Результати міжнародної консенсусної конференції із застосування міо-інозитолу та D-хіро-інозитолу* в акушерстві й гінекології й, зокрема, у ДРТ

А. Бевілакуа, Дж. Карломаньйо, С. Ґерлі, М. М. Оліва, П. Деврої, А. Ланзоун, К. Суланж, Ф. Фачінетті, Ж. К. ді Рензо, М. Біззаррі, М. Год, П. Каваллі,          Р. д’Анна, С. Бенвенга, Т. Т. Чу, З. А. Каменов

Список скорочень:

  • ДРТ – допоміжні репродуктивні технології
  • ЕКЗ – екстракорпоральне запліднення
  • Конференція – Міжнародна консенсусна конференція із застосування міо-інозитолу й D-хіро-інозитолу в акушерстві й гінекології
  • ЛГ – лютеїнізуючий гормон
  • НАД – нікотинамідаденіндинуклеотид
  • НАДФ – нікотинамідаденіндинуклеотидфосфат
  • OAT – олігоастенотератозооспермія
  • СКПЯ – синдром полікістозних яєчників
  • СГЯ – синдром гіперстимуляції яєчників
  • ТП – трансмембранний потенціал
  • ФСГ – фолікулостимулюючий гормон
  • ФЛ-C – фосфоліпаза C
  • ФI – фосфатидилінозитол
  • InsP3 – інозитолтрисфосфат
  • PIP2  – фосфатидилінозитол-бісфосфат
  • PREIS – Постійна міжнародна та європейська школа з перинатальної, неонатальної та репродуктивної медицини (Італія)
  • * (D-хіро-інозитол = D-кайро-інозитол)

Останнім часом багато досліджень щодо гаметогенезу ссавців і репродукції людини спрямовані на вивчення впливу міо-інозитолу (MyoIns) на якість ооцитів і клітин сперми з метою його можливого застосування в допоміжних репродуктивних технологіях (ДРТ). Зі зростанням кількості як клінічних, так і фундаментальних робіт значення деяких досліджень необхідно інтерпретувати, спираючись на наукове фізіологічне підґрунтя. У 2013 р. у Флоренції учасники Міжнародної консенсусної конференції із застосування міо-інозитолу й D-хіро-інозитолу в акушерстві й гінекології (далі – Конференція) запропонували відповіді на низку дослідницьких питань щодо застосування цих двох стереоізомерів у ДРТ. Були розглянуті й наявні клінічні дослідження фізіологічного й фармакологічного впливу зазначених речовин. Зокрема, учасники обговорили фізіологічну роль міо-інозитолу в дозріванні ооцитів і функціях сперматозоїдів. Під час конференції були дані відповіді на чотири основних запитання. Чи залучені фізіологічно інозитоли до процесів дозрівання ооцитів? Чи беруть вони участь у фізіологічній функції сперматозоїдів? Чи є ефект від лікування інозитолами в циклах ДРТ? Та чи є відмінності в клінічній ефективності міо-інозитолу й D-хіро-інозитолу? Підсумки Конференції, які ґрунтуються на висновках експертної групи та думці учасників заходу, викладені у статті.

Ключові слова: неплідність, синдром полікістозних яєчників (СКПЯ), вагітність, яєчник, стимуляція овуляції.

Вступ

ДРТ застосовують у медицині вже протягом 30 років, і в наявних сучасних дослідженнях автори наголошують на важливості визначення якості ооцита як головного прогностичного чинника успіху настання вагітності [1; 2]. Попри те що головним чинником, який впливає на якість ооцитів, є вік жінки, зараз чимало пар схильні відкладати народження першої дитини, і це є основною причиною безпліддя зі значними медичними, психологічними й соціальними наслідками. Аби подолати цю проблему, зроблено багато досліджень, в яких науковці намагалися визначити сполуки, що здатні поліпшити якість ооцитів [3]. Переважна їх кількість стосувалася міо-інозитолу, оскільки його концентрація у фолікулярній рідині безпосередньо корелює з якістю ооцитів та ембріонів [4] і впливає на успіх екстракорпорального запліднення (ЕКЗ). Крім того, лікування жінок міо-інозитолом перед гормональною стимуляцією зменшує кількість фолікулостимулюючого гормону (ФСГ) і кількість днів, необхідних для належної стимуляції, – це параметри, безпосередньо пов’язані з можливістю завагітніти [5]. Застосування міо-інозитолу покращує якість ооцитів [6–9] та ембріонів [6; 10] і, ймовірно, частоту імплантації ембріона [11]. Завдяки таким властивостям міо-інозитол був застосований у низці клінічних випробувань, проведених на пацієнтках із синдромом полікістозних яєчників (СПКЯ) [6–12], бо ж, як відомо, цей синдром знижує якість гамет і є головною причиною безпліддя серед молодих жінок [14]. Отримані результати доводять, що міо-інозитол можна застосовувати на регулярній основі для терапії жінок, які готуються до ЕКЗ, через низьку якість ооцитів останніх та незалежно від наявності в пацієнток СПКЯ.

