Роль молекулярно-генетичних та психо-соціальних аспектів розвитку невиношування вагітності у жінок української нації

І. І. Воробйова,  Н. Я. Скрипченко, В. Б. Ткаченко, А. А. Живецька-Денисова

ДУ «Інститут ПАГ НАМН України»

Було обстежено 178 жінок  білої раси української нації.  Основну групу склали 153 вагітні жінки з невиношуванням. Групу контролю склали 25 відносно здорових жінок з фізіологічним перебігом вагітності і необтяженим акушерсько-гінекологічним анамнезом, одними та більше фізіологічними пологами в анамнезі, що не відрізнялись за віком та соціальним статусом від представників основної групи. Використано клінічні, генетичні, біохімічні, ендокринологічні, ультразвукові, мікробіологічні,  статистичні методи дослідження. У даному дослідженні було обрано для діагностики гени TLR2, TLR4, TLR9, PGR, TGFB1, IL-6, IL-8, IL-10, TNFα як ті, що мають суттєвий вплив на перебіг вагітності. Вперше було розроблено емерджентну регресійну модель залежності ймовірності невиношування вагітності від генотипу жінки  та створено програмну реалізацію для оцінювання його імовірності.

Причинно-наслідковий зв’язок розвитку невиношування вагітності полягає в такому: генетичні  та психологічні передумови у жінок з обтяженими  запальними захворюваннями статевих шляхів  різного походження призводять до порушень про- та протизапальної  відповіді, що в умовах порушення роботи рецепторів до естрогенів та прогестерону викликають   комплекс  нейро-імунно-гуморальних змін з розвитком плацентарної дисфункції та активації скорочувальної активності міометрію, що призводить до  передчасного переривання вагітності. Розроблено три групи факторів ризику та механізмів розвитку завмерлої вагітності, самовільних викидней, передчасних пологів.

Ключові слова:  невиношування вагітності, алельний поліморфізм, прозапальна відповідь, протизапальна відповідь, емерджентна модель.

Актуальність теми. Незважаючи на численні наукові досягнення сучасної медицини частота передчасного переривання вагітності  залишається стабільно високою в Україні  та світі [1; 2]. Проблема невиношування вагітності (НВ) досі не втратила своєї актуальності, тому що сприяє не тільки порушенню репродуктивної функції жінки, а й негативно впливає на народжуваність, обумовлює значне підвищення рівня перинатальної захворюваності та смертності. У структурі перинатальних втрат провідне місце належить народженню дітей з критично низькою масою тіла внаслідок передчасного переривання вагітності [3; 4].

За результатами епідеміологічних досліджень, ризик втрати вагітності після першого викидня становить 13–17 %, після двох мимовільних викиднів  – зростає до 24 %, після трьох послідовних переривань – до 30 %, після 4-х – до 40 %. [5].

Численними дослідженнями доведено, що майже у 80 % жінок з невиношуванням вагітності виявляються суттєві  патологічні порушення імунної та нейроендокринної регуляції, що призводить до порушень адаптаційних механізмів у  системі мати-плацента-плід, наслідком яких є передчасне переривання вагітності [6; 7].

За останні 20 років відзначився суттєвий прорив у розумінні молекулярно-генетичних механізмів розвитку багатьох захворювань. Встановлено, що активність різних регулюючих систем організму перебуває під генетичним контролем, а розвиток багатьох захворювань обумовлений дисрегуляцією його механізмів [8].

Найчастіше НВ вагітності є наслідком декількох причин, які діють одночасно або послідовно в поєднанні з екологічними та соціальними факторами сучасного життя [9], а також локальний або системний запальний процес. В останні роки, на думку більшості дослідників, провідне місце серед причин НВ посідають інфекційно-запальні ураження репродуктивної системи, які виявляються у 40–67 % жінок [10]. Наявність нових даних про систему вродженого імунітету вагітної та новонародженого дає змогу характеризувати  умови формування та механізми реалізації внутрішньоутробної інфекції як найбільш частої причини цілої низки акушерських та перинатальних ускладнень.

Важливою складовою зміцнення здоров’я є усвідомлення психологічних характеристик майбутньої матері, в умовах яких формується психологічна складова фізіологічної домінанти вагітності, яка регулює  нейро-імунно-гормональні процеси в системі мати-плацента-плід [11].

Одним з важливих механізмів регуляції функціонального стану організму, що забезпечує моментальне реагування на  зміни умов і визначає подальші гуморальні впливи, є емоції (функція лімбічної системи). До них належать всі афективні стани організму, в яких проявляється ефект позитивних та негативних переживань. Вони моментально інтегрують усі регуляторні та ефекторні функції організму. Їх миттєвість має сигнальне значення для виживання організму і мобілізує внутрішні ресурси  (гормональні, імунні, нервові, пам’ять, роботу внутрішніх органів, метаболізм) для адекватної відповіді на чинний подразник [3]. Загалом психофізичний стан людини пов’язаний  з діяльністю коркових та підкоркових регуляторних утворень, лімбічної системи, відділів вегетативної нервової системи, які  спричиняють симпато-адреналові та ваго-інсулярні реакції, від співвідношення яких залежить  формування адаптивного сліду як реакції на стрес.

