Роль вродженої імунної системи при не виношуванні вагітності (огляд літератури)

І. І. Воробйова, А. А. Живецька-Денисова, В. Б. Ткаченко, Н. В. Рудакова, С. М. Толкач

ДУ «Інститут педіатрії, акушерства і гінекології НАМН України»

Невиношування вагітності (НВ) – це універсальна інтегрована відповідь жіночого організму на будь-яке виражене неблагополуччя в стані здоров’я вагітної та її плода, пов’язане зі шкідливою дією екзогенних або ендогенних факторів [1; 4].

Незважаючи на численні наукові дослідження та досягнення сучасної медицини  частота передчасного переривання вагітності  залишається стабільно високою в Україні та світі [8; 20]. Проблема НВ досі не втратила своєї актуальності, тому що сприяє не тільки порушенню репродуктивної функції жінки, а й негативно впливає на народжуваність, обумовлює значне підвищення рівня перинатальної захворюваності та смертності. У структурі перинатальних втрат провідне місце належить народженню дітей з критично низькою масою тіла внаслідок передчасного переривання вагітності [5; 12].

За результатами епідеміологічних досліджень, ризик втрати вагітності після першого викидня становить 13–17 %, після двох мимовільних викиднів зростає до 24 %, після трьох послідовних переривань до 30 %, після 4-х – до 40 % [8].

Найчастіше НВ вагітності є наслідком декількох причин, які діють одночасно або послідовно в поєднанні з екологічними та соціальними факторами сучасного життя [7], а також локального або системного запального процесу. Незважаючи на широкий спектр відомих причин, досі у 12–41,2 % випадків встановити причину НВ неможливо [7; 8].

В останні роки, на думку більшості дослідників, провідне місце серед причин невиношування вагітності посідають інфекційно-запальні ураження репродуктивної системи, які виявляються у 40–67 % жінок [7]. У сучасних умовах різко зросла роль умовно-патогенних мікроорганізмів (грамнегативних аеробних та анаеробних бактерій, уреаплазм, мікоплазм) та вірусів. Значний рівень (85–90 %) хронічних інфекційно-запальних захворювань у пацієнток фертильного віку, вихідне зниження неспецифічної резистентності в період вагітності призводять до тривалої персистенції збудників в організмі жінок. При цьому найбільш частим (до 60 %) ускладненням у вагітних з бактеріальною, вірусною та/або іншою інфекцією є плацентарна недостатність (ПН) [8].

На думку дослідників [25], персистуюча вірусно-бактеріальна інфекція є одним з основних чинників невиношування вагітності. Навіть у разі відсутності прямого специфічного впливу інфекційних агентів на плід, персистенція їх в ендометрії з розвитком хронічного ендометриту, а також супутні ендокринопатії та аутоімунні зрушення призводять до порушення розвитку ембріона/плода і до передчасного переривання вагітності.

Численними дослідженнями доведено, що майже у 80 % жінок з невиношуванням вагітності виявляються суттєві  патологічні зрушення імунної регуляції, що призводить до порушень адаптаційних механізмів у системі мати – плацента – плід, наслідком чого є передчасне переривання вагітності [11; 14].

Одним з основних властивостей імунної системи є здатність до розпізнавання чужорідних речовин і розвитку відповідних реакцій, спрямованих на їх знищення й елімінацію. Ця функція здійснюється завдяки взаємодії вродженого й адаптивного компонентів імунного захисту. Адаптивний імунітет був предметом пильного вивчення в рамках аналізу закономірностей розвитку імунних реакцій протягом останніх десятиліть. Механізми розпізнавання патогенів структурами вродженого захисту залишаються менш вивченими [9; 11].

До теперішнього часу накопичено значну кількість наукових фактів, які доводять, що основними функціями вродженого імунітету є розпізнавання патогенів та їх елімінація за допомогою фагоцитозу або ендогенно синтезованих антибактеріальних пептидів. Якщо ці механізми не призводять до втрати властивостей патогену і не забезпечують його елімінації, то вроджені механізми захисту готують патоген до взаємодії з Т-лімфоцитами для подальшого розвитку адаптивної імунної відповіді. На відміну від адаптивного імунітету, функціонування якого забезпечують Т- і В-лімфоцити, механізми вродженого захисту не має будь-якої диференційованої системи клітин, а є різноманітними рецепторами, молекулами і їхніми комплексами, які конституційно присутні на різних клітинах і мають однакове функціональне призначення [7; 12].

Розпізнавання кожного окремо взятого антигену структурами вродженого імунітету неможливо через існування нескінченної кількості антигенних структур. Тому стратегією вроджених механізмів захисту є розпізнавання подібних фрагментів молекул, присутніх у різних патогенах. Для пояснення механізму вродженої захисту було сформульовано гіпотезу [23]  про патогенасоційовані молекулярні «образи» (pathogen-associated molecularpatterns – PAMPs), які закодовані в геномі мікроорганізмів і відсутні в геномі макроорганізмів.