Крім впливу на якість ооцитів, результати досліджень пацієнтів- чоловіків, що страждають на олігоастенотератозооспермію (OAT) – серйозне захворювання, що знижує концентрацію сперматозоїдів та змінює їхню морфологію й рухомість, демонструють: міо-інозитол покращує показники клітин сперми [15]. Це означає, що його використання для оброблення зразків сперми в циклах ЕКЗ позитивно впливає на рівень запліднення та якість ембріонів, що сприяє збільшенню шансів завагітніти.

Водночас експерименти, проведені на лабораторних і свійських тваринах, вже давно доводять важливість міо-інозитолу в оогенезі та преімплантаційному розвитку ембріонів ссавців. Нутрітивна підтримка культурального середовища міо-інозитолом позитивно впливає на мейотичне дозрівання ооцитів миші [16] та на завершення доімплантаційного розвитку ембріонів великої рогатої худоби, кроликів і мишей [17–19], що також сприяє розвитку плода й нормальній вагітності у здорових тварин [16; 17]. На основі спостережень з’явилося припущення, що введення цієї речовини в культуральне середовище для людських ембріонів може сприяти збільшенню кількості високоякісних ембріонів, отриманих у циклах ЕКЗ.

Міо-інозитол

Загальні характеристики міо-інозитолу добре відомі, як і характеристики його дев’яти стереоізомерів – усі вони належать до родини інозитолів із формулою C6H12O6. Інозитоли містяться в тканинах і клітинах ссавців та виконують важливі біологічні функції. Клітинний вміст інозитолу майже повністю представлений міо-інозитолом (понад 99 %), а решта – іншим стереоізомером, D-хіро-інозитолом (DCIns). Хоча вони мають різні метаболічні функції, кожна з цих молекул є медіатором дії інсуліну всередині клітини [20]. Міо-інозитол перетворюється на D-хіро-інозитол завдяки ферменту епімераза, тканинноспецифічне вираження якого впливає на співвідношення концентрацій цих двох речовин у різних клітинах організму: жирових, печінки або м’язових волокон [21].

Усередині клітини міо-інозитол присутній не лише як вільна форма, а й як компонент мембранних фосфоінозитидів, включно з фосфатидилінозитол-фосфатом і фосфатидилінозитол-бісфосфатом (PIP2) – речовинами з важливими фізіологічними функціями [22]. Гідроліз PIP2 за допомогою фосфоліпази C (ФЛ-C) продукує інозитол-1,4,5-трисфосфат (Ins-1,4,5P3, InsP3), який регулює діяльність гормонів, зокрема ФСГ, ТТГ й інсуліну як вторинного посередника [22]. Взаємодією з мембранними рецепторами мітохондрій та ендоплазматичним ретикулумом InsP3 індукує потрапляння в цитозоль кальцію, який активує протеїнкіназу С й опосередковує клітинну реакцію. Інші мембранні ліпіди, що містять інозитол (глікозил-фосфатидилінозитол), виконують роль якоря для багатьох мембранних білків.

Міо-інозитол бере участь у метаболізмі глюкози та регулюванні проліферації клітин [23; 24], що є актуальним в процесі розвитку організму на всіх його етапах [25–28]: у перед- і постімплантаційному ембріогенезі, а в дорослих особин – в оогенезі та сперматогенезі.

Мета і методи Конференції

Як показали систематичні огляди Кокранівської бази даних і статей, що поєднують результати досліджень міо-інозитолу та D-хіро-інозитолу, у науковій спільноті поки нема одностайної думки щодо відмінності між цими речовинами. Щоб підсумувати думки стосовно цього питання, школа PREIS (Постійна міжнародна та європейська школа з перинатальної, неонатальної та репродуктивної медицини) організувала у 2013 р. Конференцію. Голова PREIS Ж. ді Рензо визначив авторитетних фахівців у таких галузях: клітинної біології – Дж. Карломаньйо, М. Біззаррі, К. Суланжа, П. Каваллі, ембріології ссавців  – А. Бевілакуа, Т. Т. Чу, ендокринології людини  – А. Ланзоуна, С. Бенвенга, метаболізму  – Р. д’Анна,  З. А. Каменова, акушерства та гінекології  – С. Ґерлі, М. М. Оліву, П. Деврої, Ф. Фачінетті, М. Года, які зрештою взяли участь у дослідженнях інозитолів та їхніх клінічних і клітинних властивостей. Науковий комітет Конференції, поділений на дві групи, проаналізував оновлену інформацію про роль міо-інозитолу й D-хіро-інозитолу в обміні речовин, акушерстві й гінекології, а також у ДРТ.

Під час обговорення науковці шукали відповіді на чотири основних запитання. Чи залучені фізіологічно інозитоли до процесу дозрівання ооцитів? Чи беруть вони участь у фізіологічній функції сперматозоїдів? Чи доцільне лікування інозитолами в циклах ЕКЗ? Та чи є відмінності в клінічній ефективності міо-інозитолу й D-хіро-інозитолу?

Щоб відповісти на ці запитання, група, на підставі знань або досвіду кожного учасника, вивчила основні роботи про роль міо-інозитолу у фізіології ооцитів і сперматозоїдів ссавців або людини, а також публікації клінічних досліджень у формі рандомізованого контрольованого випробування та рандомізованого контрольованого подвійного сліпого дослідження, запропонованого школою-організатором. У результаті Конференції було складено протокол, що містить рекомендації комісії, який і є основою документа, наведеного нижче. Цей документ викладений без змін і відредагований А. Бевілакуа, С. Ґерлі та Ф. Фачінетті відповідно до рекомендацій Міністерства охорони здоров’я Італії та Національного інституту здоров’я.