На думку дослідників [12], персистуюча вірусно-бактеріальна інфекція є одним з основних чинників невиношування вагітності. Навіть у разі відсутності прямого специфічного впливу інфекційних агентів на плід персистенція їх в ендометрії з розвитком хронічного ендометриту, а також супутні ендокринопатії й аутоімунні зрушення приводять до порушення розвитку ембріона/плода і до переривання вагітності.

В останні роки особлива увага дослідників прикута до вивчення показників вродженого імунітету. Толл-подібні рецептори (Toll-like receptors, TLRs) є основними сигнальними рецепторами й експресуються внутрішньоклітинно і на поверхні нейтрофілів, макрофагів, дендритних, ендотеліальних та епітеліальних клітин, а також натуральних кілерів [13].

TLR є одним з найдавніших механізмів, що збереглися в імунній системі сучасної людини. В останні роки з’являються роботи, присвячені вивченню показників вродженого імунітету  репродуктивного тракту жінки. TRL є першою сигнальною системою організму на патогенний вплив. У зв’язку з чим у роботі приділено велику увагу експресії TRL2, TRL4 і TRL9, які є значними прогностичними критеріями перебігу вагітності від ранніх термінів [15]. Поєднання неповноцінних функціонально ослаблених алелей на тлі дії несприятливих (провокуючих) факторів зовнішнього і внутрішнього середовища може призводити до патології вагітності і порушення ембріонального розвитку плода.

Відповідно до сучасних уявлень, проблему невиношування не можна вирішити тільки під час вагітності. Для виявлення і розуміння причин викиднів, а також для оцінювання стану репродуктивної системи подружжя необхідно комплексне обстеження (жінок і чоловіків) до вагітності з використанням високотехнологічних діагностичний підходів.

Роль спадковості у розвитку реакцій вродженого імунітету виявилася значно більшою, ніж це було прийнято вважати. Асоціація поліморфних маркерів з захворюваннями дає можливість, з одного боку, прогнозувати ризик розвитку патології або тяжкість її проявів, з іншого – підібрати специфічну терапію, включаючи засоби імунокорекції, для конкретного пацієнта [16].

Висока соціальна значущість проблеми як в акушерсько-гінекологічній практиці, так і в рамках інших медичних спеціальностей стала величезним стимулом для її вивчення та розроблення нових підходів до ранньої діагностики та лікування. Краще розуміння патофізіологічних механізмів, що діють у системі мати-плацента-плід, дасть змогу, у кінцевому підсумку, знизити частоту акушерських ускладнень.

Дослідження генного поліморфізму у жінок української нації, що проводились в ДУ «Інститут ПАГ НАМН України», є комплексним національним дослідженням, результати якого перевірені за законом Хайді-Вайнберга. Оскільки генні поліморфізми мають расові, етнічні й національні розбіжності, то зіставлення поліморфізмів генів за класами з  показниками, що отримані при дослідженнях в інших країнах, у тому числі в Росії, не може надати можливості лікарям самостійно прогнозувати ускладнення вагітності, використовуючи  інші джерела, особливо якщо вони стосуються окремих генів.  Дослідження одного гену або декількох генів, що визначають одну з ланок метаболізму,  здатні прогнозувати лише окремі метаболічні розлади.

Дослідження проводились на cучасному науковому рівні,  статистичний аналіз здійснювався з використанням методів доказової медицини. Нами знайдені розбіжності з відомими зарубіжними дослідженнями щодо частоти та участі деяких алелів генів у розвитку ускладнень вагітності [14]. Одночасне дослідження генів різних класів  дає можливість прогнозувати не тільки ранні перинатальні втрати, але й  ускладнення другої половини вагітності, які визначають  материнські  та перинатальні втрати, завдяки чому їх профілактика  та лікування стають персоніфікованими. Якщо дослідження проведені під час планування вагітності, то профілактика майбутніх ускладнень стає первинною. Крім того, одна з основних переваг генетичних методів над іншими – діагностика виконується всього один раз в житті і не залежить від динамічних змін організму.

Національні дослідження є важливим фактором збереження здоров’я української нації, тому що вони в умовах сучасних інтеграційних процесів дають змогу встановити  особливості регуляції метаболізму у вагітних, які не виявляються у жінок інших етнічних груп. Таким чином, не всі рекомендації зарубіжних досліджень можуть бути застосовані в національних українських протоколах.

Мета. Визначити роль молекулярно-генетичних та психо-соціальних аспектів розвитку невиношування вагітності у жінок української нації.