PAMPs – еволюційно консервативні молекулярні структури, що передаються в мікроорганізмах з покоління в покоління. Найбільш вивченими PAMPs є ліпополісахариди бактеріальної стінки, ліпопротеїни, гліколіпіди, флажеліну, ліпотейхоєва  кислота, маннани, зимозан грибів, ДНК і РНК бактерій і вірусів. Результати досліджень останніх років показали, що в якості PAMPs можуть виступати не тільки молекулярні структури мікроорганізмів, але й інші речовини. Крім того, було доведено, що до PAMPs можна віднести й різні ендогенні сполуки макроорганізму, що вивільняються при пошкодженні клітин (так звані молекулярні патерни, пов’язані з пошкодженням, – Damage Associated Molecular Patterns, DAMPs) [13; 31].

Ними можуть бути білки теплового шоку, фібронектин, дефензіни, фібриноген та інші речовини. Незважаючи на значні відмінності в хімічній структурі усі PAMPs мають загальну властивість: їх компоненти кардинально відрізняються від власних молекулярних структур будь-якої клітини макроорганізму [19].

Розпізнавання PAMPs здійснюється за допомогою рецепторів, які розпізнають «образи» патогенів (Pattern Recognition Receptors – PRRs). Ці рецептори – білкові структури, закодовані в геномі макроорганізму. На сьогодні відомо кілька сімейств сигнальних PRRs, що локалізуються на мембранах клітини або в її цитоплазмі, одним з яких є Toll-подібні рецептори (Toll-like receptors, TLRs [26].

Усі TLRs мають схожу будову і є інтегральними трансмембранними білками, які еволюційно зберігаються для розпізнавання асоційованих з PAMP у бактерій, вірусів, грибів і паразитів. Вони є основними сигнальними рецепторами й експресуються внутрішньоклітинно і на поверхні нейтрофілів, макрофагів, дендритних, ендотеліальних та епітеліальних клітин, а також натуральних кілерів. TLR є одним з найдавніших механізмів, що збереглися в імунній системі сучасної людини. В останні роки з’являються роботи, присвячені вивченню показників вродженого імунітету в репродуктивному тракті жінки. TRL є першою сигнальною системою організму на патогенний вплив [33].

Хронічна персистуюча інфекція в організмі матері сприяє постійній підтримці рівня внутрішньосудинних гранулоцитів і моноцитів в активному стані за допомогою впливу ліпополісахаридів, пептидогліканів і вірусних лігандів на TLRs апарат клітин системи вродженого імунітету. Toll-подібні рецептори забезпечують інтегруючу і регулюючу роль в активації і реалізації вродженої імунної відповіді на мікробні патогени, розпізнають консервативні молекулярні зразки вірусів, бактерій і грибів. При взаємодії цих рецепторів з лігандами активуються гени, що кодують синтез цитокінів та їхніх рецепторів. Результатом активації мікроорганізмами макрофагів, гранулоцитів, лімфоцитів і природних кілерів є запуск цитокінового каскаду. Збільшується локальний синтез цитокінів, простагландинів та хемокінів, запускається механізм реалізації запальної відповіді [12].

Ймовірно, клітини трофобласта взаємодіють з мікроорганізмами в зоні імплантації і здатні до запуску імунної відповіді. Є припущення  про можливість функціонування трофобласта як активного учасника системи вродженого імунітету, а плацента є високоспеціалізованим бар’єром, що оберігає плід від інфекційної агресії [22].

Завдяки досягненням імунології та розширенням уявлень про механізми вродженого і набутого імунітету в останнє десятиліття дедалі більший інтерес дослідників привертає вивчення генетичної основи індивідуальних відмінностей імунної відповіді при інфекційно-запальних захворюваннях. Найбільш продуктивними в цьому сенсі є дослідження відмінностей реакції імунної системи у вагітних з переважанням Тh1 або Тh2-типу імунної відповіді, що багато в чому визначає клініко-морфологічні та імунологічні особливості запального процесу. Рівень продукції різних цитокінів та чутливість до імунотропної терапії характеризуються вираженою індивідуальною варіабельністю, що може бути обумовлено генетичною схильністю [12; 16; 30].

У сучасній науковій літературі є поодинокі дослідження, присвячені вивченню клітинних і молекулярних механізмів у розвитку ЗН. З огляду на неухильне зростання частоти ЗН, проблему прогнозування та діагностики даної патології актуальним є вивчення особливостей функціональної активності нейтрофільної ланки вродженого імунітету, змін рівня продукції цитокінів та визначення поліморфізмів генів цитокінів. При вагітності виникає унікально новий рівноважний стан між специфічним і неспецифічним імунітетом матері, при якому центральною клітиною імунологічної адаптації вагітної стає лімфоцит та моноцит. Саме фактори природного імунітету направляють специфічну імунну відповідь по Тh1  (клітинному, запальному) або Th2 (гуморальному) шляху. В основі системної запальної реакції лежить запуск цитокінового каскаду, який містить, з одного боку, прозапальні, а з іншого – протизапальні цитокіни. Баланс між цими двома групами медіаторів багато в чому визначає характер перебігу і результат процесу [23; 25; 29].

У матково-плацентарних тканинах людини наявна складна цитокінова активність, а лейкоцитарні та нелейкоцитарні клітини здатні продукувати безліч цитокінів. Присутність цитокінів відіграє важливу роль у модуляції імунної відповіді до інфекцій та у встановленні й пролонгації вагітності, для успішної імплантації вагітності необхідно встановлення Тh2-оточення, тоді як Тh1-цитокіни пов’язані з втратою вагітності і безпліддям [23; 30].

