Репродуктивное здоровье женщины

А. В. Билышко, акушер-гинеколог, репродуктолог, гинеколог-эндокринолог, врач ультразвуковой диагностики, МЦ «Мать и дитя»

Сохранение репродуктивного здоровья – актуальная проблема современного здравоохранения. Формирование основных звеньев репродуктивной системы, закладка фолликулярного аппарата начинается еще с внутриутробного развития плода: в этот период берут начало многие органические и функциональные заболевания женских половых органов.

Рис. 1. Классификация нарушений овуляции (ВОЗ)

Согласно последним данным, частота преждевременного истощения овариального резерва в общей популяции составляет 0,01 % в соотношении 1:10000. Научно-технический прогресс, индустриализация, увеличение продолжительности жизни, но также и соматических заболеваний, рост уровня образованности – это характеристики нашего времени. Еще одна яркая черта современности – высокий уровень стрессовых воздействий, форма которых в наш прогрессивный век существенно изменилась. Так, вместо опасностей для физического выживания (тяжелая работа, голод, неблагоприятные условия жизни) сегодня женщина подвержена ежедневным интеллектуальным и эмоциональным нагрузкам. Плюс курение, наркотики, ранняя половая жизнь с частой сменой партнеров, аборты, пищевая аддикция, которые сказываются на состоянии здоровья. Подверженность высокому уровню стресса (с неминуемой разбалансировкой гипоталамо-гипофизарно-яичниковой оси), сниженный яичниковый резерв и проабортный менталитет (под ударом оказывается эндометрий) – все это оказывает влияние на репродуктивную функцию женщины.

Рис. 2. Редукция овариального резерва

Репродуктивная система женщины функционирует в строгом соответствии с принципом редукции (рис. 2):

  • к 20-й неделе внутриутробного развития в яичниках плода закладывается около 7 млн оогониев – незрелых половых клеток;
  • образования половых клеток de novo в яичниках на протяжении жизни уже не происходит. К моменту рождения численность оогониев у девочки-младенца сокращается более чем в 3 раза – до 1,5–2 млн;
  • в дальнейшем процесс редукции яйцеклеток продолжается, и к возрасту менархе их остается не более 350–400 тыс.;
  • после установления регулярного менструального цикла, каждый из которых характеризуется полноценным созреванием яйцеклеток (именно нескольких, хотя овулирует обычно одна), на протяжении всего репродуктивного периода овулирует порядка 400 ооцитов. Из них лишь у ничтожно малой части получается соединиться со сперматозоидом, еще меньшая доля способна после оплодотворения развиться до стадии эмбриона;
  • реализация максимального числа яйцеклеток биологически запрограммирована именно на третье десятилетие жизни. Стратегический запас ооцитов напрямую отражается на способности женщины к зачатию, поэтому ее репродуктивный потенциал во многом (но не во всем!) зависит именно от овариального резерва;
  • согласно статистике, большинство женщин 20–30 лет способны без проблем зачать ребенка, к 40 годам по-прежнему фертильны только 50 % из них, а после 43 – почти все теряют способность к зачатию, даже если менопауза еще не наступила, именно в связи с истощением овариального резерва.

Понятие овариального резерва

Овариальный резерв (ОР) – функциональный запас яичников, определяющий их способность к генерации здорового фолликула с полноценной яйцеклеткой, равно как и возможность адекватного ответа на гормональную стимуляцию в циклах вспомогательной репродукции. Таким образом, ОР представляет собой совокупное количество фолликулов, находящихся в яичниках, и напрямую зависит от различных физиологических факторов.
Необходимо различать два понятия: тотальный овариальный резерв (ТОР) и функциональный овариальный резерв (ФОР). ТОР – общее число примордиальных фолликулов и фолликулов на разных стадиях роста в яичниках женщины. ФОР – способность яичников отвечать на стимуляцию.
В настоящее время не существует способов определения ТОР. Корреляция между антимюллеровым гормоном и ТОР определена только на модели лабораторной мыши. В отношении человека такие исследования не проводились.

Кому необходимо определять овариальный резерв?

Согласно Reshef Tal et David B. Seifer [11] показаниями для определения овариального резерва являются следующие факторы:

  • диагностика / лечение бесплодия;
  • индивидуализация протоколов стимуляции яичников и дозирования в программах ВРТ для достижения оптимального ответа и минимизации рисков;
  • синдром преждевременного истощения яичников или ранняя менопауза в анамнезе;
  • синдром поликистозных яичников;
  • женщины, рассматривающие вопрос планового замораживания яйцеклеток;
  • доноры ооцитов;
  • сохранение фертильности до и после гонадотоксичного лечения;
  • перед операцией на яичниках у женщин репродуктивного возраста;
  • диагностика и повторное наблюдение за женщинами с фолликулоидным раком яичников;
  • перименопауза;
  • женщины с премутациями BRCA1 или FMR1.