Матеріали та методи. Об’єктом досліджень були 178 вагітних жінок, які спостерігались у клініках ДУ «Інститут ПАГ НАМНУ» протягом 2015–2017 рр. Основну групу склали 153 вагітні жінки з невиношуванням. Групу контролю склали 25 відносно здорових жінок з фізіологічним перебігом вагітності і необтяженим акушерсько-гінекологічним анамнезом, одними та більше фізіологічними пологами в анамнезі, що не відрізнялись за віком та соціальним статусом від представників основної групи. Усі учасниці дослідження були  білої раси української нації. Були використані такі методи дослідження: клінічні, генетичні, імунологічні, бактеріологічні, вірусологічні, психологічні, ендокринологічні, ультразвукові, статистичні.

У всіх вагітних жінок визначили показники місцевого імунітету у цервікальному слизі, цитокіновий статус цервіко-вагінального змиву та стан місцевого мікробіоценозу вагінального вмісту. У зразках цервікального слизу вагітних жінок визначили концентрацію імуноглобулінів класів G, A, M, sIgA, а також С3 компонента комплемента; концентрацію лізоциму, рівень цитокінів IL-6, IL-8, IL-10, TNF-α  та гормонів (прогестерон, естрадіол, пролактин, кортизол) у крові. При дослідженні плаценти  були використані загально гістологічний  та імуногістохімічний методи. Проведено статистичне оброблення даних та  побудована лінійна регресійна модель з метою з’ясування зв’язку ймовірності невиношування вагітності  з генотипом жінки.

Результати дослідження. З метою встановлення впливу запальних реакцій у патогенезі невиношування  у 153 жінок проводилось генотипування промоторних ділянок  за такими поліморфними маркерами: G753A – для TLR 2; С399Т – для TLR 4; G2848A – для TLR 9; С509Т – для TGF-β1; С590Т – для IL-4; G174С – для IL-6; С781Т – для  IL-8; С592А – для IL-10; G308A – для TNFα. Для аналізу розрахунків гомозиготного стану за першим алелем призначено 0 балів, гетерозиготному – 1 бал, гомозиготному за мутантним алелем – 2 бали. Таким чином, розподіл  жінок  з невиношуванням вагітності за досліджуваними генами подано  на рис. 1.

Рис. 1.  Структура генотипів досліджуваних генів у жінок з невиношуванням  вагітності, (%)

Середнє значення кількості балів, що відображають  протизапальну активність жінок з невиношуванням, дорівнювало 12,5 балам. Середнє значення кількості балів, що відображають прозапальну активність жінок з не виношуванням, дорівнювало 20 балам.

Оцінювання співвідношення між прозапальними та протизапальними факторами у жінок з невиношуванням подане на рис. 2.

Рис. 2.  Співвідношення між прозапальними та протизапальними факторами у жінок з невиношуванням.

Отримані дані доводять, що в більшості випадків мало місце переважання прозапальної відповіді. Тобто для підтримання вагінальної екосистеми в нормі необхідною є збалансована імунна відповідь. Недостатність імунної відповіді може призводити до персистенції збудника.

Факторами ризику розвитку інфекційних ускладнень при вагітності є асоційовані з «дикими» та більш поширеними  в популяції алелями. Отримані під час дослідження результати дають змогу розширити уявлення про патогенез невиношування вагітності та пов’язати їх не тільки із впливом інфекційних агентів, які були виділені при бактеріологічному та вірусологічному дослідженні жінок, але й з порушенням імунних механізмів підтримання вагітності.

Для виявлення патогенетичних закономірностей у формуванні звичного невиношування вагітності нами було проведено вивчення функціонального взаємозв’язку нервової, ендокринної та імунної систем на підставі даних багатофакторного кореляційного аналізу досліджених показників з розрахунком коефіцієнту кореляції.

І триместр вагітності є періодом активного диференціювання трофобласта, становлення та васкуляризації хоріона, формування плаценти і зв’язку зародка з материнським організмом. Від надійності цього етапу залежить подальший перебіг вагітності. А порушення формування і функціонування трофобласта зумовлюють передчасне переривання вагітності на малих термінах.

Слід підкреслити, що у ІІ та ІІІ триместрах стан плаценти визначає перебіг гестації. У жінок з загрозою переривання формування плаценти відбувається в несприятливих умовах, тому що ще до вагітності нейро-імуно-ендокринна регуляція була порушеною, а необхідність забезпечення імунологічної толерантності в подальшому призводить до зриву адаптації.

Як показують результати наших досліджень, серед жінок у І триместрі, системна запальна імунна відповідь при вагітності за своїми параклінічними, імунологічними, клінічними ознаками відповідає такій імунній відповіді, яка забезпечує фізіологічний перебіг. Реакція організму жінки на настання вагітності та імплантацію плідного яйця є контрольованою запальною відповіддю в ділянці «вікна» імплантації, де розвивається антигензалежна толерантність імунної системи матері. Основну роль у збереженні вагітності відіграє система вродженого імунітету жінки, яка регулюється гормонами та іншими біологічно активними речовинами. Тому стає зрозумілим, що порушення нейро-ендокринних взаємозв’язків в організмі обстежених жінок до вагітності порушують процеси імплантації та розвитку вагітності з малих термінів.