Чи беруть фізіологічно інозитоли участь у дозріванні ооцитів?

Роль міо-інозитолу в оогенезі та ранньому ембріогенезі

Концентрація міо-інозитолу в жіночих репродуктивних трактах ссавців [29] істотно вища, ніж у сироватці крові. Це доводить, що міо-інозитол позитивно впливає на фертильність і відіграє важливу роль у репродукції. Позитивна кореляція між вмістом міо-інозитолу у фолікулярній рідині та якістю ооцитів й настанням вагітності в результаті лікування показана на результатах досліджень на людях [4; 30].

Міо-інозитол виконує суттєво відмінні функції на рівні яєчників, де він необхідний для забезпечення належного дозрівання ооцитів. Дія цієї речовини пов’язана з роллю, яку відіграє InsP3 у модуляції внутрішньоклітинної концентрації іонів кальцію у відповідь на дію гормонів – ЛГ і ФСГ [31; 32]. В ооцитах цей механізм включає специфічні рецептори (InsP3-R1) [33] та, як виявилося, відіграє ключову роль у процесі їхнього дозрівання [34].

Нутрітивна підтримка культурального середовища міо-інозитолом збільшує мейотичний розвиток ооцитів у мишей, що супроводжується виробленням здатних до запліднення яйцеклітин, тоді як виснаження внутрішньоклітинних запасів міо-інозитолу десенсибілізує інозитол-залежні шляхи трансдукції, знижуючи рівні InsP3 і належне вивільнення кальцію, та зменшує дозрівання ооцитів [16]. У разі запліднення ооцитів, які дозріли за додавання міо-інозитолу in vitro, й перенесення їх у матку збільшується частота імплантації та життєздатність отриманих ембріонів після імплантації [16].

Міо-інозитол активно транспортується в клітини ссавців, включаючи ооцити та преімплантаційні ембріони. Протягом періоду раннього розвитку миші (між одноклітинною стадією і стадією бластоцисти) активність щонайменше двох різних мембранних білкових транспортерів [35; 36] спричиняє поступове збільшення поглинання міо-інозитолу [36; 37]. Після цього міо-інозитол швидко вбудовується у структуру фосфоінозитидів [37]. У зиготі коливання концентрації іонів кальцію, індуковані PLC-залежною продукцією InsP3, мають ключове значення, починаючи від активації яйцеклітин під час запліднення [38] і завершуючи поділом бластомерів [39]. Нещодавно було доведено, що додавання міо-інозитолу в культуральні середовища людського ембріона підвищує здатність вироблених in vitro й культивованих ембріонів миші завершувати преімплантаційний розвиток [19]. Порівняно з ембріонами, культивованими в стандартному середовищі, ембріони, що зберігаються в середовищі з міо-інозитолом, демонструють вищу швидкість ділення й розвитку. Це дало змогу висунути гіпотезу про застосування міо-інозитолу для культивування людських ембріонів у циклах ЕКЗ [19].

Міо-інозитол та оогенез: з погляду на СПКЯ

СПКЯ – найчастіша причина безпліддя, дисфункції яєчників і порушень менструальної функції, що поширена серед 5–10 % жінок репродуктивного віку [40]. Патогенез СПКЯ пов’язують із розвитком інсулінорезистентності й гіперінсулінемії, що часто спостерігається у таких пацієнток [41; 42]. Тому було висунуто гіпотезу, що зміна трансдукції інсулінового сигналу в пацієнток із СПКЯ може спричинити інсулінорезистентність, а вона, у свою чергу, – аномальний оваріальний стероїдогенез [43; 44]. З цієї причини для терапії СПКЯ застосовують й інсуліно-сенсибілізуючі препарати, зокрема міо-інозитол і D-хіро-інозитол, на які, згідно з дослідженнями, жінки реагують позитивно [45–48].

 Деякі дослідження показали, що жінки із СПКЯ реагують на D-хіро-інозитол підвищенням активності яєчників і частоти менструацій [48; 49]. Однак подальші дослідження довели, що міо-інозитол є ефективнішим за D-хіро-інозитол у лікуванні пацієнток із СПКЯ [6; 47; 50]:  він у тому числі запускає індукцію регулярних менструальних циклів [48; 50] і поліпшує якість ооцитів [9]. У циклах ЕКЗ лікування жінок із СПКЯ міо-інозитолом перед гормональною стимуляцією підвищує якість ооцитів [6–8] та ембріонів [6; 10] і, за результатами неперевірених спостережень, частоту імплантації ембріона [11]. Нещодавно аналіз фолікулярної рідини у пацієнток із СПКЯ виявив зменшення кількості міо-інозитолів, що супроводжувалося підвищенням інсулінорезистентності, гіперінсулінемії та рівня ЛГ у 500 разів [51]. Стає очевидним, що зниження рівня міо-інозитолу в яєчнику із СПКЯ перешкоджає стимуляції домінантного фолікула і належному росту чи дозріванню ооцитів. Ці аспекти підтверджують спостереження за клітинами сперми в роботі Т. Чу й співавторів [4], додатково вказуючи на те, що достатній вміст міо-інозитолу у фолікулярній рідині є необхідною умовою для забезпечення якості яйцеклітин.