Основні етапи розвитку запальної відповіді перебувають під контролем прозапальних цитокінів, що продукуються нейтрофілами, макрофагами, Т-клітинами та  необхідні для елімінації патогену з організму шляхом надходження у вогнище інфекції нейтрофілів, макрофагів, компонентів комплементу та запуску їх фагоцитарної, бактерицидної активності. Цитокіни відповідають за імплантацію, інвазію трофобласта, децідуалізацію, розвиток плаценти та імунотолерантність вагітності. Захисна роль прозапальних цитокінів проявляється при їх локальній дії у вогнищі запалення. Навпаки ж, генералізована їх продукція є причиною розвитку пошкоджень на органному і тканинному рівнях. Ця активація є початковою ланкою в патогенезі ураження ендотелію, синтезу антифосфоліпідних антитіл і молекул адгезії з подальшим розвитком тромбофілії та плацентарної недостатності під час вагітності [10; 29].

Клітини трофобласта, фетальні еритроцити і лейкоцити, так само як субклітинні частки (фрагменти синцитіотрофобласта), виявляються в кров’яному руслі матері і є матеріалом, який фагоцитується циркулюючими моноцитами і активує їх. Цей механізм важливий для нормального перебігу вагітності. Трофобласт активно рекрутує материнські імунні клітини, які експресують TLRs рецептори, здатні розпізнавати патогенасоційовані молекулярні зразки, що подаються бактеріями, вірусами, паразитами і грибами. Показано, що плацента здатна експресувати всі 10 типів TLRs [18; 37].

У цілому  TLRs є одними з найбільш потужних клітинних генних модуляторів. Децидуальна оболонка людини диференційовано експресує TLRs і їх внутрішньоклітинні сигнальні молекули так само добре як TLRs стимулюють індукцію продукції цитокінів в I і III триместрах вагітності. Є припущення, що децидуальний шар є основним компонентом вродженої імунної відповіді при вагітності [36].

Плацента – високоспеціалізований бар’єр, оберігає плід від інфекційної агресії. У I триместрі в плаценті здійснюється експресія TLR2 та TLR4 на дуже високому рівні у ворсинчастому трофобласті. Таким чином, тільки патогенні мікроорганізми, які подолали клітини синцитіотрофобласта і досягли децидуальної оболонки, становлять загрозу для плода, а умовно-патогенні бактерії, які не здатні пройти крізь TLRs негативний шар клітин синцитіотрофобласта, залишаються інтактними. TLR2 і TLR4 експресуються як на клітинній поверхні, так і внутрішньоклітинно. Причому останні розташовуються переважно по материнській лінії, ймовірно, для більш швидкої імунної відповіді на інфекційну агресію [21].

Активація TLR4 ліпополісахаридами (ЛПС) бактерій у I триместрі призводить до збільшення синтезу про- і протизапальних цитокінів клітинами цитотрофобласта і ворсинчастого трофобласта. При активації TLR2 пептидогліканів збільшується вміст ІЛ-6 і ІЛ-8. При цьому рівень інших цитокінів залишається незмінним або знижується. Реалізація ефекту здійснюється шляхом запуску апоптозу клітин трофобласта, що спостерігається при багатьох ускладненнях вагітності [24; 34].

Стимуляція TLRs у клітинах трофобласта призводить до збільшення продукції цитокінів, міграції імунних клітин, таким чином запускаючи потужну запальну відповідь. З одного боку, TLRs у трофобласті дає змогу координувати місцеву імунну відповідь і сприяти формуванню плаценти, з іншого боку, TLRs-опосередковане розпізнавання плацентою «сигналів небезпеки» та зміни імунної відповіді можуть мати негативні наслідки для вагітності [28].

Є дані про вплив на роль Toll-подібних рецепторів трофобласта і плаценти на несприятливі наслідки вагітності, такі як внутрішньоутробна  інфекція, затримка росту плода, гестози, передчасні пологи. Єдиним механізмом, що запускається при всіх перерахованих ускладненнях, є зростання апоптозу клітин трофобласта. Дослідження переконливо показали зв’язок між ВУІ і ЗРП, тяжким гестозом і передчасними пологами, що може доводити роль TLRs у патогенезі цих ускладнень. ВУІ, запускаючи процес апоптозу клітин трофобласта, спричиняє подальший розвиток ускладнень вагітності. Патогени здатні чинити на клітини трофобласта прямий та опосередкований вплив, активуючи різні TLRs. Такі патогени, як ЛПС, пептидоглікани здатні безпосередньо впливати на клітини трофобласта через TLR2 або через активацію каскаду каспаз, індукувати апоптоз [32].

У моделях ускладненої вагітності у тварин після введення компонентів клітинної стінки бактерій з метою стимуляції TLRs були отримані результати, які демонструють достовірне підвищення експресії TLRs тканинами матки і виникнення клініки внутрішньоматкового запалення. Розвиток у результаті пологової діяльності запалення в даних моделях можна вважати захисною реакцією материнського організму від інфекції [18].