Найбільша роль у розвитку невиношування вагітності належить генотипу ТА гену TLR2 (OR =1 1,34); генотипу С\ТІL4 (OR = 2,74); генотипу G\A гену TLR9 (O = 3,71); генотипу Т1\Т1 гену PGR (OR = 2,25); генотипу С\С гену TGF-β1 (OR = 1,41); генотипу С\Т гену IL-8 (OR = 2,01); генотипу А\А гену IL-10 (OR = 14,58); генотипу А\А гену TNFα (OR = 2,54); генотипу Т\Т гену IL-1β (OR = 3,53); генотипу С\Т гену IL-4 (OR=2,74).

При взаємодії декількох генів часто виникають емерджентні властивості – це властивості, які неможливо приписати якомусь окремому гену, але які з’являються при сумісному впливові декількох генів. Саме тому нами було створено множинну регресійну модель залежності ймовірності невиношування вагітності від генотипу жінки та створено програмну реалізацію для оцінювання імовірності невиношування вагітності.

Найбільш впливовими генами виявились гени TLR2, TLR4, TNFα (у порядку зменшення). Наявність гомозиготного за головною алеллю генотипу щодо генів TLR2, TLR4, TNFα є статистично вагомим показником успішного перебігу вагітності, у той час як наявність гетерозиготного генотипу або гомозиготного генотипу за другорядною алеллю за цими генами виступає як статистично вагомий показник загрози невиношування вагітності.

Відомий  вплив опіоїдних пептидів на особливості психоемоційного стану обстежених жінок  виявило наявність сильної кореляційної залежності показників β-ендорфіну  з рівнем  тривожності (r = 0,72), емоційності (r = 0,65)  та адаптивності (r = -0,75). Мет-енкефалін мав середній прямий кореляційний зв’язок з тривожністю та емоційністю (r = 0,48; r = 0,32 відповідно) і зворотній – з адаптивністю (r = -0,51). Тобто проведення психологічної корекції в жінок з невиношування є фактором відновлення саногенного впливу ендорфінів та енкефалінів на регуляцію гомеостазу.

Дані про вплив нейропептидів на судинний тонус показали середній прямий кореляційний зв’язок ІП з мет-енкефаліном (r = 0,44) та β-ендорфіном  (r = 0,38). ІР має середній зв’язок з β-ендорфіном (r = -0,54) та мет-енкефаліном (r = 0,41) можна пояснити зменшення  чисельності жінок з  дистресом плода 15 (9,8 %), ЗУРП 9 (5,88 %), плацентарною дисфункцією без судинного компонента 153 (100 %) у жінок після комплексної терапії, що була розроблена  авторами.

Спираючись на попередні дослідження авторів щодо аналізу впливу нейротрансмітерів та опіоїдів на диференціювання Т-лімфоцитів, які показали, що серотонінергічна система пригнічує імуногенез (r = -0,48), а дофамінергічна  стимулює Т-клітинний ланцюг імунітету (r = 0,63). Ці дві системи перебувають у реципрокних взаємовідносинах. При підвищенні секреції НА (r = -0,59) та ДА (r = -0,65) відбувається пригнічення Т-супресорів. І навпаки, підвищення концентрації β-ендорфіну (r = 0,71) сприяє активації Т-хелперного диференціорування Т-лімфоцитів.

Таким чином, ендорфіни, вироблення яких збільшується під впливом комплексу терапії з психологічною релаксацією, впливають не тільки на нервові структури, а й на розвиток імунних реакцій.

У жінок з невиношуванням виявляються негативні зміни в психологічній сфері, які характеризуються підвищеною тривожністю, зниженням загального фону настрою, високим рівнем іпохондричності, зниженою нервово-психічною стійкістю. Саме в цих жінок виникає необхідність у проведенні психологічної допомоги.

При зниженні вмісту прогестерону (П) в крові відбувається активація Т-лімфоцитів (r = -0,65), підвищується вміст ФНП-α (r = -0,62), а також кількість натуральних кілерів (r = -0,55). Це підтверджує, що недостатність продукування П, яке наявне у жінок з невиношуванням, є однією з основних причин порушення формування імуносупресивної домінанти під час вагітності.

Узагальнюючи отримані результати, стає зрозумілим, що  безпосередній нейромедіаторний та гормональний фон впливає на інтенсивність перебігу імунної відповіді.

Виявлені зміни призводять до виникнення «гормонально-медіаторної» дисоціації гіпоталамуса. На цьому тлі формується імунне напруження, що проявляється в активації Т-хелперної ланки, і деяка інгібіція супресорних механізмів. Отже, хронічний психоемоційний стрес є тим запрограмованим тлом пограничного стану імунітету, який може бути предумовою розвитку загрози переривання вагітності в різні терміни. Хронічний емоційний стрес, який формується під впливом індивідуально значущих психогенних факторів у жінок з певними особливостями особистості та генетичними передумовами керування гомеостазом, при недостатності механізмів психологічного захисту розвиває функціональну недостатність нейро-ендокринних систем. Такі зміни призводять до порушення функціонального стану системи гіпоталамус-гіпофіз-яєчники, які також відповідають за адаптацію організму жінки до вагітності, і їх порушення призводять до розвитку передчасного переривання вагітності.