Чи беруть участь інозитоли у фізіологічній функції сперматозоїдів?

Подібно до результатів, що спостерігалися в жінок, концентрація міо-інозитолу в чоловічих репродуктивних трактах ссавців також вища, ніж у сироватці крові, і зростає від головки до хвоста придатка яєчка [52–54]. У чоловічих репродуктивних органах міо-інозитол виробляється головним чином чутливими до ФСГ клітинами Сертолі та бере участь у процесах, які включають регуляцію рухливості, капацитації та акросомної реакції клітин сперми.

Дослідження, проведені на патологічних зразках сперми, що характерні для пацієнтів з ОАТ, показали, що міо-інозитол має вирішальне значення принаймні для двох різних функцій: одна – на позаклітинному рівні, а друга – на внутрішньоклітинному. Сперматозоїди пацієнтів з OAT характеризуються низькою рухливістю і вищим рівнем ферменту інозитолу монофосфатази-1 (IMPA-1) [55], що відповідає за дефосфорилювання фосфатидилінозитолу (ФI). Це впливає на шляхи передачі сигналу, індуковані ФI в регулюванні та підтриманні рухливості сперматозоїдів [56]. Крім зниженої рухливості, сперматозоїди пацієнтів з OAT мають морфологічні відхилення в мітохондріях і шийці сперматозоїда, а також містять аморфно-волокнистий матеріал, що повністю покриває їх і призводить до їхнього скручування. Нещодавно отримані за допомогою електронного мікроскопа зображення показали, що дія міо-інозитолу на ці клітини проявляється в зменшенні присутності аморфного матеріалу й зниженні в’язкості сперми [57]. До того ж міо-інозитол покращує об’єм шийки сперматозоїда й відновлює морфологію крист мітохондрій, що свідчить про структурну нормалізацію мітохондрій [57].

На функціональному рівні міо-інозитол діє безпосередньо на мітохондрії, збільшуючи трансмембранний потенціал (ТП) [58]. ТП мітохондрії – це апоптотичний маркер, чітко пов’язаний із функціональними параметрами клітин сперми, включно з рухливістю [59], здатністю до запліднення та якістю ембріонів [60], тому використовується як показник фертильності. Високі значення ТП мітохондрій вказують на цілісність цієї структури з оптимальними рівнями активності й пов’язані з високою життєздатністю клітин. На підтвердження цих морфологічно-функціональних даних лікування клітин сперми у пацієнтів з OAT та без нього міо-інозитолом збільшує загальну й поступну рухливість і покращує відновлення клітин, які можна використовувати в циклах ЕКЗ після застосування методу флотації [15]. Ці спостереження дають вагомі підстави припускати, що міо-інозитол безпосередньо впливає на здатність чоловічих статевих клітин до запліднення, що дає змогу застосовувати цю речовину як додатковий спосіб до інших методів їхнього оброблення в процедурах ДРТ.

Чи ефективне лікування інозитолами в циклах ДРТ?

У цьому питанні дослідники одностайні стосовно жінок із СПКЯ. Серед інших супутніх захворювань саме пацієнтки із СПКЯ, яким проводили стимуляцію яєчників, частіше зазнають невдач при ЕКЗ через погану якість ооцитів чи ембріона та/або через підвищений ризик синдрому гіперстимуляції яєчників (СГЯ). Клінічні дослідження показують, що попереднє лікування міо-інозитолом за три місяці до початку стимуляції яєчників значно поліпшує гормональну відповідь [6; 7; 8; 12]. Зокрема, міо-інозитол знижує кількість ФСГ, необхідного для оптимального розвитку фолікулів, а також рівень сироватки 17-бета-естрадіолу, вимірювання якої проводилося в день уведення хоріонічного гонадотропіну людини. Це зменшує ймовірність, що через СГЯ зменшиться й кількість скасованих циклів. Саме тому попереднє лікування пацієнток міо-інозитолом виглядає досить перспективним.

Що ж до біологічних результатів цих досліджень, то, як зазначено вище, лікування міо-інозитолом покращує якість ооцитів, знижуючи (і це доводить дедалі більше досліджень) кількість дегенерованих і незрілих ооцитів, таким чином підвищуючи якість ембріонів, вироблених після запліднення цих клітин [6–8; 12].

Було вивчено вплив міо-інозитолу на жінок без СПКЯ, але які лікували безпліддя через чоловічий або трубний чинники. Позитивний вплив, виявлений під час лікування жінок із СПКЯ, підтверджено й за цих обставин,  особливо наголошувалося на зменшенні кількості ФСГ, який уводиться для отримання необхідної стимуляції яєчників. Крім того, відмічено перспективну тенденцію збільшення випадків настання клінічної вагітності [11]. Слід зазначити, що цей результат (у пацієнток із СПКЯ і в жінок без цього синдрому) збігається з результатом досліджень, опублікованих Т. Чу й співавторами [4], які виявили, що кількість гонадотропіну, застосовуваного для стимуляції яєчників, зменшується в жінок, в яких фолікулярна рідина містить більшу кількість міо-інозитолу.

