Клинический эффект от переключения с агониста ЛГРГ на антагонист ЛГРГ у больных кастрат- резистентным раком предстательной железы и уровнем тестостерона в сыворотке крови ≥ 20 нг/дл

Norihito Soga1 Takumi Kageyama1 Yuji Ogura1 Tomomi Yamada2 Norio Hayashi1

1Отделение урологии, Центр исследования рака Айчи, Нагойо, Япония;

2Кафедра клинической эпидемиологии и биостатистики, медицинский факультет Университета Осаки, Суита, Япония.

Абстракт

Введение: Была выполнена проспективная оценка эффективности перехода с агониста ЛГРГ на антагонист ЛГРГ у пациентов с кастрат-резистентным раком предстательной железы.

Материалы и методы: В период с октября 2012 г. по декабрь 2014 г. было выявлено восемь случаев повышения уровня тестостерона в сыворотке крови ≥ 20 нг/дл на фоне проводимой АДТ. Пациентам назначен дегареликс один раз в месяц. Первичной конечной точкой исследования было определение воздействия на уровень PSA. Вторичная конечная точка – оценка доли случаев, продемонстрировавших  уменьшение уровня тестостерона < 20 нг/мл в сыворотке крови.

Результаты: У одного пациента достигнут полностью позитивный эффект, с наименьшим уровнем PSA 0,02 нг/мл в конце исследования. Частичный позитивный эффект был отмечен у 25,0 % (2/8), а доля случаев со снижением PSA составила 62,5 % (5/8). Также в 62,5 % (5/8) случаев уровень тестостерона в сыворотке снизился до  < 20 нг/дл.

Вывод: Переход на антагонист ЛГРГ пациентов с уровнем тестостерона ≥ 20 нг/дл может быть одним из вариантов последующей эффективной АДТ для некоторой части пациентов.

Copyright © 2015 S. Karger AG, Basel

Ключевые слова: кастрат-резистентность, дегареликс, опухоль предстательной железы, ЛГРГ, тестостерон.

Введение

Андрогены ускоряют распространение клеток рака предстательной железы (РПЖ). Андроген-депривационная терапия (АДП), казалось бы, представляет собой лечение выбора для распространенного РПЖ, однако, к сожалению, часто после первого курса АДТ случается рецидив, приводящий к кастрат-резистентному раку предстательной железы (КРРПЖ) [1]. Поскольку в некоторых случаях КРРПЖ остается чувствительность к гормональной терапии, была продемонстрирована эффективность перевода на анти-андроген после комбинированной андрогенной блокады [2] или добавления анти-андрогена после монотерапии рилизинг-фактором лютеинизирующего гормона (ЛГРГ) [3].

Традиционно  кастрационный уровень тестостерона в сыворотке определяется как < 50 нг/дл [1], однако более низкий уровень (< 20 нг/дл) способствует лучшему прогнозу. [4]. Если во время лечения агонистом ЛГРГ не достигается низшего уровня тестостерона (< 20 нг/дл), остается два варианта лечения: хирургическая кастрация [5] либо переход на антагониста ЛГРГ.

Недавно было показано, что применение антагониста ЛГРГ снижает уровень тестостерона в сыворотке и контролирует прогрессирования РПЖ по сравнению с применением агониста ЛГРГ [6, 7]. К тому же, в нескольких сообщениях  [8, 9] было показано, что переключение на антагонист ЛГРГ обладает потенциалом, чтобы контролировать прогрессирование. Из-за отсутствия проспективного исследования долгосрочные эффекты и оптимальные кандидаты, которые будут эффективно отвечать на переключение на антагонист ЛГРГ, остаются неясными.

В этом исследовании мы оценивали эффективность  антагониста ЛГРГ проспективно у больных с КРРПЖ. Оптимальные кандидаты на включение в исследование с использованием этой стратегии определялись на основе критерия отбора  – уровня тестостерона в сыворотке  ≥ 20 нг/дл.

Методы

Мы применяли поэтапное введение агониста ЛГРГ (леупролид ацетат или гозерелин) наряду с нестероидным анти-андрогеном (бикалутамид или флутамид) с последующим введением эстрамустина для АДТ.