Нормалізація нейро-гормонального гомеостазу та протизапальна терапія  відновлює супресорну домінанту вагітності, що проявляється підвищенням синтезу IL-10 та зниженням TNF-α, що відповідає Th-2, тобто фізіологічному типу відповіді при вагітності. Водночас спостерігалося зменшення вмісту природних кілерів та нормалізації імунорегуляторного індексу (СD4+/СD8+).

Фізіологічний перебіг вагітності характеризується Т-клітинною толерантністю, яка супроводжується змінами субпопуляційного співвідношення Т-супресорів і Т-хелперів у бік підвищення супресії та зменшення природних кілерів; виникає пригнічення проліферативної відповіді Т-лімфоцитів на ФГА, тобто з розвитком вагітності проліферативна відповідь материнських лімфоцитів на мітогени та алоантигени поступово пригнічується. При цьому важливу роль у реактивності імунокомпетентних клітин відіграє сироватка крові; такий процес проявляється підвищенням індексу супресорної активності, яка реалізується в основному в І триместрі вагітності.

З даних  наукової літератури відомо, що універсальними індукторами неспецифічної імуносупресії є простагландини Е2 та кортизол [15].  Тому дані  дослідження доводять позитивний вплив нормалізації рівня кортизолу та  підтверджують його здатність бути індуктором неспецифічної імуносупресорної активності (ІСА), що підтверджується такими показниками. Нами встановлена середня пряма кореляційна залежність імуносупресорної активності сироватки крові з кортизолом (Рис. 3).

Рис.  3   Кореляційний зв’язок між  ІСА та кортизолом.

Таким чином, гестаційну імуносупресію можна розглядати як надбаний функціональний стан імунної системи.

Основну роль у регуляції імунної відповіді матері під час нормальної вагітності відіграє зміна диференціювання Т-хелперів у бік потенційно менш небезпечного для плода Th-2 залежного типу імунної відповіді [16].

Вже доведено, що у відповідь на проникнення бластоцисти виникає запальна реакція. До ділянки імплантації з крові мігрують лімфоцити, макрофаги, гранулоцити, які відіграють імунорегуляторну роль у модуляції чутливості рецепторів ендометрію.

Через систему TNF-α  відбувається вплив на ефекти  ХГ, відбувається зсув імунної відповіді в бік вродженого імунітету з превалюванням Th-2  типу відповіді, що важливо на етапі формування ранніх термінів вагітності (Рис. 4).

Рис. 4  Кореляційний зв’язок ХГ з TNF-α та IL-6

Надмірна активація Th-1 відповіді в ранні терміни й призводить до акушерських втрат, коли клінічно відбувається відсутність росту ХГ, що передує подальшій завмерлій вагітності.

Природні кілери відіграють важливу роль у процесах модуляції імплантації і плацентації. Цей факт підтверджений нашими дослідженнями, які показали, що активність природних кілерів залежить від вмісту прогестерону (r = -0,66), а глюкокортикоїди пригнічують їх синтез  (r = -0,53).

У дослідженнях показано зв’язок  патологічних станів ендометрію, що характеризуються його неповноцінністю з неспроможністю забезпечити процеси гестації, у тому числі у зв’язку з хронічними  запальними захворюваннями матері.       В основі патогенезу хронічного ендометриту лежить рецидивуюче інфекційне ушкодження ендометрію з багаторівневим каскадом патологічних реакцій, порушенням нормальної циклічної трансформації і рецептивності тканини, розвитком невиношування вагітності.

Структурно-функціональні розлади в ендометрії в період імплантації у жінок з невиношуванням проявляють себе такими особливостями. Морфологічними ознаками хронічного ендометриту в обстежених жінок були: інфільтрати, що складаються з лімфоїдних елементів, плазматичних клітин; поліморфноядерних лейкоцитів і гістіоцитів;  наявність у стромі ендометрія плазматичних клітин; вогнищевий або дифузний фіброз строми; склеротичні зміни стінок спіральних артерій ендометрію. Гістологічні зміни в хоріоні при звичному невиношуванні були представлені: сладж-елемент формується у міжворсинчастому просторі в ділянці ворсинчастого дерева; порушенням васкуляризації в хоріоні, дистрофією, гіпоплазією і некрозом ворсин; формуванням тромбів в умовах вираженої запально-клітинної інфільтрації гравідарного ендометрію.

Запальний процес при хронічному ендометриті активує цитокіни, фактори росту і протеолітичні ферменти. Останні стимулюють проліферацію клітин, ангіогенез і новий викид цитокінів і факторів росту – патологічне коло замикається.

