Мио-инозитол как безопасный и альтернативный подход при лечении бесплодия у женщин с синдромом поликистозных яичников: обсервационное исследование (Германия)

*Международный эндокринологический журнал
Т.  2016, ст. ID 9537632
http://dx.doi.org/10.1155/2016/9537632
Педро-Антонио Регидор1
Адольф Эдуард Шиндлер2
1Frauenklinik MünchenWest, Schmiedwegerl 2-6, 81242 Munich, Germany
2Institut für Medizinische Forschung, Hufelandstraße 55, 45122 Essen, Germany

Резюме. Использование 2×2000 мг мио-инозитола + 2×200 мкг фолиевой кислоты в день является безопасным и многообещающим инструментом для эффективного улучшения симптомов бесплодия у пациенток с синдромом поликистозных яичников (СПКЯ). Немецкие гинекологи провели обсервационное исследование, используя анкету для сбора данных об овуляции и показателях беременности у бесплодных пациенток с синдромом ПКЯ. В данном обсервационном исследовании 3602 женщины с бесплодием использовали мио-инозитол и фолиевую кислоту в течение 2–3 месяцев в дозе 2×2000 мг мио-инозитола + 2×200 мкг фолиевой кислоты в день. В подгруппе, состоящей из 32 пациенток, гормональные значения тестостерона, свободного тестостерона и прогестерона были проанализированы до и после 12 недель лечения. Среднее время использования препаратов составляло 10,2 недели. В течение этого времени у 70 % женщин восстановилась овуляция и были зафиксированы 545 случаев беременности. Это означает, что показатель беременности составляет 15,1 % от всех пациенток, принимающих мио-инозитол и фолиевую кислоту. В 19 случаях использовался сопутствующий препарат, имеющий в составе кломифен или дексаметазон. Также был зафиксирован случай беременности близнецами. Уровни тестостерона и прогестерона изменились соответственно с 96,6 нг/мл до 43,3 нг/мл и с 2,1 нг/мл до 12,3 нг/мл (р < 0,05) после 12 недель лечения. Побочные эффекты отсутствовали. Исследование позволяет продемонстрировать наличие нового варианта лечения пациенток с СПКЯ и бесплодием. Достигнутые показатели беременности были эквивалентными или даже превосходящими диапазон, достигнутый при лечении с использованием метформина.

Введение

Синдром поликистозных яичников является наиболее распространенной причиной нарушений менструального цикла, овариальной дисфункции и бесплодия у женщин. Результаты исследований показывают, что до 15 % женщин страдают от данного заболевания в течение репродуктивного периода. Эпидемиология СПКЯ не до конца исследована, однако, скорее всего, какой-либо сильный генетический процесс, являющийся объектом влияния гестационной среды и образа жизни, может выступать ключевым фактором. Наиболее распространенными симптомами СПКЯ являются гиперандрогения, хроническая ановуляция, типичные для СПКЯ ультразвуковые снимки и кожные заболевания, такие как акне, гирсутизм и себорея. Кроме того, недавно было установлено, что инсулинорезистентность играет ключевую роль в клиническом развитии СПКЯ почти у всех женщин. Были обнаружены тяжелые нарушения чувствительности к инсулину в состоянии компенсаторной гиперинсулинемии не только у пациенток СПКЯ с ожирением, но и у худощавых женщин, поэтому гипотеза решительно подтверждает, что инсулинорезистентность не зависит от веса [1]. В частности, связанная с этим гиперинсулинемия может индуцировать избыточное производство андрогенов у женщин с СПКЯ двумя различными способами: во-первых, это прямая стимуляция яичников для производства андрогенов, во-вторых, это снижение уровня сыворотки, связывающей половые гормоны с глобулином (SHBG) [2].

В связи с тем, что инсулин долгие годы считался ключевым показателем в процессе определения симптомов, такие сенсибилизаторы инсулина как метформин, пиоглитазон или троглитазон рассматривались в качестве возможных терапевтических вариантов для решения этих проблем. В последний раз метформин был использован у пациенток с гиперинсулинемическим статусом для лечения овариальной дисфункции, вызывающей ановуляцию, нерегулярные менструальные циклы и проблемы бесплодия [3, 4]. Тем не менее, метформин, который был использован в терапевтических дозах, вызвал несколько побочных эффектов, включая метеоризм, диарею и тошноту. Поэтому многие пациенты не могут использовать данный метод лечения в гинекологии в течение более длительного периода времени [5, 6].