Все случаи соответствовали модифицированным критериям КРРПЖ [1, 10], которые описываются как кастрационный уровень тестостерона  (< 50 нг/дл), три последовательные подъема простат-специфического антигена (PSA) с промежутком в одну неделю, приводящих, в результате, к превышениям исходных уровней на 2,5 % с каждым подъемом PSA > 2,0 нг/мл, отсутствие ответа на отмену анти-андрогена у таких больных, прогрессирование PSA при последовательных гормональных воздействиях, а также прогрессирование костных поражений. В это исследование было включено восемь случаев, которые соответствовали  критериям уровня сывороточного тестостерона ≥ 20 нг/дл.  Институциональный наблюдательный совет одобрил это исследование, и все пациенты дали свое согласие на основе полной информации.

Пациенты получали подкожно антагонист ЛГРГ дегареликс в течение месяца, первая доза составляла 240 мг, а последующие дозы 80 мг. На протяжении лечения измеряли уровни PSA и тестостерона для определения ответа PSA, как описывается далее.

Рассчитывали процент снижения PSA по сравнению с исходным уровнем. Полностью позитивный эффект (ППЭ) определяли как уровень  PSA ниже нормы (4 нг/мл); частичный позитивный эффект (ЧПЭ) определяли как снижение уровня PSA > 50 %, стабилизацию заболевания (СЗ) определяли как снижение  PSA < 50 %, и прогрессирующее заболевание (ПЗ) определяли как три последовательных повышения PSA > 2,0 нг/мл. Дату прогрессирования определяли как первую дату повышения PSA > 2,0 нг/мл с последующими двумя подъемами PSA.

После завершения всех трех терапий оценивали ответ пациентов методами компьютерной томографии и сцинтиграфии костей. Если наблюдалось радиологическое прогрессирование заболевания (новый метастаз или > 25 % прогрессирования искомого поражения), у пациента  классифицировалось ПЗ. Исследование продолжалось до тех пор, пока у больных не развивалось ПЗ, определяемое как прогрессирование уровней PSA или радиологическое  прогрессирование. Первичной целью было определение частичного позитивного эффекта антагониста ЛГРГ, определяемого по уровням PSA. Вторичной целью была оценка доли случаев с уровнем сывороточного тестостерона < 20 нг/дл через три месяца.

Результаты

С октября 2012 г.  по декабрь 2014 г. в исследование было включено восемь больных с РПЖ, отвечающих критериям исследования. Демографические характеристики этих больных суммированы в таблице 1 (см. табл. 1).

Tаблица 1

Характеристики исходного уровня

Демография пациентов Значение
Количество 8
Возраст (диапазон) 72,7 +/-4,5

(64–80)

Стадия при постановке диагноза
B 1
С 1
D1 2
D2 4
Индекс Глиссона
6 1
7 2
8 5
История лечения
РТ + АДТ 1
РФ + АДТ 2
АДТ 5
Комбинированный препарат
Эстрамустин 2
Бикалутамид 2
Флутамид 1
Нет 3

АДТ – адроген-депривационная терапия, РТ – радиотерапия

На начало лечения антагонистом ЛГРГ пять больных получали постоянно анти-андрогены или эстрамустин. Трое больных не получали никаких дополнительных препаратов.

После введения антагониста ЛГРГ у одного больного был диагностирован ППЭ, связанный с уровнем  PSA 0,02 нг/мл, который сохранялся в течение 12 месяцев.  Другой случай был определен как ЧПЭ, а в трех случаях была диагностирована СЗ. Частичный позитивный эффект составил 25,0 % (2/8 случаев), и доля пациентов со снижением PSA составила 5/8 случаев (62,5 %). В остальных трех случаях развилось ПЗ. Ни одному из пациентов не приходилось прекращать лечение до определения прогрессирования уровней PSA из-за нежелательных явлений или радиологического ПЗ (см. рис. 1).

Рис. 1.  Направленность уровня сывороточного PSA после введения антагониста ЛГРГ (Незаштрихованный кружок – данные фармакодинамики)

Ответ PSA также сравнивали с индексом Глиссона. Два случая с индексом Глиссона 6 были классифицированы как ППЭ и СЗ, два  случая с индексом Глиссона 7 были классифицированы как СЗ, и четыре случая с индексом Глиссона ≥ 8 были классифицированы как ПЗ, за исключением  одного случая с ЧПЭ.