Особливістю виявлених дисфункцій у вагітних із загрозою переривання є зниження  концентрації секреторного імуноглобуліну А в 3 рази, падіння рівня лізоциму, різке пригнічення лактобацилярної  флори на тлі порушення рецептивності слизової шийки матки.

Встановлено, що запальні захворювання нижнього відділу урогенітального тракту, які викликані умовно-патогенними мікроорганізмами, у більшості випадків мають хронічний характер з рецидивами і супроводжуються клініко-лабораторними ознаками. Їх сила залежить від порушень у системі вродженого імунітету, складу мікробіоценозу та гормональної дисфункції.

Зміни в місцевому імунітеті, функцією якого є розпізнавання та  елімінація чужорідних агентів, призводять до неадекватної відповіді  матері на розвиток вагітності, наслідком чого може бути передчасне переривання вагітності.

Таким чином, аналіз стану місцевого імунітету шийки матки у вагітних жінок необхідно проводити для прогнозування розвитку ймовірних ускладнень, а також для прийняття рішення про своєчасність проведення корекції виявлених порушень. Вагітні, особливо із безсимптомними формами сполучених бактеріально-вірусних інфекцій, є групою ризику розвитку передчасного переривання вагітності та вертикальної передачі інфекційних агентів.

Причинно-наслідковий зв’язок розвитку невиношування вагітності полягає в такому: у жінок з обтяженими  запальними захворюваннями статевих шляхів  різного походження відбуваються активації прозапальної відповіді, які в умовах порушення роботи рецепторів до естрогенів та прогестерону зумовлюють   комплекс  нейро-імунно-гуморальних змін, що в подальшому призводить до  передчасного переривання вагітності.

Нами встановлено механізми переривання вагітності в різні терміни. Ранні втрати вагітності пов’язані здебільшого факторами материнського походження. Передчасні пологи  розвиваються в такі періоди, в які у плода відбувається вкрай важливі процеси та їх наслідки для діади мати-плід: формування мозку (з 22 тиж. по 27 тиж.) та  дозрівання систем регуляції у плода з подальшим розвитком відповіді, у тому числі на інфекційні агенти (33 тиж. – 35 тиж.). Пізні втрати вагітності ініціюють системи плодової відповіді. Це відбувається внаслідок генетичних передумов імунної відповіді у плода у відповідь на інфекцію у матері.

Висновки. Комплексне молекулярно-генетичне, нейро-імунне та психологічне дослідження в жінок української нації з невиношуванням дало змогу на тлі емерджентної регресійної моделі залежності ймовірності невиношування вагітності від генотипу жінки створити програмну реалізацію для оцінювання його імовірності.

У проведених дослідженнях вперше показано, що дефекти (поліморфізми) у системі  Toll-подібних рецепторів, що кодують TRL 2, 4, 9, можуть визначати рівень концентрації прозапальних та протизапальних цитокінів, що, відповідно, обумовлює ступінь запальної відповіді.Так, між  поліморфізмом TRL 4 та IL 6  в 60 % випадків має місце високий ступінь тісноти. Подібний механізм може відігравати вирішальну роль у формуванні хронічного запального процесу і бути фактором ризику розвитку хронічного запалення. Генетично детермінований поліморфізм TRL 2, 4, 9 є маркером високого  ризику ранньої маніфестації хронічних запальних процесів з тривалим та рецидивуючим перебігом. Таким чином, доцільним є  визначення рівня прозапальних цитокінів TNFα , IL-1  та експресії TRL-4  у крові в якості маркерів ускладненого перебігу вагітності.

Розроблено три групи факторів ризику та механізмів розвитку завмерлої вагітності, самовільних викидней, передчасних пологів. Ранні втрати вагітності пов’язані здебільшого з факторами материнського походження. Передчасні пологи  розвиваються в такі періоди, в які у плода відбуваються вкрай важливі процеси та їх наслідки для діади мати-плід: формування мозку (з 22 тиж. по 27 тиж.) та  дозрівання систем регуляції у плода з подальшим розвитком відповіді, у тому числі на інфекційні агенти (33 тиж. – 35 тиж.). Пізні втрати вагітності ініціюють системи плодової відповіді.

 

  1. Vorobyova, N. Skripchenko, V. Tkachenko, Zhyvetskaya-Denisova

State Institution «Institute of the PAG of the AMS of Ukraine»

 

THE ROLE OF MOLECULAR-GENETIC AND PSYCHO-SOCIAL ASPECTS OF THE DEVELOPMENT OF PREGNANCY LOSS IN UKRAINE WOMEN’S NATIONAL

178 women of the white race of the Ukrainian nation were examined. The main group consisted of 153 pregnant women with miscarriage. The control group consisted of 25 relatively healthy women with a physiological course of pregnancy and encumbered obstetric-gynecological anamnesis, one or more physiological births in the anamnesis, did not differ in age and social status from the representatives of the main group. Clinical, genetic, biochemical, endocrinological, ultrasound, microbiological, and statistical methods of investigation were used. In this study, the genes TLR2, TLR4, TLR9, PGR, TGFB1, IL-6, IL-8, IL-10, TNFα were selected for diagnosis as having a significant effect on the course of pregnancy. For the first time, an emergent regression model was developed for the dependence of the probability of miscarriage of pregnancy on a woman’s genotype, and a software implementation was created to assess its reliability.