Таким образом, совместно с общим использованием метформина и других агентов сенсибилизатора инсулина, в последние годы были исследованы другие терапевтические альтернативы для лечения синдрома поликистозных яичников.

Мио-инозитол является одной из наиболее интересных молекул, которые были изучены для лечения СПКЯ.

Инозитол представляет собой химическое соединение, описываемое формулой C6H12O6 или (-CHOH-)6, и являющимся шестикратным спиртом (полиолом) циклогексана с пятью экваториальными и одной осевой гидроксильной группой. Вещество широко распространено в природе. В общей сложности существует девять различных стереоизомерных форм, но мио-инозитол является наиболее распространенным видом, встречающимся в природе. На самом деле мио-инозитол очень часто обнаруживается на многих растениях и в тканях животных. Второй наиболее распространенной формой является D-хиро-инозитол. Важно различать состав лецитина, который является биодоступным для человека, и фитатный состав  зерен, которые биодоступными не являются. Продукты с наибольшей концентрацией мио-инозитола – это фрукты, бобовые, кукуруза и орехи [7].

Инозитол в прошлом был определен как «миометрический сахар». В действительности же, если мы используем современные определения, он не является веществом, принадлежащим к группе углеводов. Определение инозитола как витамина B также вызывает противоречия, поскольку инозитол не является важнейшим веществом и может воспроизводиться в человеческих клетках из глюкозы [8]. Фактически, сразу несколько исследований доказали, что молекула инозитола непосредственно участвует в передаче сигналов со стороны инсулина на клеточном уровне.

Что касается СПКЯ, то несколько исследований показали, что один из механизмов дефицита инсулина провоцируется таким медиатором, как инозитол-фосфогликан, и что нехватка инозитола в инозитол-фосфогликанах вызывает инсулинорезистентность. Также исследования продемонстрировали, что введение D-хиро-инозитола (воспроизведенного из мио-инозитола внутриклеточно) может снизить инсулинорезистентность [9] (см. рис.1).

Действительно, в качестве второго агента мио-инозитол играет существенную роль в работе сигнальных путей клеток. В частности, действие мио-инозитола на пути СПКЯ может быть связано с улучшенной чувствительностью к инсулину и последующим увеличением поглощения внутриклеточной глюкозы [2, 10].

Все эти факты возобновили клинический интерес к мио-инозитолу как потенциальному сенсибилизатору инсулина, который может быть использован как безопасный и эффективный вариант лечения для пациенток с синдромом ПКЯ путем восстановления их метаболического профиля и последующей индукции овуляции у бесплодных пациенток с синдромом ПКЯ. Кроме того, исследования демонстрируют высокый уровень безопасности молекулы даже при ее введении до 12 г/день, что вызвало лишь незначительные побочные эффекты в желудочно-кишечном тракте [11].

Цель данного исследования состояла в том, чтобы определить количество случаев беременности при использовании комбинации мио-инозитола и фолиевой кислоты у пациенток с СПКЯ (Германия), и установить, может ли эта молекула использоваться в качестве более безопасного варианта лечения бесплодия и повышения фертильности.

 Пациенты и методы

В процессе исследования была создана стандартизированная анкета (см. Приложение), предоставленная 245 гинекологам, работающим в Германии в период с июня 2014 г. по март 2015 г. За это время были созданы отчеты о 3602 женщинах с СПКЯ и бесплодием в соответствии с Роттердамской классификацией. Женщины начали с приема мио-инозитола и фолиевой кислоты в общем объеме 2×2000 мг мио-инозитола и 2×200 мкг фолиевой кислоты в день в течение по крайней мере 2–3 месяцев. Первичной целью исследования было определение возможности восстановления функции овуляции и предпосылок к беременности после курса лечения. Случаи беременности были зафиксированы гинекологами и зарегистрированы в базе данных. В дальнейшем, пациентки находились под наблюдением в течение всей беременности. Вторичной целью исследования была оценка побочных эффектов, обнаруженных у пациенток, которые проходили курс лечения. Кроме того, в одной из подгрупп оценивались также гормональные уровни. В частности, были исследованы тестостерон, свободный тестостерон и прогестерон. Эта группа пациенток также находилась под наблюдением на протяжении беременности.

Результаты

В процессе исследования были проанализированы данные 3 602 пациенток с синдромом ПКЯ. Исходя из полученных данных, у 2 520 женщин наблюдалось улучшение менструальных циклов в сторону овуляторных циклов. Среди них 545 женщин забеременели. Беременность возникла после приема мио-инозитола и фолиевой кислоты в течение от 2 до 3 месяцев. Это означает, что за время обсервационного исследования процент забеременевших женщин составил 15,1 %. Не было зарегистрировано ни одного случая беременности близнецами.