Чи відрізняється клінічна ефективність міо-інозитолу й D-хіро-інозитолу?

У своїх дослідження R. Isabella та E. Raffone [61] поступово збільшували кількість D-хіро-інозитолу інсулінорезистентним жінкам із СПКЯ, які проходили процедури при ЕКЗ, за вісім тижнів до гормональної стимуляції яєчників. Автори публікації виявили, що збільшення дози D-хіро-інозитолу поступово погіршує і відповідь яєчників, і якість ооцитів/ембріонів, що підтверджує результати попередніх досліджень [62]. Ці результати слід інтерпретувати з урахуванням таких фактів: D-хіро-інозитол і міо-інозитол виконують різні фізіологічні функції, оскільки перший має вирішальне значення для синтезу глікогену, а другий збільшує поглинання клітинної глюкози [20]. Як уже повідомлялося, кожна тканина має своє співвідношення міо-інозитолу й D-хіро-інозитолу, що відображає специфічні функції цих двох ізомерів, а високі рівні D-хіро-інозитолу присутні в тканинах, які накопичують глікоген: жирових клітинах, клітинах печінки і м’язових волокнах, тоді як дуже низькі рівні D-хіро-інозитолу характерні для тканин із високим рівнем утилізації глюкози, як-от мозок і серце [63]. Відповідно до цього загального правила тканини, для функціонування яєчників не потрібні високі дози D-хіро-інозитолу.

Крім того, повідомлялося, що в яєчнику із СПКЯ кількість генів, які беруть участь у поглинанні глюкози, знижена [64], а також висунуто гіпотезу, що знижений енергетичний обмін є однією з причин погіршення якості ооцитів у таких пацієнток [65]. Ці дані відповідають результатам, наведеним у статті V. Unfer та співавторів [9]: у порівняльному дослідженні показано, що на відміну від D-хіро-інозитолу міо-інозитол діє на рівні яєчників. Таким чином, позитивний ефект міо-інозитолу на якість ооцитів, імовірно, пов’язаний з його подвійною роллю в засвоєнні клітин глюкози, що покращує енергетичний статус яєчників, і в сигналізації ФСГ та індукції вивільнення кальцію, що сприяє правильному дозріванню статевих клітин.

Негативний вплив збільшених доз D-хіро-інозитолу на яєчник, або парадокс D-хіро-інозитолу [66], лише нещодавно привернув увагу наукової спільноти до важливості введення міо-інозитолу та його стереоізомеру у фізіологічному співвідношенні – у такому, яке спостерігається в сироватці крові [67], щоб відновити правильне функціонування тканини. Дійсно, у недавній публікації комбінована терапія на основі фізіологічного співвідношення плазми (40 : 1), проведена на пацієнтках із СПКЯ, включених до програми ЕКЗ і розділених на дві групи за віком (35 років і  старші) [10], порівнювалася лише з лікуванням D-хіро-інозитолом. Результати дослідження показують, що комбінована терапія зберігає позитивний ефект лікування лише міо-інозитолом, її результати кращі за результати лікуванням D-хіро-інозитолом як на рівні реакції яєчників (хоч і є невеликі відмінності між жінками молодшого і старшого віку), так і на рівні якості ооцитів та ембріонів (у цьому разі відмінностей між двома групами немає) [10].

Висновки

Дедалі більше доказів вказують на те, що інозитоли відіграють головну роль саме в розвитку ооцитів і сперматозоїдів – як самі речовини, так і їхні похідні. Клітинний вміст інозитолу майже повністю представлений міо-інозитолом (понад 99 %), а решта – іншим стереоізомером, D-хіро-інозитолом. Міо-інозитол і D-хіро-інозитол мають схожу структуру і відрізняються стереохімією лише однієї гідроксильної групи, та, попри цю незначну різницю, їхні біологічні функції значно змінюються [21; 68; 69]. Насправді, кожен тип тканини має своє співвідношення міо-інозитолу й D-хіро-інозитолу, що відображає специфічні функції цих двох ізомерів. Їхні відповідні пропорції активно підтримуються, оскільки міо-інозитол перетворюється на D-хіро-інозитол за допомогою ферментів через НАД-, НАДФ-залежну епімеразу згідно з особливостями тканини. Високі рівні D-хіро-інозитолу присутні в тканинах, які накопичують глікоген: у жировій тканині, клітинах печінки й у м’язових волокнах, адже дуже низькі рівні D-хіро-інозитолу характерні для тканин із високим рівнем утилізації глюкози, як-от мозок і серце [63].

Дисбаланс між міо-інозитолом і D-хіро-інозитолом призводить до зменшення інсулінової та ФСГ-сигналізації, що спостерігається у пацієнток із СПКЯ [51; 66; 71]. Виснаження міо-інозитолу спричиняє дефект поглинання глюкози, а це знижує доступність глюкози в яєчнику і для ооцитів, і для фолікулярних клітин. Хоч ооцити характеризуються високим рівнем споживання глюкози, негативний вплив на засвоєння цукру погіршить якість ооцитів [70].