The causal link between the development of miscarriages is the following: the genetic and psychological prerequisites for women with burdened inflammatory diseases of the genital tract of various origins lead to disruption of the pro- and anti-inflammatory response, in the conditions of disruption of the receptors to estrogens and progesterone, a complex of neuroimmune-humoral changes with the development of placental dysfunction and the activation of contractile activity of the myometrium, leading to premature termination th pregnancy. Three groups of risk factors and mechanisms of development of frozen pregnancy, spontaneous miscarriages, premature births have been developed.

Key words: pregnancy of pregnancy, ally polymorphisms, provisional response, anti-inflammatory answer, emergency model

 

И. И. Воробьева, Н. Я. Скрипченко, В. Б. Ткаченко, А. А. Живецкая-Денисовая

ГУ «Институт ПАГ АМН Украины»

 

РОЛЬ МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИХ И ПСИХО-СОЦИАЛЬНЫХ АСПЕКТОВ РАЗВИТИЯ НЕВЫНАШИВАНИЯ БЕРЕМЕННОСТИ У ЖЕНЩИН УКРАИНСКОЙ НАЦИИ

 

Было обследовано 178 женщин белой расы украинской нации. Основную группу составили 153 беременные женщины с невынашиванием. Группу контроля составили 25 относительно здоровых женщин с физиологическим течением беременности и обремененным акушерско-гинекологическим анамнезом, одними и больше физиологическими родами в анамнезе, не отличались по возрасту и социальному статусу от представителей основной группы. Использованы клинические, генетические, биохимические, эндокринологические, ультразвуковые, микробиологические, статистические методы исследования. В данном исследовании были выбраны для диагностики гены TLR2, TLR4, TLR9, PGR, TGFB1, IL-6, IL-8, IL-10, TNFα как имеющие существенное влияние на течение беременности. Впервые была разработана эмерджентно регрессионная модель зависимости вероятности невынашивания беременности от генотипа женщины  и создана программная реализация для оценивания его достоверности.

Причинно-следственная связь развития невынашивания беременности заключается в следующем: генетические и психологические предпосылки у женщин с отягощенными воспалительными заболеваниями половых путей различного происхождения приводят к нарушениям про- и противовоспалительного ответа, в условиях нарушения работы рецепторов к эстрогенам и прогестерону вызывают комплекс нейро-иммунно-гуморальных изменений с развитием плацентарной дисфункции и активации сократительной активности миометрия, что приводит к преждевременному прерыванию беременности. Разработаны три группы факторов риска и механизмов развития замершей беременности, самопроизвольных выкидышей, преждевременных родов.

 

Ключевые слова: невынашивание беременности, аллельные полиморфизмы, провоспалительный ответ, противовоспалительный ответ, эмерджентная модель.

 

 

ЛІТЕРАТУРА/REFERENCES

  1. Филоненко А. Л., Бохан Т. Г. Реферативный анализ проблемы изучения факторов риска невынашивания беременности // Вестник Томского государственного университета. – – Вип. № 334. – С. 270–275.

Filonenko A. L., Bokhan T. G. The abstract analysis of the problem of studying risk factors for miscarriage of pregnancy // Bulletin of Tomsk State University. – 2010.  – Issue No. 334. – Р. 270–275.

  1. Доброхотова Ю. Э., Керчелаева С. Б., Кузнецова О. В., Бурденко М. В. Преждевременные роды: анализ перинатальных исходов // Российский медицинский журнал. – 2015.– № 20. – С. 1220–1224.

Dobrokhotova Yu. E., Kerchelayeva S. B, Kuznetsova O. V., Burdenko M. V. Preterm birth: analysis of perinatal outcomes // Russian medical journal . – 2015. – №  20 . –  Р. 1220–1224.

  1. Воробйова І. І., Скрипченко Н. Я., Черненко Т. С., Ткаченко В. Б., Толкач С. М. Профілактика утробного інфікування та збереження вагітності у жінок з репродуктивними втратами в анамнезі // Неонатологія, хірургія та перинатальна медицина. – 2014. – Т. IV, № 2(12). – С. 137–140.