У пациенток, принимающих мио-инозитол и фолиевую кислоту, побочных эффектов не зафиксировано.

Рисунок 2 иллюстрирует приведенные данные. В подгруппе из 32 пациенток, у которых оценивались гормональные показатели, наблюдалось значительное улучшение уровня андрогенов и повышение уровня прогестерона.

Это показано в Таблице 1. В Приложении приведена анкета, использовавшаяся немецкими учеными. Кроме того, из 32 забеременевших женщин 5 сделали аборт, тогда как остальные 27 родили здоровых детей.

Обсуждение

Несмотря на очевидные ограничения данного обсервационного исследования, имеющиеся данные являются достоверными, поскольку может быть проанализирован широкий диапазон пациенток. Данное исследование может продемонстрировать наличие нового варианта лечения пациенток с СПКЯ и бесплодием. В частности, после лечения у 70 % пациенток восстановилась овуляция. Более того, достигнутые показатели случаев беременности находятся в диапазоне, эквивалентном или даже превосходящем показатели, достигнутые при использовании такого сенсибилизатора инсулина как метформин. Каримзаде и Джаведани [12] зафиксировали 14,4 % коэффициент случаев беременности в выборке из 90 женщин, в то время как Легро и другие [13] – 12,3 % в выборке из 75 женщин с синдромом ПКЯ.

Интересные результаты, которые были выявлены в процессе исследования, позволяют проследить их связь с механизмом действия мио-инозитола. Введение этой молекулы, выступающей в качестве прямого агента передачи сигналов инсулина и улучшения процесса поглощения тканями глюкозы, могло бы улучшить статус инсулинорезистентности у женщин с синдромом ПКЯ, восстановить их гормональные уровни и процесс овуляции.

Еще один важный факт связан с различиями мио-инозитола и метформина в отношении уровня безопасности и соблюдения режима лечения для пациенток. У пациенток, принимающих метформин, наблюдались побочные эффекты, в частности, умеренные и тяжелые желудочно-кишечные побочные эффекты, такие как боль в животе, тошнота и диарея. Очень серьезные побочные эффекты, такие как лактоацидоз, были зафиксированы только в редких случаях. В то же время мио-инозитол представляется безопасным и хорошо переносимым элементом лечения, так или иначе способным дать сходные с метформином результаты с точки зрения клинической эффективности.

Фактически, многие недавние исследования показали, что улучшение овуляции и регуляризация менструальных циклов были достигнуты за счет совместного использования 4 г мио-инозитола + 400 мкг фолиевой кислоты в день. Гэрли и другие [14] продемонстрировали в своих исследованиях, что группа пациенток, принимавших мио-инозитол + фолиевую кислоту, восстановила овуляцию в 82 % случаев, тогда как для группы пациенток, получающих плацебо, этот показатель составил всего 63 % случаев. В то же время у 70 % пациенток группы, принимавшей мио-инозитол, начались регулярные менструальные циклы после 16 недель лечения, тогда как для группы, получавшей плацебо, данный показатель составил всего лишь 13 %.

В исследовании Раффоне и других [15], которое имело целью сравнить введение мио-инозитола (2×2000 г + 200 мкг в сутки) и метформина (1500 мг в день) женщинам с синдромом ПКЯ, можно увидеть, что количество случаев беременности было явно больше в группе пациенток, принимавших мио-инозитол, чем в группе, принимавшей метформин.

Некоторые другие исследования продемонстрировали эффективность мио-инозитола для повышения фертильности у пациенток с синдромом ПКЯ в связи с улучшением статуса инсулинорезистентности [16–18].

Было проведено множество исследований, которые продемонстрировали, что лечение мио-инозитолом + фолиевой кислотой в классической дозировке (2×2000 г мио-инозитола + 200 мкг фолиевой кислоты в день) приводит к значительным позитивным изменениям метаболических и гормональных показателей. Константино и другие [19] продемонстрировали в двойном плацебо-контролируемом исследовании, что мио-инозитол привел к статистически значимому улучшению показателей кровяного давления, триглицеридов, холестерина, глюкозы и инсулина, выявленных после проведения 75-граммового орального теста на переносимость глюкозы. Эти улучшения были достигнуты после 16-недельного периода лечения. Полученные гормональные уровни продемонстрировали значительное снижение общего и свободного уровней тестостерона в сыворотке. В то же время уровни прогестерона в качестве маркера овуляции значительно увеличились в группе, получавшей мио-инозитол (см. табл. 1). Это может свидетельствовать о том, что мио-инозитол действительно приводит не только к положительным изменениям метаболических параметров, но также к снижению повышенных андрогенных значений и последующему успешному лечению кожных заболеваний, таких как акне и гирсутизм.