Мы сравнивали уровни сывороточного тестостерона до включения в исследование и через три месяца после введения препарата. В 5/8 случаев (62,5 %), уровни сывороточного тестостерона были < 20 нг/дл (группа с низшим уровнем тестостерона).                В отличие от этого, в 3/8 случаев (37,5 %), уровни сывороточного тестостерона оставались   > 20 нг/дл (группа с высшим уровнем тестостерона) (см. рис. 2). Группа с низшим уровнем тестостерона состояла из одного случая с ППЭ, одного случая с ЧПЭ, двух случаев с СЗ и  одного случая с ПЗ. Два случая с ПЗ и один  случай со СЗ находились в группе с высшим уровнем тестостерона.

Рис. 2. Направленность уровня сывороточного тестостерона через три месяца после введения антагониста ЛГРГ

Обсуждение

Во время АДТ по поводу РПЖ варианты лечения включают агониста ЛГРГ,               анти-андроген и антагониста ЛГРГ. Сейчас начинают проводить оценку стратегии последовательного лечения [7, 11], однако вопрос оптимального порядка введения этих вариантов лечения остается противоречивым.

Для установления стратегии определения оптимального порядка введения этих вариантов АДТ обязательным является проведение мониторинга уровня тестостерона в сыворотке, поскольку более низкий уровень тестостерона может способствовать лучшему прогнозу [4].

В этом исследовании мы сфокусировались на больных с КРРПЖ с уровнями сывороточного тестостерона ≥ 20 нг/мл  и провели проспективную оценку эффективности переключения на антагонист ЛГРГ.  Парадоксальным образом частичный позитивный эффект составил 25 % (2/8), и в 62,5 % случаев (5/8) имелось снижение PSA.

Согласно данным предыдущего отчета [9], среди 17 больных, которые перешли на антагонист ЛГРГ, только в одном случае (6 %) был достигнут ППЭ или ЧПЭ, и  четыре случая (23 %) были признаны как отвечающие  на лечение (ответ определялся по уровням PSA); эти показатели были ниже показателей в нашем исследовании (соответственно, 6 % по сравнению с 25 %, и 23 % по сравнению с  62,5 %). Мы предполагаем, что основная причина отличий в этих результатах заключалась в обосновании включения больных в исследование. В нашем проспективном исследовании до включения больных в исследование мы приняли критерий уровня  сывороточного тестостерона ≥ 20 нг/дл, однако в предыдущем сообщении это не было требованием включения  [9].

Что касается взаимосвязи между ответом PSA и снижением тестостерона, в предыдущем исследовании у всех  пациентов, отвечающих на лечение, имелось снижение уровня тестостерона [9]. Наши данные подтверждают эти результаты, поскольку в пяти из шести случаев (83,3 %) в группе с низшим содержанием тестостерона это были пациенты, отвечающие на лечение. В другом сообщении [8] было показано, что переключение на антагонист ЛГРН существенно снижало прогрессирование РПЖ в случае с недостаточным снижением уровня тестостерона  (68 нг/дл), вызванным агонистом ЛГРГ.  Таким образом, снижение уровня тестостерона, вызванное антагонистом ЛГРГ, может быть фактором, участвующим в прогрессировании РПЖ.

Механизм воздействия антагониста ЛГРГ на КРРПЖ остается неизвестным. Предполагаемыми механизмами являются несоответствующая системная доставка и продукция антител к гонадотропин-высвобождающему гормону (ГнРГ), устойчивость клеток гипофиза к агонисту ГнРГ, мутация рецептора ГнРГ [8] и прямое воздействие через рецептор. К тому же, в другом сообщении указывалось на корреляцию между лечением при помощи антагониста ЛГРГ и фолликуло-стимулирующим гормоном [13].

Энзалутамид [14] и абиратерон [15] являются новыми препаратами с эффективными клиническими исходами во время последовательной АДТ, ставшими доступными недавно. Хотя для АДТ могут использоваться и дополнительные препараты, их оптимальное применение остается неясным. Введение каждого препарата должно быть оптимальным образом рассчитано по времени для пациентов – кандидатов на лечение, при этом следует проводить мониторинг прогностических факторов для достижения наибольшей отсрочки прогрессирования рака.

