Спостереження вагітних з резус-алоімунізацією

О. П. Березовська, лікарка-дослідниця, акушер-гінеколог, Синайська система охорони здоров’я, каф. акушерства та гінекології, від. клін. досліджень, Торонто, Канада.

У статті висвітлена проблема спостереження вагітності при резус-алоімунізації. Звернено увагу на роль резус-фактору у виникненні ускладнень вагітності. Описана діагностика й профілактика алоімунізації вагітної.

Ключові слова: алоімунізація, вагітність, гемолітична хвороба плода, резус-фактор, резус-сенсибілізація.

Завдяки профілактиці антирезусними імуноглобулінами, яку проводять майже півстоліття в більшості країн світу, гемолітична хвороба плода й новонародженого стала поодиноким ускладненням вагітності. Проте й досі у професійної спільноти виникають запитання щодо ведення вагітності ускладненої  конфліктом між захисною системою матері й еритроцитами плода, які потрапляють до її організму.

Нові знання й наукові досягнення щодо резус-алоімунізації дають змогу не лише краще зрозуміти взаємозв’язок вагітної з плодом, а й запобігти негативним наслідкам у тих випадках, коли поточна вагітність може стати загрозою для здорового перебігу наступних вагітностей. Гемолітична хвороба плода й новонародженого – найчастіше ускладнення, причини якого формуються під час попередніх вагітностей.

Декілька слів про групи крові

Сучасна медицина вирізняє 35 класифікацій груп крові, що визначаються наявністю певних антигенів на поверхні еритроцитів. Існує понад 400 антигенів, які можуть бути різними за хімічною будовою: протеїни (DI, Rh, RhAG, MNS, GE, CO), вуглеводи (ABO, H, P1Pk, I, GLO), глікопротеїни та гліколіпіди. Майже всі антигени є автосомними, крім XG і XK, які містяться в Х-хромосомі, та MIC2 – у Х й У-хромосомах.

Процес вироблення антитіл до більшості антигенів називається алоімунізацією, або ізосенсибілізацією. Якщо в майбутньої дитини група крові відрізняється від материнської, то  у випадку потрапляння еритроцитів плода в кров матері в останньої виробляються антитіла. Найчастіше невелика кількість крові з плаценти потрапляє в кровотік матері під час пологів, проте це може відбуватися й у разі відшарування плаценти, інвазивних процедур (амніоцентез, забір ворсин хоріона), кесаревого розтину, проведення аборту.

Стани взаємодії вагітної та плода

Існує три стани взаємодії жіночого й плодового організмів через обмін кров’ю:

  • Алоімунізація, або ізосенсибілізація – вироблення антитіл організмом матері на еритроцити крові дитини, які потрапляють в її кров’яне русло. Цей стан є нешкідливим для матері. Переважно він нешкідливий і для плода. Методів лікування алоімунізаціїї не існує. Лише у 25 % випадків антитіла можуть проникати крізь плаценту, і в половині таких випадків це відбувається до 34 тижнів.
  • Гемолітична хвороба плода виникає внаслідок проникнення материнських антитіл крізь плаценту. Вони знижують рівень еритроцитів (гемоліз) плода, що насамперед проявляється анемією останнього. За негативного розвитку ситуації анемія призводить до водянки, асциту, серцевої недостатності плода й до збільшення навколоплідних вод. Цей стан може завершитися загибеллю плода. Єдиним ефективним методом лікування в цьому разі є внутрішньоутробне переливання крові плоду через пуповину або інші судини. У 25 % випадків плід з анемією потребує цієї процедури, проте її проведення можливе лише в окремих перинатальних центрах.
  • Гемолітична хвороба новонародженого є продовженням хвороби плода. Такі діти з’являються на світ з ознаками анемії, а протягом доби в них виникає жовтяниця через гемоліз еритроцитів (у 0,001 % новонароджених). Гемолітична хвороба у немовлят, які народилися без ознак анемії, виникає вкрай рідко, адже контакту з кров’ю матері вже нема, а антитіла, що можуть міститися в грудному молоці, не спричиняють гемолітичної анемії. Методи лікування дитини залежать від її стану – від фототерапії до різних видів переливання крові та її продуктів.

Резус-фактор і його роль у виникненні ускладнень вагітності

Резус-фактор контролюється кількома генами, комбінація яких визначає групу крові за класифікацією Rh. Загалом виявлено 49 Rh-антигенів, які містяться у 1-й хромосомі. Найчастіше під час генотипування виявляють такі антигени: D – у 85 % випадків, C – у 70 %, E – 30 %, c – 80 %, e – 98 %. Відсутність D-антигену трапляється в 10–15 % людей,  яку також позначають d-антигеном, хоча цей ген в них насправді відсутній. Різноманіття генотипів залежить від расової та етнічної приналежності людей.