Виконаний науковим комітетом Конференції загальний аналіз доказів, представлених у науковій літературі, вказує на позитивний вплив лікування міо-інозитолом на ДРТ, зокрема, на рівень реакції яєчників на екзогенні гонадотропіни, а також на якість ооцитів та ембріонів. Отже, введення міо-інозитолу в лікування самостійно або в поєднанні з D-хіро-інозитолом (у фізіологічному співвідношенні плазми 40 : 1) може бути прогностичним чинником для поліпшення результатів ДРТ.

Автори підписали заяву, в якій повідомляють про відсутність своєї економічної зацікавленості.

Першоджерело: Gynecol Endocrinol, Early Online: 1–6
2015 Informa UK Ltd. DOI: 10.3109/09513590.2015.1006616

ЛІТЕРАТУРА/REFERENCES

  1. Van Loendersloot L. , van Wely M., Limpens J. et al. Predictive factors in in vitro fertilization (IVF): a systematic review and metaanalysis. Hum Reprod Update. 2010;16:577-89.
  2. Rienzi L., Vajta G., Ubaldi F. Predictive value of oocyte morphology in human IVF: a systematic review of the literature. Hum Reprod Update. 2010;17:34-
  3. Revelli A., Delle Piane L., Casano S. et al. Follicular fluid content and oocyte quality: from single biochemical markers to metabolomics. Reprod Biol Endocrinol. 2009;7:40.
  4. Chiu T. , Rogers M. S., Law E. L. et al. Follicular fluid and serum concentrations of myo-inositol in patients undergoing IVF: relationship with oocyte quality. Hum Reprod. 2002;17:1591-6.
  5. Pal L., Jindal S., Witt B. , Santoro N. Less is more: increased gonadotropin use for ovarian stimulation adversely influences clinical pregnancy and live birth following IVF. Fertil Steril. 2008; 89:1694-701.
  6. Ciotta L., Stracquadanio M., Pagano I. et al. Effects of myo-inositol supplementation on oocyte’s quality in PCOS patients: a double blind trial. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2011;15:509-
  7. Papaleo .E, Unfer V., Baillargeon J. et al. Myo-inositol may improve oocyte quality in intracytoplasmic sperm injection cycles. A prospective, controlled, randomized trial. Fertil Steril. 2009;91:1750-4.
  8. Unfer V., Raffone E., Rizzo P., Buffo S. Effect of a supplementation with myo-inositol plus melatonin on oocyte quality in women who failed to conceive in previous in vitro fertilization cycles for poor oocyte quality: a prospective, longitudinal, cohort study. Gynecol Endocrinol. 2011;27:857-
  9. Unfer V., Carlomagno G., Rizzo P. et al. Myo-inositol rather than Dchiro-inositol is able to improve oocyte quality in intracytoplasmic sperm injection cycles. A prospective, controlled, randomized trial. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2011;15:452-
  10. Colazingari S., Treglia M., Najjar R., Bevilacqua A. The combined therapy myo-inositol plus D-chiro-inositol, rather than D-chiroinositol, is able to improve IVF outcomes: results from a randomized controlled trial. Arch Gynecol Obstet. 2013;288:1405-
  11. Lisi F., Carfagna P., Oliva M. et al. Pretreatment with myo-inositol in non-polycystic ovary syndrome patients undergoing multiple follicular stimulation for IVF: a pilot study. Reprod Biol Endocrinol. 2012;10:52.
  12. Rizzo P., Raffone E., Benedetto V. Effect of the treatment with myoinositol plus folic acid plus melatonin in comparison with atreatment with myo-inositol plus folic acid on oocyte quality and pregnancy outcome in IVF cycles. A prospective, clinical trial. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2010;14:555-
  13. Chattopadhayay R., Ganesh A., Samanta J. et al. Effect of follicular fluid oxidative stress on meiotic spindle formation in infertile women with polycystic ovarian syndrome. Gynecol Obstet Invest. 2010;69:197-
  14. Berker B., Kaya C., Aytac R., Satiroglu H. Homocysteine concentrations in follicular fluid are associated with poor oocyte and embryo qualities in polycystic ovary syndrome patients undergoing assisted reproduction. Hum Reprod. 2009;24:2293-
  15. Condorelli R. , La Vignera S., Bellanca S. et al. Myoinositol: does it improve sperm mitochondrial function and sperm motility? Urology. 2012;79:1290-5.
  16. Chiu T. , Rogers M. S., Briton-Jones C., Haines C. Effects of myoinositol on the in-vitro maturation and subsequent development of mouse oocytes. Hum Reprod. 2003;18:408-16.
  17. Holm P., Booth P. , Schmidt M. H. et al. High bovine blastocyst development in a static in vitro production system using SOFaa medium supplemented with sodium citrate and myo-inositol with or without serum-proteins. Theriogenology. 1999;52:683-700.
  18. Warner S. , Conlon F.V., Kane M.T. Inositol transport in preimplantation rabbit embryos: effects of embryo stage, sodium, osmolality and metabolic inhibitors. Reproduction. 2003;125:479-93. Erratum in: Reproduction 2005;129:128.