Розвиток інфекційних ускладнень у людини є більш складною запальною відповіддю, проте в ряді досліджень спостерігався генетичний поліморфізм TLRs у плода і у матері (протективний ефект), або схильність до ускладнень інфекційного генезу. Надлишкова експресія гена TLR2, збільшення продукції прозапальних цитокінів ІЛ-6 і ІЛ-8 у слизовій оболонці цервікального каналу і в сироватці крові  в 70 % призводить до ускладнень вагітності, що проявляється в передчасному перериванні вагітності [37].

Зв’язування TLRs мікробними продуктами призводить до запальної відповіді, опосередкованої продукцією цитокінів і протимікробних пептидів. Вплив мікроорганізмів стимулює продукцію цитокінів через активацію специфічних рецепторів TLRs фагоцитів, децидуальних клітин і трофобласта. Збільшення синтезу цитокінів у шийці матки є чинником лейкоцитарної інфільтрації і розкриття шийки матки. Розкриттю шийки матки також сприяє активація протеаз. Підвищення активності протеаз може призвести до зміни структури плодових оболонок та їх передчасного розриву [36].

Бактерії і цитокіни, які потрапляють у кровотік плода, є чинником передчасної активації кортикотропін-рилізинг-гормону і плацентарно-надниркового ендокринного каскаду, що призводить до підвищення тонусу матки. Збереження лейкоцитарної інфільтрації і продукція прозапальних цитокінів сприяють збільшенню синтезу простагландинів у децидуальній тканині та міометрії, передчасному перериванню вагітності [21; 34].

Надмірна експресія TLR4 у моноцитах сприяє надлишковій продукції прозапальних цитокінів і стимулюючих молекул. Зв’язування TLR4 з відповідними лігандами призводить до продукції цитокінів, а зв’язування TRL2 безпосередньо індукує апоптоз клітин трофобласта в першому триместрі [24].

Імунна відповідь посилюється при контакті з патогенними бактеріями, а не з співіснуючою в організмі бактеріальної флорою. Таким чином, тільки ті мікроорганізми є загрозою для плода, які подолали TLRs-негативний шар клітин синцитіотрофобласта і досягли децидуальної оболонки або ворсин плаценти. Отже, плацента під час вагітності відрізняє патогенну флору від співіснуючих в організмі бактерій, а імунна відповідь на інфекцію розвивається при інвазії патогена до TLRs-позитивних клітин трофобласта [28; 32].

У ряді досліджень було показано, що генетичний поліморфізм TLR4 у плода і у матері призводить до протективного ефекту або, навпаки, схильності до передчасних пологів інфекційного генезу. Показана експресія TLR-2 і TLR-4 гладком’язовими клітинами шийки матки. Дія ЛПС через TLR-4 призводить до продукції цитокінів та реалізації механізму, за яким грамнегативні бактерії прискорюють розкриття шийки матки при передчасних пологах [17; 27].

Цікаво, що були проаналізовані не тільки поліморфізми в матері, а й у її немовляти і доведений певний зв’язок між поліморфізмом плода і схильністю до передчасного народження. Ці дані доводять, що не тільки імунна система матері, а й плода або плаценти впливають на  вроджену імунну відповідь для запобігання несприятливих наслідків під час вагітності [35].

Висновки

Сьогодні в результаті цілого ряду досліджень очевидною стала значущість внеску факторів вродженого імунітету в підтриманні репродуктивного здоров’я жінки, перебігу вагітності, розвитку ембріона і плода, механізму пологів.

Наявність нових даних про систему вродженого імунітету вагітної та новонародженого допомагає опанувати умови формування та механізми реалізації внутрішньоутробної інфекції, яка є частою причиною невиношування вагітності і цілої низки акушерських та перинатальних ускладнень.

Подальші дослідження TLR на інтерфейсі матері – плода проллють світло на те, як підтримується баланс між толерантністю до алергенів плода і захистом від можливих патогенів.

И. И. Воробъева,  А. А. Живетская-Денисова, Н. В. Рудакова, В. Б. Ткаченко, С. Н. Толкач

ГУ «Институт педиатрии, акушерства и гинекологии НАМН Украины»

РОЛЬ ВРОЖДЕННОЙ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ ПРИ НЕВЫНАШИВАНИИ БЕРЕМЕННОСТИ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

 

В настоящее время очевидной стала значимость системы врожденного иммунитета в поддержке репродуктивного здоров’я женщины, течения беременности, развития эмбриона и плода, механизма родов. Наличие нових данных о роли врожденного иммунитета беременной и новорожденного помогает раскрыть условия формирования и механизмы реализации внутриутробной инфекции, которая является частой причиной невынашивания беременности и целого ряда акушерских и перинатальных осложнений.

Ключевые слова: беременность, невынашивание, врожденный иммунитет, Toll-подобные рецепторы, цитокины.

  1. Vorobyeva, A. Zhivetskaya-Denisova, N. Rudakova, V. Tkachenko, S.  Tolkach

 SU «Institute of Pediatrics, Obstetrics and Gynecology of the National Academy of Medical Sciences of Ukraine»

THE ROLE OF THE CONGENITAL IMMUNE SYSTEM IN MISCARRIAGE (LITERATURE REVIEW)

Presently, the importance of the system of congenital immunity in supporting women’s reproductive health, the course of pregnancy, the development of the embryo and fetus, the mechanism of childbirth has become evident. The availability of new data on the role of congenial immunity in pregnant and newborns helps to disclose the conditions of formation and mechanisms for the realization of intrauterine infection, which is a frequent cause of miscarriage and a number of obstetric and perinatal complications.