Резус-група антигенів була визначена в 1939 р. Карлом Ландштейнером (вчений, упорядник АВ0-класифікації груп крові) та Олександром Вінером. Проте першим, хто припустив, що аглютинація між антитілами матері й еритроцитами плода є причиною гемолітичної хвороби новонароджених, був Філіп Левін (у 1941 р.) [1]. Анемію плода назвали erythroblastosis fetalis через наявність еритробластів у крові дитини, а вироблення антитіл у матері – ізоімунізацією [2].

Існує декілька класів антитіл (імуноглобулінів: стара назва «гемолізини» не використовується в сучасній медицині. – Прим. авт.), які причетні до алоімунізації матері. Однак у випадку резусної несумісності головну роль відіграють антитіла класу IgG, які можуть проникати крізь плаценту й пошкоджувати еритроцити плода. Отже, за діагностики резусної алоімунізації потрібно визначати титри саме цього класу антитіл. Профілактика гемолітичної хвороби плода ґрунтується на введенні анти-D імуноглобулінів IgG. Антитіла IgM не впливають на виникнення гемолітичної хвороби плода й новонародженого, тому у вагітної жінки їх визначати не потрібно.

Якщо інші антигени не причетні до виникнення алоімунізації жінки під час першої вагітності, то резус-антигени в деяких випадках можуть спричиняти вироблення антитіл за відсутності в історії хвороби застосування продуктів крові та вагітностей у минулому.

Діагностика і ведення резус-несумісної вагітності

Під час зарахування на облік кожній вагітній рекомендують пройти обстеження для визначення групи крові за АВ0-системою, резус-фактору (антиген D) і зробити скринінг на найпоширеніші антитіла незалежно від того, яка група крові в жінки. Первинний скринінг вільних (незв’язаних) антитіл визначається за допомогою непрямої реакції Кумбса [3].

У разі позитивного рівня антитіл проводять їхню ідентифікацію. Не всі антитіла класу IgG можуть проникати крізь плаценту й призводити до гемолітичної хвороби плода. Резус-алоімунізацію спричиняють антитіла до D, С, Е, с, е. Анти-Е антитіла можуть виявляти у резус-позитивних жінок, анти-С й анти-с антитіла трапляються рідко, анти-е належать до автоантитіл. Досить часто антитіла резусної групи поєднуються в комбінації, особливо анти-C, e або анти-c, E. Титр антитіл 1:4 вважається нормою, а 1:16 – позитивним (критичним) для всіх видів антитіл.

Контрольне вимірювання антирезусних антитіл проводять один раз на місяць до 24-го тижня й два рази на місяць після цього терміну вагітності. Більшість експертів обговорюють питання недоцільності рутинних контрольних вимірювань титру антитіл, якщо титр став позитивним, адже:   –    антитіла вже не щезнуть до пологів;

  • їхній рівень не відображає реальний стан плода й не є вирішальним у питанні переривання вагітності заради порятунку дитини;
  • завдяки доплер-УЗД можна не лише спостерігати за станом дитини, а й прогнозувати рівень ускладнень та виробити тактику ведення вагітної жінки.

Контроль стану плода й раннє виявлення в нього анемії завдяки УЗД і доплер-УЗД допомагає визначитися щодо подальшого спостереження, лікування плода чи переривання вагітності за неможливості провести фетальну терапію та нежиттєздатності новонародженого.

У 1953 р. було виявлено, що рівень білірубіну в навколоплідних водах відображає наявність гемолітичної анемії у плода. Вагітним з позитивними титрами антитіл рекомендували проведення амніоцентезу для визначення рівня білірубіну та прийняття рішення про викликання пологів. Таких процедур могло бути декілька протягом вагітності [4].

У 1960-х рр. було запропоновано визначати оптичну щільність навколоплідних вод і порівнювати її за системою Liley, починаючи з 27 тижнів вагітності, оскільки діти, народжені після цього терміну, мали високий рівень виживання [5]. Такий метод діагностики практикувався майже 40 років, хоча були постійні модифікації та покращення практичних рекомендацій (наприклад, Queenan’s система).