Vorobyova I. I., Skrypchenko N.Ya., Chernenko T. S., Tkachenko V. B., Tolkach S. M. Prevention of uterine infection and preservation of pregnancy in women with reproductive losses in the history // Neonatology, surgery and perinatal medicine. – 2014. – T. IV, № 2 (12) . –  P. 137–140

  1. Howson C. P., Kinney M. V., McDougall L., Lawn J. E. Born too soon: preterm birth matters // Reprod Health. – 2013. – Suppl 1.–
  2. Воробйова І. І. Нові підходи до лікування загрози переривання вагітності / І. І. Воробйова, Живецька-Денисова А. А., Писарєва С. П., Ткаченко В. Б., Рудакова Н. В., Обухова Г. Ю. // Таврический медико-биологический вестник. – 2011. – Т.14. – № 3, ч.2 (55). – С. 60–63.

Vorobyova I. I.  New approaches to treating the threat of abortion /                                  І. І. Vorobyova, Zhivetska-Denisova A. A., Pisareva S. P., Tkachenko V. B., Rudakova N. V., Obukhova G.Yu. // Tavricheskiy medico-biologichesky vestnik. – 2011. – T.14. – №. 3, part 2 (55). – P. 60–63.

  1. Доброхотова Ю. Э., Керчелаева С. Б., Кузнецова О. В., Бурденко М. В. Преждевременные роды: анализ перинатальных исходов // Российский медицинский журнал. – 2015. – № 20. – С. 1220–1224.

Dobrokotova Yu. E., Kerchelayeva S. B., Kuznetsova O. V., Burdenko M. V. Premature birth: analysis of perinatal outcomes // Russian medical journal. – 2015. – № 20. – Р. 1220–1224.

  1. Невынашивание беременности: проблемы и тактика лечения. 2-е изд. / Чайка В. К., Демина Т. Н., Коломийцева А. Г. и др.: под ред. Т. Н. Деминой. – Севастополь: Вебер, 2003. – 261 с.

Miscarriage of pregnancy: problems and tactics of treatment. 2 nd ed. / Chaika V. K., Demina T. N., Kolomiytseva A. G. and others: Ed. T.N. Demina. – Sevastopol: Weber, 2003. – 261 p.

  1. Нефедова Д. Д., Линде В. А., Левкович М. А. Роль компонентов врожденного иммунитета в формировании угрозы прерывания беременности // Труды международного форума «Клиническая иммунология и аллергология- междисциплинарные проблемы». – Казань, 2014. – С. 192–194.

Nefedova D. D., Linde V. A., Levkovich M. A. The role of components of innate immunity in the formation of the threat of termination of pregnancy // Proceedings of the International Forum «Clinical Immunology and Allergology – Interdisciplinary Problems». – Kazan, 2014. – Р. 192–194.

  1. Дмитриенко Г. В. Показатели врожденного иммунитета как критерий раннего прогнозирования течения гестационного процесса: Дис. канд. мед.наук. М., 2015. – 150 с.

Dmitrienko G. V. Indicators of congenital immunity as a criterion for early prognosis of gestational process: Dis. Cand. medical science. M., 2015. – 150 p.

  1. Водопьянова  Н. В. Психодиагностика стресса / Водопьянова  Н. В.– СПб.: Питер, 2009. – 336 с.

Vodopyanova N. V. Psychodiagnostics of stress / Vodopyanova NV – St. Petersburg .: Peter, 2009. – 336 p.

  1. Третьякова Т. Б., Башмакова Н. В., Демченко Н. С. Генетические предикторы акушерских осложнений: межгенные ассоциации // Российский вестник акушера-гинеколога. – 2012. – № 6. – С.18–20.

Tretyakova T. B, Bashmakova N. V, Demchenko N. S. Genetic predictors of obstetric complications: intergenic associations // Russian bulletin of the obstetriciangynecologist. – 2012. –  № 6. – Р.18–20.

  1. Бахарева И. В. Прогностическое значение экспрессии генов молекул врожденного иммунитета (TLR2, TLR4 и HBD1) при невынашивании беременности // Лечащий врач. – 2012. – № 9. – С. 84–89.

Bakhareva I. V. Prognostic value of gene expression of congenital immunity molecules (TLR2, TLR4 and HBD1) in miscarriages // The attending physician. – 2012. – №. 9. – P. 84–89.

  1. Amirchaghmaghi E., Taghavi S. A., Shapouri F., Saeidi S., Rezaei A. The role of toll like receptors in pregnancy // Int J FertilSteril. – 2013.–  № 7(3). – Р.147–154.
  2. Frey H. A., Stout M. J., Pearson L. N., Tuuli M. G., Cahill A. G. Genetic variation associated with preterm birth in African-American women // Am J Obstet Gynecol. – 2016. – № 215(2). – Р. 235–
  3. Miyaura H. Direct and indirect inhibition of Th-1 development by progesterone and glucocorticoids / H. MiyauraM.Iwata // Immunol. – 2002. – № 168. – P. 1087–1094.
  4. The role of T cells in progesterone-medidted immunomodulation during pregnancy: a review / Szekers-Barthos, A.Barakonyi, B.Dolgar [et al.] // Am. J. Reprod. Immunol. – 2002. – № – P. 44–48.

 

 

START TYPING AND PRESS ENTER TO SEARCH