 

Факторы, определяющие овариальный резерв

Одним из главных факторов считается примордиальный пул – количество примордиальных фолликулов в яичниках девочки к моменту окончательного становления менструальной функции, равное в среднем 300 тыс.

Рис. 3. Фолликулогенез

Для понимания динамики расходования ОР важно учесть, что фолликулогенез происходит постоянно и безостановочно (рис. 3). Выйдя из дремлющего состояния, фолликулы растут и либо доходят до овуляции, либо подвергаются атрезии. Собственно, фолликулогенез состоит из трех периодов (рис. 4).
Первый называют фазой автономного роста фолликула. Этот процесс гормононезависим (гонадотропные гормоны не влияют на рост и дифференцирование первичного ооцита) и наиболее длителен – до нескольких месяцев. Далее примордиальный фолликул развивается во вторичный.
Второй период – гонадотропинчувствительный. Вторичный фолликул продолжает расти до большого антрального; особую роль играет формирование блестящей оболочки ооцита (zona pellucida). Эта стадия роста возможна только при наличии базальных уровней гонадотропных гормонов, прежде всего фолликулостимулирующего (ФСГ). При отсутствии должной стимуляции со стороны этого стероида вторичный фолликул атрезируется. Длительность периода составляет 3–4 менструальных цикла (100–120 дней).
Третий период также гормонозависим. При достижении фолликулами размера 2 мм в диаметре они обретают восприимчивость к гормональной регуляции и далее растут лишь под влиянием высоких доз ФСГ, причем фолликулы примерно одного диаметра (2–5 мм) формируют группы и внутри них растут синхронно. Рост фолликулов от 2 до 10 мм в диаметре занимает около 7 дней; ближе к середине фолликулярной фазы менструального цикла происходит селекция доминантного фолликула. Затем он превращается в преовуляторный, а дозревание ооцита приводит его к овуляции. Второй (после примордиального пула) физиологический фактор, определяющий ОР, – скорость сокращения количества примордиальных фолликулов в яичнике. С каждым менструальным циклом количество фолликулов прогрессивно уменьшается, причем расход идет не только на овуляцию, но и на атрезию значительного числа фолликулов. Когда количество полноценных фолликулов становится ниже некоего критического предела, наступает менопауза – значительные изменения гормонального фона, сопровождающиеся окончательной утратой способности к зачатию.

Рис. 4. Фоликулы и фолликулогенез

Выявлены некоторые закономерности в расходовании стратегического запаса яйцеклеток: скорость исчезновения фолликулов удваивается, когда примордиальный пул сокращается до 25 тыс. фолликулов, что в норме соответствует возрасту 37,5 лет. Именно этот возраст следует считать критическим для репродукции. Отсюда следует, что возраст пациентки – важнейший физиологический фактор, определяющий ее овариальный резерв.
Однако, несмотря на физиологическую динамику главных показателей овариального резерва, следует учитывать индивидуальные репродуктивные черты. К примеру, время наступления менархе от 10 до 16 лет и менопаузы – от 45 до 55 лет подтверждают значительные временные различия, связанные с индивидуальными (средовыми и генетическими) особенностями функционирования яичников. Кроме того, следует помнить, что наличие менструальной и даже овуляторной функции не отражает полностью состояние репродуктивного потенциала женщины.