Наприкінці 1990-х рр. було підтверджено, що за допомогою доплер-УЗД судин плода, зокрема серединної мозкової артерії (МСА), можна виявити ранні ознаки анемії плода. Також зміни спостерігаються і з боку серця (кардіомегалія), і в кровотоку пуповинної артерії, особливо у випадках важкої анемії [6–9]. Чутливість зазначеного методу у виявленні гемолітичної анемії плода середнього та важкого ступенів до 34 тижнів становить 100 % за умови проведення УЗД щотижня [10]. За наявності критичних титрів антитіл доплер-УЗД роблять у більшості випадків з 26-го тижня вагітності.

Генотипування плода й батьків проводиться лише в разі кількох втрат попередніх вагітностей через гемолітичну хворобу плода. Кордоцентез для отримання зразка крові дитини не рекомендується, якщо після цього не будуть проводити лікування – внутрішньоутробне переливання крові.

Генотипування фетальних клітин у навколоплідних водах і трофобласта роблять за показами, найчастіше як додаток до каріотипування. Неінвазивні методи генотипування фетальних клітин, отриманих з крові чи цервікального слизу матері, застосовують рідше, оскільки визначення групи крові у плода такими методами ще досконало не вивчене і наразі має статус експериментального.

Резус-сенсибілізація в жінок з резус-позитивною групою крові

Хоча вважається, що анти-D антитіла можуть з’являтися лише в жінок з резус-негативною групою крові, виявилося, що існує різноманіття Rh-антигенів, включаючи слабкий D, Du і частковий D. Раніше реактиви не могли визначити такий резус-фактор, тому часто ці жінки отримували резус-негативний статус. Логічно, що наявність D-антигену не повинна супроводжуватися виникненням на нього антитіл, та оскільки ці антигени не мають усіх компонентів, характерних для повноцінного D, вироблення антитіл на них можливе. У медичній літературі вже відомо чимало подібних випадків. З одного боку, у жінок з таким резус-фактором потрібно визначати рівень антирезусних антитіл під час вагітності. З іншого – не існує чітких рекомендацій, чи повинні ці жінки отримувати антирезусні імуноглобуліни за відсутності антитіл. [11].

Профілактика антирезусними імуноглобулінами

Завдяки введенню імуноглобулінів як профілактичного методу запобігання гемолітичній хворобі плода та новонароджених у 1968 р. у розвинутих країнах світу вдалося значно знизити випадки цієї хвороби. Сьогодні лікарі стикаються з такими випадками надзвичайно рідко, захворюваність знизилася з 13 до 0,8 % на 1 тис. живих новонароджених.

Уведення анти-D імуноглобулінів під час вагітності не є методом лікування чи профілактики утворення антитіл для наявної вагітності. Це профілактика алоімунізації матері для наступних вагітностей, якщо група крові майбутніх новонароджених не збігається за резус-фактором з групою крові матері.

Механізм пригнічення вироблення антитіл у матері після введення імуноглобулінів не вивчений повністю.

Антирезусні імуноглобуліни рекомендовано вводити всім жінкам з резус-негативною групою крові за негативного рівня антирезусних антитіл у 28 тижнів. Періоди та підстави для терапії:

  • між 28-м та 32-м тижнями вагітності;
  • протягом 72 годин після пологів, якщо в дитини виявили резус-позитивну групу крові;
  • після викидня;
  • після штучного переривання вагітності будь-якого терміну;
  • перед проведенням інвазивних пренатальних діагностичних і лікувальних процедур;
  • перед проведенням зовнішнього повертання плода на голівку;
  • у разі кесаревого розтину.

У деяких країнах рекомендовано введення імуноглобулінів у випадку відшарування плаценти.

Дози й режими введення антитіл можуть відрізнятися в різних країнах, а також залежати від виду препарату, який застосовують для профілактики. Визначати титр анти-D антитіл після введення імуноглобулінів у 28 тижнів і після пологів не рекомендують. Також не потрібно визначати антитіла в грудному молоці матері.

Алоімунізація після профілактики

Попри те що профілактика гемолітичної хвороби плода та новонароджених переважно ефективна, виявилося, що в 0,1–0,3 % жінок з’являються антитіла до резус-фактору після такої профілактики [12].

Були виявлені чинники, що можуть знижувати ефективність профілактики:

  • досить молодий вік матері у разі перших пологів;
  • неспонтанні пологи (кесарів розтин, оперативні піхвові пологи);
  • переношена попередня вагітність;
  • переливання еритроцитарних продуктів і крові під час вагітності.

У 43 % випадків не вдається визначити чинники ризику чи надто низький захисний рівень анти-D антитіл після профілактики [13].

Висновки

Алоімунізація матері під час вагітності й виникнення гемолітичної хвороби плода та новонародженого трапляється у практиці лікарів рідко, проте своєчасна діагностика цих станів може кардинально змінити перебіг вагітності.

