsitokinovogo profilya v snizhenii fertilnosti [The role of cytokine profile disruption in fertility decline]. Mízhnarodnii medichnii zhurnal – International Medical Journal, no. 2, pp. 38–43 [in Russian].
  19. Chechuga, S. B., Nochina, E. A., Sali Abdallah (2012). Patogeneticheskaia terapiia nevynashivaniia beremennosti u zhenshchin s gipergomotsisteinemiiei i gestagennoi nedostatochnostiu [Pathogenetic therapy of miscarriage in women with hyperhomocysteinemia and progesterone deficiency]. Zhurnal Zdorove Zhenschiny — Journal of Women’s Health, no. 5 (71), pp. 80-85 [in Russian].
  20. Chatterjee, P., Chiasson, V. L., Bounds, K. R., Mitchell, B. M. (2014). Regulation of the anti-inflammatory cytokines interleukin-4 and interleukin-10 during pregnancy. Front. Immunol., no. 27 (5), pp. 253 [in English].
  21. Daher, S., Mattar, R., Gueuvoghlanian-Silva, B., Torloni, M. (2012). Genetic polymorphisms and recurrent spontaneous abortions: an overview of current knowledge. American Journal of Reproductive Immunology, no. 67 (4), pp. 341-347[in English].
  22. Jones, N. M., Holzman, C., Friderici, K. H., Jernigan, K., Chung, H., & Wirth J. et al. (2010). Interplay of cytokine polymorphisms and bacterial vaginosis in the etiology of preterm delivery. American Journal of Reproductive Immunology, no. 87 (1-2), pp. 82-89[in English].
  23. Krediet, T. G., Wiertsema, S. P., Vossers, M. J., Hoeks, S. B., Fleer, A. & Ruven, H. J. et al (2007). Toll-like receptor 2 polymorphism is associated with preterm birth. Pediatric Research, no. 62 (4), pp. 474-476[in English].
  24. Suha Young-Ju., Eun-Hee Hab & Hyesook Parkb et al. (2008). GSTM1 polymorphism along with PM10 exposure contributes to the risk of preterm delivery. Mutation Research, no. 656, pp. 62-67[in English].

*I. Vorobyova, N. Skrypchenko, V. Tkachenko, A. Zhivetska-Denisova, N. Rudakova,                  S. Tolkach, *Department of Scientific Problems of Pregnancy Failure, Institute of Pediatrics, Obstetrics and Gynecology, NAMS of Ukraine ESTIMATION OF PROBABILITY OF MISCARRIAGE OF PREGNANCY DEPENDING ON GENETIC CHARACTERISTICS OF A WOMAN        To provide a more accurate prediction of the probability of miscarriage, depending on the woman’s genotype, the combined effect of several weighty genes should be considered. In this study, the genes TLR2, TLR4, TLR9, PGR, TGFB1, IL-6, IL-8, IL-10, TNFα were selected for diagnosis as having a significant effect on the course of pregnancy. To conduct the mathematical analysis, 153 women of different ages and with different genetic characteristics and results of pregnancy were examined. As a result, a regression model of the dependence of the probability of miscarriage of pregnancy on a woman’s genotype was developed, and a software implementation was developed to assess the reliability of miscarriage.Key words: miscarriage, genotype, immunosuppression, probability, regression model.

*И. И. Воробьева, врач акушер-гинеколог, д-р. мед. наук

 Н. Я. Скрипченко, врач-акушер гинеколог, д-р мед. наук

В. Б. Ткаченко, врач акушер-гинеколог, канд. мед. наук

А. А. Живецкая-Денисова, врач акушер-гинеколог, канд. мед. наук

Н. В. Рудакова, врач акушер-гинеколог, канд. мед. наук

С. Н. Толкач, врач акушер-гинеколог, канд. мед. наук

*Отделение научных проблем невынашивания беременности ГУ «Институт педиатрии, акушерства и гинекологии НАМН Украины»

ОЦЕНКА ВЕРОЯТНОСТИ НЕВЫНАШИВАНИЯ БЕРЕМЕННОСТИ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ГЕНЕТИЧЕСКИХ ХАРАКТЕРИСТИК ЖЕНЩИНЫ

Для предоставления более точного прогноза о вероятности невынашивания беременности в зависимости от генотипа женщины следует учитывать суммарное воздействие нескольких весомых генов. В данном исследовании были выбраны для диагностики гены TLR2, TLR4, TLR9, PGR, TGFB1, IL-6, IL-8, IL-10, TNFα, как имеющие существенное влияние на течение беременности. Для проведения математического анализа было исследовано 153 женщины разного возраста  с разными генетическими характеристиками и результатами протекания беременности. В результате была разработана регрессионная модель зависимости вероятности невынашивания беременности от генотипа женщины и создана программа оценки достоверности ее  развития.

Ключевые слова: невынашивание беременности, генотип, иммуносупрессия, вероятность, регрессионная модель.

START TYPING AND PRESS ENTER TO SEARCH