  19. Colazingari S., Fiorenza M. , Carlomagno G. et al. Improvement of mouse embryo quality by myo-inositol supplementation of IVF media. J Assist Reprod Genet. 2014;31:463-9.
  20. Huang L. , Fonteles M. C., Houston D. B. et al. Chiroinositol deficiency and insulin resistance. III. Acute glycogenic and hypoglycemic effects of two inositol phosphoglycan insulin mediators in normal and streptozotocin-diabetic rats in vivo. Endocrinology. 1993; 132:652-7.
  21. Sun T. , Heimark D. B., Nguygen T. et al. Both myo-inositol to chiroinositol epimerase activities and chiro-inositol to myo-inositol ratios are decreased in tissues of GK type 2 diabetic rats compared to Wistar controls. Biochem Biophys Res Commun. 2002;293:1092-8.
  22. Di Paolo G., De Camilli P. Phosphoinositides in cell regulation and membrane dynamics. Nature. 2006;443:651-
  23. Downes C. The cellular functions of myo-inositol. Biochem Soc Trans. 1989;17:259-68.
  24. Downes C. , Macphee C. H. myo-inositol metabolites as cellular signals. Eur J Biochem. 1990;193:1-18.
  25. Beemster P., Groenen P., Steegers-Theunissen R. Involvement of inositol in reproduction. Nutr Rev. 2002;60:80-
  26. Quirk Jr J.G., Bleasdale J. Myo-inositol homeostasis in the human fetus. Obstet Gynecol. 1983;62:41-4.
  27. Greene NDE., Copp A. Inositol prevents folate resistant neural tube defects in the mouse. Nat Med. 1997;3:60-6.
  28. Cavalli P., Copp A. Inositol and folate resistant neural tube defects. J Med Genet. 2002;39:E5.
  29. Lewin L. , Yannai Y., Melmed S., Weiss M. Myo-inositol in the reproductive tract of the female rat. Int J Biochem. 1982;14:147-50.
  30. Chiu T. T, Tam P. A correlation of the outcome of clinical in vitro fertilization with the inositol content and embryotrophic properties of human serum. J Assist Reprod Genet. 1992;9:524-30.
  31. Zacche M. , Caputo L., Filippis S. et al. Efficacy of myo-inositol in the treatment of cutaneous disorders in young women with polycystic ovary syndrome. Gynecol Endocrinol. 2009;25:508-13.
  32. Matsuda M., Tsutsumi K., Kanematsu T. et al. Involvement of phospholipase C-related inactive protein in the mouse reproductive system through the regulation of gonadotropin levels. Biol Reprod. 2009;81:681-
  33. Goud P. , Goud A. P., Van Oostveldt P., Dhont M. Presence and dynamic redistribution of type I inositol 1,4,5-trisphosphate receptors in human oocytes and embryos during in-vitro maturation, fertilization and early cleavage divisions. Mol Hum Reprod. 1999;5:441-51.
  34. Lowther K. , Weitzman V. N., Maier D., Mehlmann L. M. Maturation, fertilization, and the structure and function of the endoplasmic reticulum in cryopreserved mouse oocytes. Biol Reprod. 2009;81:147-54.
  35. Kwon H. , Yamauchi A., Uchida S. et al. Cloning of the cDNA for a Na+/myo-inositol cotransporter, a hypertonicity stress protein. J Biol Chem. 1992;267:6297-301.
  36. Higgins B. , Kane M. T. Inositol transport in mouse oocytes and preimplantation embryos: effects of mouse strain, embryo stage, sodium and the hexose transport inhibitor, phloridzin. Reproduction. 2003;125:111-18.
  37. Kane M. , Norris M., Harrison RAP. Uptake and incorporation of inositol by preimplantation mouse embryos. J Reprod Fertil. 1992; 96:617-25.
  38. Ajduk A., Ciemerych M. , Nixon V. et al. Fertilization differently affects the levels of cyclin B1 and M-phase promoting factor activity in maturing and metaphase II mouse oocytes. Reproduction. 2008; 136:741-52.
  39. Stachecki J. , Armant D. R. Transient release of calcium from inositol 1,4,5-trisphosphate-specific stores regulates mouse preimplantation development. Development. 1996;122:2485-96.
  40. Homburg R. Polycystic ovary syndrome – from gynaecological curiosity to multisystem endocrinopathy. Hum Reprod. 1996;11:29-
  41. Ciampelli M., Fulghesu A. , Cucinelli F. et al. Impact of insulin and body mass index on metabolic and endocrine variables in polycystic ovary syndrome. Metabolism. 1999;48:167-72.
  42. Genazzani A. , Battaglia C., Malavasi B. et al. Metformin administration modulates and restores luteinizing hormone spontaneous episodic secretion and ovarian function in nonobese patients with polycystic ovary syndrome. Fertil Steril. 2004;81:114-9.
  43. Nestler J. , Strauss 3rd JF. Insulin as an effector of human ovarian and adrenal steroid metabolism. Endocrinol Metab Clin North Am. 1991;20:807-23.
  44. Marshall J. , Dunaif A. Should all women with PCOS be treated for insulin resistance? Fertil Steril. 2012;97:18-22.
  45. Costantino D., Minozzi G., Minozzi E., Guaraldi C. Metabolic and hormonal effects of myo-inositol in women with polycystic ovary syndrome: a double-blind trial. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2009; 13:105-
  46. Papaleo E., Unfer V., Baillargeon J. et al. Myo-inositol in patients with polycystic ovary syndrome: a novel method for ovulation induction. Gynecol Endocrinol. 2007;23:700-3.