Для цього потрібно знати групу крові матері. У резус-негативних жінок необхідно контролювати титри антитіл, а також стан плода шляхом доплер-УЗД. За наявності антитіл важливо вчасно виявити ознаки анемії плода та за потреби провести фетальну трансфузію. Якщо надання такої допомоги неможливе, прийняти рішення щодо розродження й допомоги немовляті після народження.

За відсутності антитіл рекомендовано введення анти-D імуноглобулінів у 28 тижнів вагітності й після пологів, якщо в дитини резус-позитивна група крові – це буде профілактикою для наступних вагітностей.

E. Berezovska, Research Doctor, Obstetrician-Gynecologist, Sinai Health System, Department of Obstetrics and Gynecology, Department of Clinical Research, Toronto, Canada.

OBSERVATIONS OF PREGNANT WOMEN WITH RHESUS ALLOIMMUNIZATION

The article deals with the problem of pregnancy monitoring during rhesus alloimmunization. Attention is paid to the role of the Rh factor in the occurrence of pregnancy complications. The diagnosis and prevention of alloimmunization of a pregnant woman are described.

Keywords: alloimmunization, pregnancy, hemolytic fetal disease, Rh factor, Rh sensitization.

Е. П. Березовская, врач-исследователь, акушер-гинеколог, Синайская система здравоохранения, каф. акушерства и гинекологии, отд. клин. исследований, Торонто, Канада.

НАБЛЮДЕНИЕ БЕРЕМЕННЫХ С РЕЗУС-АЛЛОИММУНИЗАЦИЕЙ

В статье рассматривается проблема наблюдения беременности при резус-аллоиммунизации. Освещена роль резус-фактора в возникновении осложнений беременности. Описывается диагностика и профилактика аллоиммунизации беременной.

Ключевые слова: аллоиммунизация, беременность, гемолитическая болезнь плода, резус-фактор, резус-сенсибилизация.

ЛІТЕРАТУРА/REFERENCES

  1. Bangham J. Writing, printing, speaking: Rhesus blood-group genetics and nomenclatures in the mid-twentieth century. BJHS June 2014;47(2):335-336.
  2. Levine P. et al. The role of isoimmunization in the pathogenesis of Erythroblastosis fetalis’, Am Obstet Gynecol 1941;42:925-937.
  3. Geaghan S. M. Diagnostic Laboratory Technologies for the Fetus and Neonate with Isoimmunization. Semin Perinatol 2011;35:148-154.
  4. Bevis DCA. Composition of liquor amnii in haemolytic disease of the newborn. J Obstet Gynaecol Br Emp 1953; 60:244-251.
  5. Liley A. W. Liquor amnii analysis in the management of pregnancy complicated by rhesus sensitization. Am J Obstet Gynecol 1961;82:1359-1370.
  6. Copel J. A., Grannum P. A., Green J. J., et al. Pulsed Doppler flow-velocity waveforms in the prediction of fetal hematocrit of the severely isoimmunized pregnancy. Am J Obstet Gynecol 1989;161:341-344.
  7. Oepkes D., Seaward P. G., Vandenbussche FP, et al. Doppler ultrasonography versus amniocentesis to predict fetal anemia. N Engl J Med 2006;355:156-164.
  8. Zimmerman R., Carpenter R. J. Jr., Durig. P., et al. Longitudinal measurement of peak systolic velocity in the fetal middle cerebral artery for monitoring pregnancies complicated by red cell alloimmunisation: A prospective multicentre trial with intention-to-treat. Br J Obstet Gynaecol 2002;109:746-752.
  9. Bigras J. L., Suda K., Dahdah N. S. et al. Cardiovascular Evaluation of Fetal Anemia due to Alloimmunization. Diagn Ther 2008;24:197-202.
  10. Papantoniou N., Daskalakis G., Anastasakis E. et al. Increasing the noninvasive management of rhesus isoimmunization International J Gynecol Obstet 2008;101:281-284.
  11. Prasad M. R. et al. Anti-D in Rh positive pregnancies. Am J Obst Gynecol 2006;195:1158-1162.
  12. Koelewijn J. M., de Haas M., Vrijkotte T. G.,et al.One single dose of 200 microg of antenatal RhIG halves the risk of anti-D immunization and hemolytic disease of the fetus and newborn in the next pregnancy. Transfusion 2008;48:1721-1729.
  13. Koelewijn J., de Haas M., Vrijkotte T., et al. Risk factors for RhD immunisation despite antenatal and postnatal anti-D prophylaxis. BJOG 2009;116:1307-1314.

START TYPING AND PRESS ENTER TO SEARCH