Эти результаты могут быть подтверждены нашими собственными данными, поскольку может наблюдаться повышение уровня прогестерона с 2,1 нг/мл до 12,3 нг/мл. В то же время можно было наблюдать снижение уровней тестостерона (с 96,6 нг/мл до 43,3 нг/дл) и свободного тестостерона (от 1,2 нг/мл до 0,35 нг/мл).

Мета-анализ, проведенный Унфером и другими [20], может подтвердить эти цифры. Данное исследование также продемонстрировало, что при дозировке 4000 г мио-инозитола + 400 мг фолиевой кислоты не наблюдалось никаких побочных эффектов, в особенности тех, которые обычно возникают при использовании других сенсибилизаторов инсулина, в частности метформина, в высоких дозах (1500 мг в день).

Улучшение индукции овуляции как следствие использования одного лишь мио-инозитола, а также мио-инозитола в комбинации с цитратом кломифена, у пациенток с синдромом ПКЯ и инсулинорезистентностью также было верифицировано Каменевым и другими [21]. Хотя гипотеза об успешном использовании мелатонина еще должна найти подтверждение в большом количестве новых исследований, первые полученные данные уже подтверждают ее [22].

Все это доказывает, что мио-инозитол является не только эффективной, но и безопасной альтернативой для лечения пациенток с СПКЯ, поскольку никаких побочных эффектов при стандартной дозировке не наблюдалось. С другой стороны, данный метод лечения является актуальным и по той причине, что соблюдение уровней использования мио-инозитола приводит к лучшим результатам при лечении овуляции, гиперандрогении и метаболических параметров у пациенток с синдромом ПКЯ.