Key words: рregnancy, miscarriage, congenital immunity, Toll-like receptors, cytokines.

 

ЛИТЕРАТУРА

  1. Акушерство: национальное руководство. Краткое руководство / под ред. Э.К. Айламазяна, В.И. Кулакова, В.Е. Радзинского, Г.М. Савельевой. – Москва : ГЭОТАР–Медиа, 2015. – 1200 с.
  2. Баранов И.И. Медицинские и социальные аспекты преждевременных родов / И.И. Баранов, Ю.П. Скрипниченко, З.З. Токова, И.Н. Кузьмич // Гинекология. – 2014. – № 5. – С. 90–93.
  3. Бахарева И.В. Прогностическое значение экспрессии генов молекул врожденного иммунитета (TLR2, TLR4 и HBD1) при невынашивании беременности / И.В. Бахарева // Лечащий врач. – 2012. – № 9. – С. 84–89.
  4. Ведощенко Т.В. Влияние восходящего бактериального инфицирования на невынашивание беременности / Т.В. Ведощенко, О.И. Клычева, Г.А. Лазарева, А.Б. Хурасева // Курский научно–практический вестник «Человек и его здоровье». – 2014. – № 1. – С.49–51.
  5. Воробйова І.І. Профілактика утробного інфікування та збереження вагітності у жінок з репродуктивними втратами в анамнезі / І.І. Воробйова, Н.Я. Скрипченко, Т.С. Черненко, В.Б. Ткаченко, С.М. Толкач // Неонатологія, хірургія та перинатальна медицина. – 2014. – Т. IV, № 2(12). – С.137–140.
  6. Нерешенные задачи статистического учета данных о внутриутробных инфекциях / М.Г. Дарьина, И.Г. Техова, К.Н. Мовчан [и др.] // Медицинский альманах. – 2015. – № 5. – С. 71–74.
  7. Дмитриенко Г. В. Показатели врожденного иммунитета как критерий раннего прогнозирования течения гестационного процесса: дис… канд. мед.наук / Г.В. Дмитриенко. – Москва, 2015. – 150 с.
  8. Доброхотова Ю.Э. Преждевременные роды: анализ перинатальных исходов / Ю.Э. Доброхотова, С.Б. Керчелаева, О.В.  Кузнецова, М.В. Бурденко //  Российский медицинский журнал. – 2015. – № 20. – С. 1220–1224.
  9. Акушерство та гінекологія : у 4 т. : національний підручник  / кол. авт.; за ред. В.М. Запорожана. – т.1 : Акушерство // В.М. Запорожан, В.К. Чайка, Л.Б. Маркін та ін.; за ред.  В.М. Запорожана. – Київ : ВСВ «Медицина». – 2013. – 1032 с.
  10. Колесникова Е.В. Профили функционирования врожденного иммунитета у беременных с хронической фетоплацентарной недостаточностью: автореф. дис… д-ра мед. наук / Е.В. Колесникова. – Москва, 2013. – 25 с.
  11. Левкович М.А. Роль механизмов врожденного иммунитета в патогенезе преждевременного прерывания беременности / М.А. Левкович, В.А. Линде, Д.Д. Нефедова // Материалы XV Всероссийского научного форума «Мать и дитя». – Mосква, 2014. – С. 101–102.
  12. Левкович М.А. Диагностическая значимость определения маркеров межклеточного взаимодействия при угрозе прерывания беременности и урогенитальной инфекции / М.А. Левкович, Д.Д. Нефедова, В.А. Линде // Материалы V Регионального научного форума «Мать и дитя». – Геленджик, 2011. – С. 80.
  13. Ляличкина Н.А. Причинные факторы преждевременных родов (новый взгляд на проблему) / Н.А. Ляличкина, Л.П. Пешев, Г.В. Фоминова // Фундаментальные исследования. – 2015. – № 1–2. – С. 294–297.
  14. Меньшенина Т.А. Патогенетические аспекты и причины неразвивающейся беременности / Т.А. Меньшенина // Уральский медицинский журнал. – 2012. – № 6. – С. 15–20.
  15. Нефедова Д.Д. Иммунологические аспекты беременности (обзор литературы) / Д.Д. Нефедова, В.А. Линде, М.А. Левкович // Медицинский вестник Юга России. – 2013. – № 4. – с. 16–21.
  16. Питиримова Л.Н. Особенности аллельного полиморфизма генов интерлейкинов и цитокиновый баланс женщин с невынашиванием беременности / Л.Н. Питиримова, Б.Ю. Гумилевский, Е.А. Загороднева // Акушерство и гинекология. – 2014. – № 3. – С. 33–38.
  17. Amirchaghmaghi E., Taghavi S.A., Shapouri F., Saeidi S., Rezaei A. The role of toll like receptors in pregnancy // Int J FertilSteril. – 2013. – № 7(3). – Р.147–154.
  18. Eidem H.R., Ackerman W.E., McGary K.L., Abbot P. Gestational tissue transcriptomics in term and preterm human pregnancies: a systematic review and meta-analysis // BMC Med Genomics. – 2015. – № 8. – р. 27.