Причины и факторы снижения ОР

ОР (яичниковый резерв, фолликулярный запас), как указывалось ранее, это генетически заложенный запас яйцеклеток в яичниках девочек при отсутствии в ее репродуктивной системе патологических изменений. Снижение ОР ведет к преждевременной недостаточности яичников – симптомокомплексу, который характеризуется вторичной аменореей, симптомами дефицита половых гормонов на фоне повышения уровня гонадотропинов. Это состояние описывается как «многофакторный синдром», в развитии которого могут принимать участие хромосомные, генетические, аутоиммунные, инфекционно-токсические, ятрогенные, психологические факторы, дефекты в структурах гонадотропинов и ферментопатий.
Ведущей причиной снижения ОР на этапе становления репродуктивной системы имеют оперативные вмешательства на яичниках (резекция, цистэктомия). На сегодняшний день установлено, что около 15 % пациенток подвергается необоснованным хирургическим вмешательствам на яичниках. Такие вмешательства снижают функционально-морфологический резерв яичников, а используемая с целью гемостаза электрокоагуляция вызывает повреждение здоровой яичниковой ткани. Операции по удалению измененных маточных труб также влияют на овариальную функцию, вероятно, это связано с нарушением кровообращения тазовых органов. К тому же аппендэктомия, пластика маточных труб, сальпингоовариолизис располагают к спаечному процессу в малом тазу.
Нарушения менструального цикла в виде вторичной аменореи на фоне дисморфомании могут наблюдаться в течение многих лет, после того как вес девочки пришел в норму. Нужно отметить, что в основе данной патологии, независимо от этиологического фактора лежит не свойственное этому возрастному периоду уменьшение запаса примордиальных фолликулов, вплоть до его полного истощения.
Значительно снижают репродуктивный потенциал хронические воспалительные заболевания органов малого таза (ВЗОМТ), при этом формируются нарушения яичникового кровотока, развиваются аутоиммунные повреждения тканей, извращается гормонорецепция в тканях яичников.
Многие промышленные токсические вещества эстрогеноподобны и при взаимодействии со специфическими рецепторами нарушают фолликулогенез, способствуют сокращению примордиального пула. В качестве примера можно назвать бисфенол А, который выделяется из пластиковой посуды (в том числе обычных бутылок) даже при небольшом нагревании. Эту эстрогеноподобную молекулу используют в качестве отвердителя большинства пластмасс, и ее поступление в пищу и воду при нагревании вредно для здоровья, в том числе для репродуктивной системы, поскольку провоцирует пролиферативные процессы, вплоть до рака яичников. В настоящее время бисфенол А запрещен в Японии, некоторых штатах США; закон о его запрете рассматривают в Евросоюзе [10].

Диагностика ОР

ОР позволяет более точно оценить репродуктивный потенциал, предупредить патологическое состояние и болезни, снижающие фертильность. В настоящее время наиболее достоверным методом определения ОР является измерение уровня антимюллерова гормона (АМГ) в сыворотке крови, что возможно на любой день менструального цикла. Подсчет числа антральных фолликулов в начале первой фазы цикла проводится с помощью УЗИ.
У женщин АМГ секретируют гранулезные клетки фолликулов яичника. Это вещество несет ответственность за переход покоящихся примордиальных фолликулов в фазу активного роста и опосредует отбор будущих яйцеклеток, наиболее чувствительных к ФСГ, на ранней антральной стадии [2; 6]. Важно, что концентрация АМГ мало зависит от фазы цикла и, по-видимому, отражает число фолликулов, находящихся в гормононезависимой фазе роста. Именно этот факт делает данный гормон уникальным маркером старения яичников и ОР.
Использовать АМГ для скрининга ОР начали относительно недавно, но, надо заметить, АМГ имеет несколько преимуществ перед другими методами. Эндокринологически здоровые пациентки имеют медиану уровня АМГ – 2,1 нг/мл, которая остается таковой до 35 лет. Позднее он снижается и в возрасте более 40 лет он достигает уровня примерно 1,5–1,0 нг/мл. У пациенток с синдромом поликистозных яичников (СПКЯ) уровень АМГ в среднем в 2–3 раза выше по сравнению с пациентками без СПКЯ (11,4 против 4,7 нг/мл). Этот показатель достоверно коррелирует с количеством антральных фолликулов: уровень АМГ ниже 1,0 нг/мл у пациенток с бесплодием означает достоверно более низкие шансы на живорождение.
Одним из самых неблагоприятных сценариев для ОР является синдром преждевременного истощения яичников, развивающийся чаще всего к 33–38 годам. Лабораторными признаками этого синдрома выступают низкая концентрация эстрогенов и высокое содержание гипофизарных гонадотропинов, в первую очередь ФСГ. Диагноз устанавливают на основании наличия аменореи более 4 месяцев у женщин моложе 40 лет и двух эпизодов выявления уровня ФСГ более 40 мЕд/л. Немаловажно, что у некоторых пациенток с яичниковой недостаточностью возможны спорадические овуляции и даже наступление беременности.
Эффективных методик предотвращения преждевременного истощения яичников до настоящего времени не разработано, однако своевременное обследование позволяет выявить соответствующий риск, что дает пациентке возможность все-таки реализовать репродуктивные планы и повысить качество жизни. АМГ можно считать самым точным маркером из всех существующих биохимических показателей, оценивающих состояние ОР и прогнозирующих снижение и угасание функции репродуктивной системы. Таким образом, определение уровня АМГ является сегодня требованием времени.
Одновременно остается много нерешенных вопросов, требующих дальнейшего научного поиска. Концентрация АМГ жестко коррелирует с числом антральных примордиальных фолликулов и снижается с возрастом. По активности этого гормона можно прогнозировать «бедный» ответ яичников в программах вспомогательных репродуктивных технологий и оценивать влияние гормональных препаратов на состояние ОР. Пробу рекомендуют проводить на 3–5-й день менструального цикла, причем за 12 часов до забора крови необходимо исключить прием пищи, а накануне исследования – прием гормональных препаратов, особенно с компонентами стероидной структуры.
Содержание АМГ у женщин повышено в следующих клинических ситуациях: СПКЯ, гранулезоклеточная опухоль яичников, нормогонадотропное ановуляторное бесплодие, дефекты рецепторов лютеинизирующего гормона.
Уровень АМГ у женщин понижен при ожирении (даже в репродуктивном возрасте!), яичниковой недостаточности, в рамках возрастного угасания яичниковой функции, а также при химиотерапии и после ее проведения.
Факторы, влияющие на уровень ОР
Таблица