Приложение. Анкета, использованная немецкими учеными

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

  1. Дженаццани А. Д., Ланцони С., Риккьери Ф. и Ясонни В. М. Введение мио-инозитола положительно влияет на гиперинсулинемию и гормональные параметры у пациенток с избыточным весом с синдромом поликистозных яичников // Гинекологическая ендокринологія. – 2008, Т. 24. – № 3. – С. 139–
  2. Кроче М. Л. и Сулаж С. О. Потенциальная роль и терапевтический интерес мио-инозитола при метаболических заболеваниях // Biochimie. – 2013, Т. 95. – № 10. – С. 1811–
  3. Белларджин Дж.-П., Уорно М. Дж., Нестлер Дж. Э. Инсулиновые сенсибилизаторы для синдрома поликистозных яичников // Клиническое акушерство и гинекология. – 2003, Т. 46. – № 2. – С. 325–
  4. Дженаццани А. Д., Баталья C., Малавази Б., Струччи C., Тортолани Ф. И Гамба O. Введение метформина модулирует и восстанавливает спонтанную эпизодическую секрецию лютеинизирующего гормона и овариальную функцию у пациенток без ожирения с синдромом поликистозных яичников // Фертильность и бесплодие. – 2004, Т. 81. – № 1. – С. 114–
  5. Стругари A. M., Ботнари Дж., Агорай Л., Григориу I. C. и Бутнари E., Особенности и курс лактацидоза как следствие лечения метформином // Revista Medico-Chirurgicala a Societatii de Medici si Naturalisti din Iasi. – 2013, Т. 117. – № 4. – С. 1035–1042.
  6. Ким C. H., Хан К. А., Ох Х. Дж. [и др.] Безопасность, переносимость и эффективность пероральной антидиабетической терапии метформином у пациенток с сахарным диабетом 2 типа: экспериментальное исследование в Азии // Journal of Diabetes. – 2012, Т. 4. – № 4. – С. 395–
  7. Клементс Р. С. мл. Дарнелл И. Б. Содержание мио-инозитола в общих продуктах: разработка диеты с высоким содержанием мио-инозита // Американский журнал клинического питания. – 1980, т. 33. – № 9. – С. 1954–
  8. Рейнольдс Дж. Э. Ф., Мартиндейл: Мартиндейл – дополнительная фармакопея, изомер глюкозы, который традиционно считался витамином группы В, хотя не был определен как витамин и не был определен синдром дефицита у человека, Rittenhouse Book Distributors, Пенсильвания, США, 30 издание, 1993.
  9. Белларджин Дж.П., Нестлер Дж. Э., Остлунд Р. Э., Апридонидзе T. и Диаманти-Кандаракис E. Греческие гиперинсулинемические женщины с синдромом поликистозных яичников или без него демонстрируют измененный метаболизм инозитов // Human Reproduction. – 2008, Т. 23. –  № 6. – С. 1439–
  10. Хупер Н. М. Гликозилфосфатидилинозитол-закрепленные мембранные энзимы // Clinica Chimica Acta. – 1997, Т. 266. – № 1. – С. 3–12.
  11. Карломаньо Дж. и Унфер В. Безопасность инозитола: клинические доказательства // Европейский обзор мадицинских и фармакологических исследований. – 2011, Т. 15. – № 8. – С. 931–
  12. Каримзаде M. A. и Джаведани M. Оценка модификации образа жизни в сравнении с медикаментозной терапией кломифен-цитратом, метформином и кломифенцитрат-метформином у пациенток с синдромом поликистозных яичников // Фертильность и бесплодие. – 2010, Т. 94. – № 1. – С. 216–
  13. Легро Р. С., Зайно Р. Дж., Демерс Л. М. [и др.] Влияние метформина и розиглитазона, отдельно и в сочетании, на яичник и эндометрий при синдроме поликистозных яичников // Американский журнал акушерства и гинекологии. – 2007, Т. 196. – № 4. – С. 402–402.
  14. Герли С., Палапео E., Феррари A. и Ренцо Дж. Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование: эффекты мио-инозитола на функцию яичников и метаболические факторы у женщин с СПКЯ // Европейский обзор медицинских и фармакологических исследований. – 2007, Т. 11. – № 5. – С. 347–
  15. Раффоне E., Риццо П., и Бенедетто В. Сенсибилизаторы инсулина, отдельно и при совместном лечении с r-FSH для индукции овуляции у женщин с СПКЯ // Гинекологическая ендокринологія. – 2010, Т. 26. – № 4. – С. 275–
  16. Дженаццани А. Д.,, Прати A., Сантаньи С. [и др.] Дифференциальная инсулиновая реакция на введение мио-инозитола пациентам с ожирением и синдромом поликистозных яичников // Гинекологическая ендокринологія. – 2012, Т. 28. – № 12. – С. 969–
  17. Морганте Дж., Орвието Р., Ди Сабатино A., Мусаккьо М. И Де Лео В. Роль добавок инозитола у пациенток с синдромом поликистозных яичников с инсулинорезистентностью, подвергающимся индукции овуляции в низких дозах гонадотропина //Фертильность и бесплодие. – 2011, Т. 95. – № 8. – С. 2642–
  18. Сан Т.Х., Хеймарк Д. В., Нгюйген T., Надлер Дж. Л., и Ларнер Дж. В GK тканях 2-го типа у крыс с диабетом соотношения мио-инозитола к хиро-инозитолу и наоборот уменишились в сравнении с контролем Wistar // Исследования биохимических и биофизических реакций. – 2002,Т. 293. –  № 3. – С. 1092–
  19. Константино Д., Миноцци Дж., Миноцци Ф., Гаральди C. Метаболические и гормональные эффекты приема мио-инозитола у женщин с синдромом поликистозных яичников: двойное слепое исследование // Европейский обзор медицинских и фармакологических исследований. – 2009,Т. 13. – № 2. – С. 105–
  20. Унфер В., Карльманьо Дж., Данте Дж. И Факинетти Ф. Эффекты приема мио-инозитола у женщин с СПКЯ: систематический обзор рандомизированных контролируемых исследований // Гинекологическая ендокринологія. – 2012, Т. 28. – № 7. – С. 509–
  21. Каменов З., Коларов Г., Гатва А., Карломаньо Дж, Дженаццани А. Д. Индукция овуляции мио-инозитолом, отдельно и в сочетании с цитратом кломифена при синдроме поликистозных яичников с инсулинорезистентностью // Гинекологическая ендокринологія. – 2015, Т. 31. – № 2. – С. 131–
  22. Риццо П., РАффоне E. и Бенедетто В. Эффект лечения мио-инозитолом + фолиевой кислотой + мелатонином в сравнении с лечением мио-инозитолом + фолиевой кислотой касательно качества ооцитов и исходов беременности в ЭКО циклах. Клиническое исследование // Европейский обзор медицинских и фармакологических исследований. – 2010, Т. 14. – № 6. – С. 555–

START TYPING AND PRESS ENTER TO SEARCH