  19. Bansal AS. Joining the immunological dots in recurrent miscarriage // Am J Reprod immunol. –2010. – № 64. – р. 307–311.
  20. Duriez M., Quillay H., Madec Y., El Costa H., Cannou C., Marlin R. Human decidual macrophages and NK cells differentially express Toll-like receptors and display distinct cytokine profiles upon TLR stimulation // Front Microbiol. – 2014. – № 5. – Р. 316.
  21. Giakoumelou S., Wheelhouse N., Cuschieri K., Entrican G., Howie S., Horne А. The role of infection in miscarriage // Hum Reprod Update. – 2016. – № 22(1). – Р. 116–133.
  22. Grimstad F., Krieg S. Immunogenetic contributions to recurrent pregnancy loss // J Assist Reprod Genet. – 2016. – № 33(7):833–847.
  23. Hussein W.M., Liu T.Y., Skwarczynski M., Toth I. Toll-like receptor agonists: a patent review (2011–2013) // Expert OpinTher Pat. – 2014. – № 24(4). – р. 453–470.
  24. Jefferson K.The bacterial etiology of preterm birth. // AdvApplMicrobiol. – 2012. – Vol. 80. – P. 1–22.
  25.  Lashkari B. S., Shahana S., Anumba D. O. Toll-like receptor 2 and 4 expression in the pregnant and non-pregnant human uterine cervix // Journal of reproductive immunology. – 2015. – Vol. 107. – P. 43–51.
  26. McQueen D.B., Perfetto C.O., Hazard F.K., Lathi R.B. Pregnancy outcomes in women with chronic endometritis and recurrent pregnancy loss // – 2015. – № 104(4). – Р. 927–931.
  27. Moço N.P., Martin L.F., Pereira A.C., Polettini J., Peraçoli J.C., Coelho K.I., da Silva M.G. Gene expression and protein localization of TLR-1, -2, -4 and -6 in amniochorion membranes of pregnancies complicated by histologic chorioamnionitis // Eur J ObstetGynecolReprod Biol. – 2013. – №171(1). – P.12–17.
  28. Mor G., Kwon J. Trophoblast-microbiome interaction: a new paradigm on immune regulation // American Journal of Obstetrics and Gynecology. – 2015. – № 213 (4). – P. 131.
  29. Pereza N., Ostojić S., Kapović M., Peterlin B. Systematic review and meta-analysis of genetic association studies in idiopathic recurrent spontaneous abortion // – 2017. – № 107(1). – Р.150–159.
  30. Saini V., Arora S., Yadav A., Bhattacharjee J. Cytokines in recurrent pregnancy loss // – 2011. – № 412(9–10). – P. 702–708.
  31. Schatz F., Kayisli U.A., Vatandaslar E., Ocak N., Guller S., Abrahams V.M., Krikun G., Lockwood C.J. Toll-like Receptor 4 Expression in Decidual cells and Interstitial Trophoblasts across Human Pregnancy // Am J ReprodImmunol. – – № 68(2). – Р. 146–153.
  32. Svitich O.A., Krasnoproshina L.I., Gankovskaya L.V., Shibina L.V., Zaitseva L.A. Changes of TLR gene expression іn cervical epithelium from the patients with urogenital inflammatory diseases // Medical Immunology. – 2015. – Vol. 17. – № 3. – Р. 270–274.
  33.  Subramaniam A., Abramovici A., Andrews W.W., Tita A.T. Antimicrobials for preterm birth prevention: an overview // Infect. Dis. Obstet. Gynecol. – 2012. – P. 157–159.
  34.  Triggianese P., Perricone C., Chimenti M.S., De Carolis C., Perricone R. Innate Immune System at the Maternal-Fetal Interface: Mechanisms of Disease and Targets of Therapy in Pregnancy Syndromes // Am J ReprodImmunol. – 2016. – № 76(4). – Р. 245–257.
  35.  vanWell G.J., Daalderop L.A., Wolfs T., Kramer B. Human perinatal immunity in physiological condition san dduring infection // MolCell Pediatr. – – № 4. – Р. 4–7.
  36. Vikki M. A., Potter J. A., Bhat G., Peltier M. R., Saade G.,  Menon R. Bacterial Modulation of Human Fetal Membrane Toll-like Receptor Expression // Am J ReprodImmunol. Jan. – 2013. – № 69(1). – Р. 33–40.
  37.  Wujcicka W., Paradowska E., Studzińska M., Wilczyński J., Nowakowska D. TLR2 2258 G>A single nucleotide polymorphism and the risk of congenital infection with human cytomegalovirus // Virol J. – – № 14.– Р. 12–14.