Диагностика ОР
Существуют различные тесты, методы и исследования ОР, в частности:
Гормональные тесты ФСГ:

  • базальный уровень ФСГ;
  • соотношение базальных уровней ФСГ и ЛГ;
  • определение базальных уровней ФСГ и эстрадиола;
  • базальный уровень ингибина В;
  • базальный уровень АМГ.
    Гормональные (динамические) тесты с нагрузкой:
  • с нагрузкой кломифенцитратом;
  • тест с нагрузкой однократной инъекции агониста ЛГ-РГ;
  • тест с нагрузкой экзогенным ФСГ.
    УЗИ:
  • измерение объема яичников перед началом овариальной стимуляции;
  • определение числа антральных фолликулов перед началом овариальной стимуляции;
  • измерение яичников с помощью трехмерного УЗИ;
  • доплерометрия сосудов.
    Подсчет числа фолликулов в материале биопсии яичников. Сниженный овариальный резерв:
  • базальный ФСГ – 12 (15) мЕд/Л;
  • базальный уровень ингибина В – 2,6-186 пикограмм на миллилитр ;
  • уровень АМГ – 1 нг/мл;
  • количество антральных фолликулов.

УЗИ играет важную роль в оценке ОР и мониторинге ответа яичников на стимуляцию. Объем яичников определяют на 2–5-й день цикла и вычисляют на основании трех измерений, сделанных в двух перпендикулярных плоскостях, по следующей формуле:
V = 0,5236×L×W×T,
где L – длина, W – ширина, Т – толщина яичника.

Объем яичника менее 3 см свидетельствует о недостаточности ОР. Ультразвуковой подсчет числа антральных фолликулов – наиболее точный метод оценки ОР. Для прогнозирования результата программы ЭКО и переноса эмбрионов до начала стимуляции определяют число мелких антральных фолликулов (2–5 мм в диаметре).

Выделяют три варианта интерпретации этого показателя:
неактивные яичники (менее 5 фолликулов);
нормальные (5– 5);
поликистозные (более 15).

Наибольшее прогностическое значение для исхода овариальной стимуляции имеет именно число антральных фолликулов, а вот возраст женщины и объем яичников – менее значимые показатели. Функциональное состояние яичников далеко не всегда соответствует биологическому возрасту женщины: нередко репродуктивные возможности иссякают значительно раньше, чем будут достигнуты цели, ради которых отложено деторождение. В связи с этим при наличии факторов риска стоит озаботиться оценкой овариального резерва заранее, в расцвете репродуктивного периода. Сниженный ОР следует трактовать как медицинское показание для скорейшей реализации репродуктивной функции. Тем более что современная медицина располагает возможностью длительного сохранения яйцеклеток (оптимально с помощью криоконсервации), что позволит впоследствии родить генетически родного ребенка даже при полном выключении функции яичников.