  47. Gerli S., Papaleo E., Ferrari A., Di Renzo G. Randomized, double blind placebo-controlled trial: effects of myo-inositol on ovarian function and metabolic factors in women with PCOS. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2007;11:347-54.
  48. Nestler J. , Jakubowicz D. J., Reamer P. et al. Ovulatory and metabolic effects of D-chiro-inositol in the polycystic ovary syndrome. N Engl J Med. 1999;340:1314-20.
  49. Iuorno M. , Jacubowicz D. J., Baillargeon J. P. et al. Effect of D-chiroinositol in lean women with the polycystic ovary syndrome. Endocr Pract. 2002;8:417-23.
  50. Minozzi M., Costantino D., Guaraldi C., Unfer V. The effect of a combination therapy with myo-inositol and a combined oral contraceptive pill versus a combined oral contraceptive pill alone on metabolic, endocrine, and clinical parameters in polycystic ovary syndrome. Gynecol Endocrinol. 2011;27:920-
  51. Unfer V., Carlomagno G., Papaleo E. et al. Hyperinsulinemia alters myoinositol to D-chiroinositol ratio in the follicular fluid of patients with PCOS. Reprod Sci. 2014;21:854- [Epub ahead of print]. PubMed PMID:24501149.
  52. Eisenberg Jr F., Bolden A. Reproductive tract as site of synthesis and secretion of inositol in the male rat. Nature. 1964;202:599-600.
  53. Chauvin T. , Griswold M. D. Characterization of the expression and regulation of genes necessary for myo-inositol biosynthesis and transport in the seminiferous epithelium. Biol Reprod. 2004;70:744-51.
  54. Hinton B. , White R.W., Setchell B. P. Concentrations of myo-inositol in the luminal fluid of the mammalian testis and epididymis. J Reprod Fertil. 1980;58:395-9.
  55. Cryns K., Shamir A., Van Acker N. et al. IMPA1 is essential for embryonic development and lithium-like pilocarpine sensitivity. Neuropsychopharmacol. 2008;33:674-
  56. Martinez-Heredia J., de Mateo S., Vidal-Taboada J.M. et al. Identification of proteomic differences in asthenozoospermic sperm samples. Hum Reprod. 2008;23:783-
  57. Colone M., Marelli G., Unfer V. et al. Inositol activity in oligoasthenoteratospermia – an in vitro study. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2010;14:891-
  58. Condorelli R. , La Vignera S., Di Bari F. et al. Effects of myoinositol on sperm mitochondrial function in-vitro. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2011;15:129-34.
  59. Marchetti C., Jouy N., Leroy-Martin B. et al. Comparison of four fluorochromes for the detection of the inner mitochondrial membrane potential in human spermatozoa and their correlation with sperm motility. Hum Reprod. 2004;19:2267-
  60. Marchetti P., Ballot C., Jouy N. et al. Influence of mitochondrial membrane potential of spermatozoa on in vitro fertilisation outcome. Andrologia. 2012;44:136-
  61. Isabella R., Raffone E. Does ovary need D-chiro-inositol? J Ovarian Res. 2012;5:14.
  62. Cheang K. , Baillargeon J. P., Essah P. A. et al. Insulin-stimulated release of D-chiro-inositol-containing inositol phosphoglycan mediator correlates with insulin sensitivity in women with polycystic ovary syndrome. Metabolism. 2008;57:1390-7.
  63. Larner J. D-chiro-inositol – its functional role in insulin action and its deficit in insulin resistance. Int J Exp Diabetes Res. 2002;3:47-
  64. Ma X. Fan L. Meng Y. et al. Proteomic analysis of human ovaries from normal and polycystic ovarian syndrome. Mol Hum Reprod. 2007;13:527-
  65. Arya B. , Haq A. U., Chaudhury K. Oocyte quality reflected by follicular fluid analysis in poly cystic ovary syndrome (PCOS): a hypothesis based on intermediates of energy metabolism. Med Hypotheses. 2012;78:475-8.
  66. Carlomagno G., Unfer V., Roseff S. The D-chiro-inositol paradox in the ovary. Fertil Steril. 2011;95:2515-
  67. Nordio M., Proietti E. The combined therapy with myo-inositol and D-Chiro-inositol reduces the risk of metabolic disease in PCOS overweight patients compared to myo-inositol supplementation alone. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2012;16:575-
  68. Larner J., Huang L.C., Tang G. et al. Insulin mediators: structure and formation. Cold Spring Harb Symp Quant Biol. 1988;53:965-
  69. Majumder A. , Biswas B. B. Biology of inositols and phoshoinositides. Subcellular Biochemistry. The Netherlands. Springer. 2006:2039.
  70. Chaudhary K., Babu K. , Joshi V. N. et al. NMR-based metabolomics reveals differently expressed metabolites in follicular fluid of PCOS women: potential biomarkers for good quality oocyte? Hum Reprod. 2011;26:i226-46.
  71. Heimark D. , McAllister J., Larner J. Decreased myo-inositol to chiro-inositol (M/C) ratios and increased M/C epimerase activity in PCOS theca cells demonstrate increased insulin sensitivity compared to controls. Endocr J. 2014;61:111-17.

START TYPING AND PRESS ENTER TO SEARCH