 

References

  1. Ailamazian, E.K. Kulakov, V.I. , Radzinskii, V.E. , Savelieva, G.M. (Eds.). (2015). Akusherstvo: natsionalnoe rukovodstvo. Kratkoe rukovodstvo [Obstetrics: national leadership. Short guide]. Moscow: GEOTAR-Media [in Russian].
  2. Baranov, I.I., Skripnichenko, Yu.P., Tokova, Z.Z., Kuzmich, I.N. (2014). Meditsinskie i sotsialnye aspekty prezhdevremennykh rodov [Medical and social aspects of preterm labor]. Ginekologiia – Gynecology, 5, pp. 90-93[in Russian].
  3. Bakhareva, I.V. (2012). Prognosticheskoe znachenie ekspressii genov molekul vrozhdennogo immuniteta (TLR2, TLR4 i HBD1) pri nevynashivanii beremennosti [Prognostic value of gene expression of congenital immunity molecules (TLR2, TLR4 and HBD1) with miscarriage]. Lechashchii vrach – The attending physician, 9, pp.84–89[in Russian].
  4. Vedoshchenko, T.V., Klycheva, O.I., Lazareva, G.A., Khuraseva, A.B. (2014). Vliianie voskhodiashchego bakterialnogo infitsirovaniia na nevynashivanie beremennosti [Influence of ascending bacterial infection on miscarriage].  Kurskii nauchno-prakticheskii vestnik «Chelovek i yego zdorove» – Kursk scientific-practical herald «Man and his health»,1, pp. 49–51[in Russian].
  5. Vorobiova , I.I., Skripchenko, N.Ya., Chernenko, T.S., Tkachenko, V.B., Tolkach, S.M. (2014). Profilaktyka utrobnoho infikuvannia ta zberezhennya vahitnosti u zhinok z reproduktyvnymy vtratamy v anamnezi [Prevention of uterine infection and preservation of pregnancy in women with reproductive loss in history].  Neonatolohiia, khirurhiia ta perynatalna medytsyna – Neonatology, Surgery and Perinatal Medicine, Vol. IV,  no. 2 (12), pp.137-140 [in Ukrainian].
  6. Darina, M.G., Tekhova, I.G., Movchan, K.N., & et al. (2015). Nereshennyie zadachi statisticheskogo ucheta dannykh o vnutriutrobnykh infektsiiakh [Unsolved problems of statistical recording of intrauterine infection data]. Meditsinskii almanakh – Medical almanac, 5, pp. 71–74 [in Russian].
  7. Dmitriyenko, G. V. (2015). Pokazateli vrozhdennogo immuniteta kak kriterii rannego prognozirovaniia techeniia gestatsionnogo protsessa [Indicators of congenital immunity as a criterion for early prognosis of gestational process]. Candidate’s thesis. Moscow [in Russian].
  8. Dobrokhotova,Yu.E., Kerchelayeva, S.B., Kuznetsova, O.V., Burdenko, M.V. (2015). Prezhdevremennye rody: analiz perinatalnykh iskhodov [Premature delivery: analysis of perinatal outcomes]. Rossiiskii meditsinskii zhurnal – Russian Medical Journal, 20, pp. 1220–1224 [in Russian].
  9. Zaporozhan, V.M., Chaika, V.K., Markin, L.B., & et al. (2013). Akusherstvo [Obstetrics]. Akusherstvo ta hinekolohiia : u 4 t. : natsionalnyi pidruchnyk – Obstetrics and gynecology: national textbook.  V.M. Zaporozhan (Ed.), Vol.1. Kyiv : VSV «Medytsyna» [in Ukrainian].
  10. Kolesnikova, Ye.V. (2013). Profili funktsionirovaniia vrozhdennogo immuniteta u beremennykh s khronicheskoi fetoplatsentarnoi nedostatochnostiu [Profiles of congenital immunity in pregnant women with chronic fetoplacental insufficiency]. Extended abstract of Doctor’s thesis. Moscow [in Russian].
  11. Levkovich, M.A., Linde, V.A., Nefedova, D.D. (2014). Rol mekhanizmov vrozhdennogo immuniteta v patogeneze prezhdevremennogo preryvaniia beremennosti  [The role of mechanisms of congenital immunity in the pathogenesis of premature termination of pregnancy].  Materialy XV Vserossiiskogo nauchnogo foruma «Mat i ditia» –  Materials of the XV All-Russian Scientific Forum “Mother and Child” (pp. 101-102). Moscow  [in Russian].
  12. Levkovich, M.A., Nefedova, D.D., Linde, V.A. (2011). Diagnosticheskaia znachimost opredeleniia markerov mezhkletochnogo vzaimodeistviia pri ugroze preryvaniia beremennosti i urogenitalnoi infektsii [Diagnostic significance of the definition of markers of intercellular interaction in the event of a threat of abortion and urogenital infection]. Materialy V Regionalnogo nauchnogo foruma «Mat i ditia» – Materials of V Regional Scientific Forum “Mother and Child” (p.80). Gelendzhik [in Russian].
  13. Lialichkina, N.A., Peshev, L.P., Fominova, G.V. (2015). Prichinnye faktory prezhdevremennykh rodov (novyi vzgliad na problemu) [Causal factors of preterm labor (a new view of the problem)]. Fundamentalnye issledovaniia – Fundamental research, 1–2, pp. 294–297 [in Russian].
  14. Menshenina, T.A. (2012). Patogeneticheskie aspekty i prichiny nerazvivaiushchekisia beremennosti [Pathogenetic aspects and causes of undeveloped pregnancy]. Uralskii meditsinskii zhurnal – Urals Medical Journal, 6, pp. 15–20 [in Russian].