Согласно Reshef Tal et David B. Seifer клиническая интерпретация ОР такова [11]:

  • уровень АМГ < 0,5 нг/мл предсказывает плохой ответ яичников с получением ≤ 4 ооцитов (ограниченные возможности зачатия). В этом случае необходимо применять протоколы для самых сложных пациентов. Например, с использованием микродоз агониста ГнРГ с высокой начальной дозой или прайминг эстрадиола в позднюю лютеиновую фазу с использованием или без использования антагониста с высокими начальными дозами гонадотропинов;
  • уровень АМГ ≥ 1,0 нг/мл, но ≤3,5 нг/мл. Если уровень соответствует возрасту, это может свидетельствовать о нормальном ответе яичников в ответ на стимуляцию. Протоколы ЭКО для таких пациенток должны включать стандартный агонист ГнРГ или антагонист с корректировкой по возрасту;
  • уровень АМГ > 3,5 нг/мл предсказывает гиперреакцию при стимуляции яичников и связан с высоким риском развития синдрома гиперстимуляции яичников (СГЯ). Такие пациентки получат преимущества от режимов с умеренно низкими дозами, и для них применяют протоколы, минимизирующие риск СГЯ. Например, антагонист ГнРГ с агонистом ГнРГ в качестве триггера, с возможным добавлением метформина.

Выводы
1. Целесообразно ведение активной санитарно-просветительской работы с населением в отношении планирования семьи до 40 лет в связи с тем, что возраст женщины – важнейший физиологический фактор, определяющий ее ОР.
2. Среди методов определения уровня ОР наиболее достоверны определение уровня АМГ в крови и подсчёт количества антральных фолликулов при УЗИ.
3. Прогностические критерии внутриутробного формирования неполноценности гонад – это длительно текущая угроза прерывания, перенесенные инфекции на раннем сроке беременности, плацентарная недостаточность, преэклампсия, гипоксия, гипотрофия плода и его незрелость.
4. В пубертатном периоде в качестве критериев снижения овариального резерва необходимо рассматривать вирусные инфекции (эпидемический паротит и краснуху), эндокринную патологию (сахарный диабет и гипотиреоз), вредные привычки, нарушения менструального цикла, но к особо агрессивным факторам необходимо относить оперативные вмешательства на яичниках.
5. Мнения экспертов о влиянии комбинированных оральных контрацептивов на ОР неоднозначны, в связи с чем необходимы дополнительные исследования.
6. Требуется своевременная профилактика и лечение воспалительных заболеваний органов малого таза, поскольку они обусловливают разноплановое влияние гормональной контрацепции на качество шеечной слизи, вагинальный биоценоз, перистальтику маточных труб, состояние иммунных факторов защиты и ОР.

Статья предоставлена МЦ «Мать и дитя»

ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Молекулярные основы фолликулогенеза: от стадии больших антральных фолликулов до овуляции / Боярский К. Ю. [и др.] // Проблемы репродукции. – 2010. – № 5. – С. 13–23.
2. Роль антимюллерова гормона (АМГ) в норме и при различных гинекологических заболеваниях/ Боярский К. Ю. [и др.] // Журн. акушерства и женских болезней. – 2009. – № 58. – С. 74–83.
3. Гасымова У. Р. Состояние овариального резерва у женщин репродуктивного возраста, перенесших органосохраняющие операции на органах малого таза: автореф. дисс. …канд. мед. наук. – М., 2014. – 25 с.
4. Ерофеева Л. В. Современная контрацепция. Справочник провизора. – М., 2014. – С. 6–8.
5. Современные представления об интраорганной регуляции фолликулогенеза в яичнике / Зенкина В. Г. [и др.] // Современ. проблемы науки и образования. – 2012. – № 2. – С. 56–60.
6. Зулумян Т. Н. Репродуктивное здоровье молодых женщин после оперативного лечения доброкачественных невоспалительных болезней яичников: автореф. дисс. …канд. мед. наук. – М., 2013. – С. 24.
7. Кузнецова И. В. Предменструальные расстройства – возможности комбинированных средств с дроспиреноном // StatusPaesens. – 2014. – № 2. – C. 86–92.
8. Умарова М. А. Состояние соматического и репродуктивного здоровья женщин, принимавших в ювенильном периоде комбинированные оральные контрацептивы: автореф. дисс. …канд. мед. наук. – СПб., 2013. – С. 21.
9. Синдром гиперандрогенизма в практике гинеколога / Унанян А. Л. [и др.] // Status-Paesens. – 2014. – № 3. – 20 с.
10. https://ru.wikipedia.org/wiki/%D0%91%D0%B8%D1%81%D1%84%D0%B5%D0%BD%D0%BE%D0%BB_%D0%90

START TYPING AND PRESS ENTER TO SEARCH