  15. Nefedova, D.D., Linde, V.A., Levkovich, M.A. (2013). Immunologicheskie aspekty beremennosti (obzor literatury) [Immunological aspects of pregnancy (literature review)].  Meditsinskii vestnik Yuga Rossii – The medical bulletin of the South of Russia,  4, pp. 16–21[in Russian].
  16. Pitirimova, L.N., Gumilevskii, B.Yu., Zagorodneva, Ye.A. (2014). Osobennosti allelnogo polimorfizma genov interleikinov i tsitokinovyi balans zhenshchin s nevynashivaniem beremennosti [Peculiarities of allelic polymorphism of genes of interleukins and cytokine balance of women with miscarriage]. Akusherstvo i ginekologiia – Obstetrics and gynecology, 3, pp. 33–38 [in Russian].
  17. Amirchaghmaghi E., Taghavi S.A., Shapouri F., Saeidi S., Rezaei A. The role of toll like receptors in pregnancy. Int J FertilSteril. 2013, 7(3):147-154.
  18. Eidem H.R., Ackerman W.E., McGary K.L., Abbot P. Gestational tissue transcriptomics in term and preterm human pregnancies: a systematic review and meta-analysis. BMC Med Genomics. 2015, 8: 27.
  19. Bansal AS. Joining the immunological dots in recurrent miscarriage. Am J Reprod immunol. 2010, 64:307-311.
  20. Duriez M., Quillay H., Madec Y., El Costa H., Cannou C., Marlin R. Human decidual macrophages and NK cells differentially express Toll-like receptors and display distinct cytokine profiles upon TLR stimulation. Front Microbiol. 2014, 5:316.
  21. Giakoumelou S., Wheelhouse N., Cuschieri K., Entrican G., Howie S., Horne А. The role of infection in miscarriage . Hum Reprod Update. 2016, 22(1):116-133.
  22. Grimstad F., Krieg S. Immunogenetic contributions to recurrent pregnancy loss. J Assist Reprod Genet. 2016, 33(7):833-847.
  23. Hussein W.M., Liu T.Y., Skwarczynski M., Toth I. Toll-like receptor agonists: a patent review (2011–2013). Expert OpinTher Pat. 24(4):453-470.
  24. Jefferson K.The bacterial etiology of preterm birth. AdvApplMicrobiol. 2012,Vol. 80:1-22.
  25. Lashkari B. S., Shahana S., Anumba D. O. Toll-like receptor 2 and 4 expression in the pregnant and non-pregnant human uterine cervix. Journal of reproductive immunology. 2015, Vol. 107:43-51.
  26. McQueen D.B., Perfetto C.O., Hazard F.K., Lathi R.B. Pregnancy outcomes in women with chronic endometritis and recurrent pregnancy loss . FertilSteril. 2015, 104(4):927-931.
  27. Moço N.P., Martin L.F., Pereira A.C., Polettini J., Peraçoli J.C., Coelho K.I., da Silva M.G. Gene expression and protein localization of TLR-1, -2, -4 and -6 in amniochorion membranes of pregnancies complicated by histologic chorioamnionitis. Eur J ObstetGynecolReprod Biol. 2013, 171(1):12-17.
  28. Mor G., Kwon J. Trophoblast-microbiome interaction: a new paradigm on immune regulation. American Journal of Obstetrics and Gynecology.  2015,213 (4):131.
  29. Pereza N., Ostojić S., Kapović M., Peterlin B. Systematic review and meta-analysis of genetic association studies in idiopathic recurrent spontaneous abortion. FertilSteril. 2017, 107(1):150-159.
  30. Saini V., Arora S., Yadav A., Bhattacharjee J. Cytokines in recurrent pregnancy loss. ClinChimActa. 2011, 412(9-10):702-708.
  31. Schatz F., Kayisli U.A., Vatandaslar E., Ocak N., Guller S., Abrahams V.M., Krikun G., Lockwood C.J. Toll-like Receptor 4 Expression in Decidual cells and Interstitial Trophoblasts across Human Pregnancy. Am J ReprodImmunol. 2012, 68(2): 146-153.
  32. Svitich O.A., Krasnoproshina L.I., Gankovskaya L.V., Shibina L.V., Zaitseva L.A. Changes of TLR gene expression іn cervical epithelium from the patients with urogenital inflammatory diseases. Medical Immunology. 2015, Vol. 17, 3:270-274.
  33. Subramaniam A., Abramovici A., Andrews W.W., Tita A.T. Antimicrobials for preterm birth prevention: an overview. Dis. Obstet. Gynecol. 2012:157-159.
  34. Triggianese P., Perricone C., Chimenti M.S., De Carolis C., Perricone R. Innate Immune System at the Maternal-Fetal Interface: Mechanisms of Disease and Targets of Therapy in Pregnancy Syndromes. Am J Reprod Immunol. 2016, 76(4):245-257.
  35. vanWell G.J., Daalderop L.A., Wolfs T., Kramer B. Human perinatal immunity in physiological condition san dduring infection. MolCell Pediatr. 2017, 4: 4-7.
  36. Vikki M. A., Potter J. A., Bhat G., Peltier M. R., Saade G.,  Menon R. Bacterial Modulation of Human Fetal Membrane Toll-like Receptor Expression.  Am J Reprod Immunol. 2013, 69(1):33-40.
  37. Wujcicka W., Paradowska E., Studzińska M., Wilczyński J., Nowakowska D. TLR2 2258 G>A single nucleotide polymorphism and the risk of congenital infection with human cytomegalovirus. Virol J. 2017, 14:12-14.

START TYPING AND PRESS ENTER TO SEARCH