Наше исследование имеет несколько ограничений, таких как небольшое количество случаев с различным лечением в анамнезе. Однако мы обнаружили, что уровень тестостерона перед включением больных в исследование ≥ 20 нг/дл после получения лечения агонистом ЛГРГ по поводу КРРПЖ может явиться критическим средством прогноза пациентов, которые смогут получить положительный эффект при переключении на антагонист ЛГРГ при последующей АДТ.

Наши результаты свидетельствуют о том, что уровень тестостерона у больных с КРРПЖ может служить кандидатом в показатели для идентификации пациентов, которые получат выгоду от перехода на антагонист ЛГРГ при АДТ.

ЛИТЕРАТУРА

1. Mottet N, Bellmunt J, Bolla M, Joniau S, Mason M, Matveev V, Schmid HP, van der Kwast T, Wiegel T, Zattoni F, Heidenreich A: EAU guidelines on prostate cancer. Part II: treatment of advanced, relapsing, and castra- tion-resistant prostate cancer. Actas Urol Esp 2011; 35:565–579.

2. Di Lorenzo G, Buonerba C, Autorino R, De Placido S, Sternberg CN: Castration resistant prostate cancer: current and emerging treatment strategies. Drugs 2010; 70:983–1000.

3. Soga N, Hori Y, Ogura Y, Hayashi N, Sugimura Y: The long-term results with delayed-combined androgen blockade therapy in local or locally advanced prostate cancer. Jpn J Clin Oncol 2012; 42:534–540.

4. Morote J, Orsola A, Planas J, Trilla E, Raven- tos CX, Cecchini L, Catalan R: Redefining clinically significant castration levels in patients with prostate cancer receiving contin- uous androgen deprivation therapy. J Urol 2007; 178:1290–1295.

5. Oefelein MG, Feng A, Scolieri MJ, Ricchiutti D, Resnick MI: Reassessment of the definition of castrate levels of testosterone: implications for clinical decision making. Urology 2000; 56:1021–1024.

6. Klotz L, Boccon-Gibod L, Shore ND, An- dreou C, Persson BE, Cantor P, Jensen JK, Olesen TK, Schroder FH: The efficacy and safety of degarelix: a 12-month, comparative, randomized, open-label, parallel-group phase III study in patients with prostate cancer. BJU Int  2008; 102:1531–1538.

7. Crawford ED, Tombal B, Miller K, Boc- con-Gibod L, Schroder F, Shore N, Moul JW, Jensen JK, Olesen TK, Persson BE: A phase III extension trial with a 1-arm crossover from leuprolide to degarelix: comparison of gonadotropin-releasing hormone agonist and antagonist effect on prostate cancer. J Urol 2011; 186:889–897.

8. Raddin RS, Walko CM, Whang YE: Response to degarelix after resistance to luteinizing hormone-releasing hormone agonist therapy for metastatic prostate cancer. Anticancer Drug 2011; 22:299–302.

9. Masson-Lecomte A, Guy L, Pedron P, Bru- yere F, Roupret M, Nsabimbona B, Dahan M, Hoffman P, Salomon L, Vordos D, Hoznek A, Le Corvoisier P,  Morel P,  Abbou C, de  la Taille A: A switch from GnRH agonist to GnRH antagonist in castration-resistant prostate cancer patients leads to a low response rate on PSA. World J Urol 2013; 31:339–343.

10. Cookson MS, Roth BJ, Dahm P, Engstrom C, Freedland SJ, Hussain M, Lin DW, Lowrance WT, Murad MH, Oh WK, Penson DF, Ki- bel AS: Castration-resistant prostate cancer: AUA Guideline. J Urol 2013; 190:429–438.

11. De la Rosette J, Davis R, 3rd, Frankel D, Kold Olesen T: Efficacy and safety of androgen deprivation therapy after switching from monthly leuprolide to monthly degarelix in patients with prostate cancer. Int J Clin Pract 2011; 65:559–566.

12. Fahrenholtz  CD, Rick FG, Garcia MI, Zarandi M, Cai RZ, Block NL, Schally AV, Burnstein KL: Preclinical efficacy of growth hormone-releasing hormone antagonists for androgen-dependent and castration-resistant human prostate cancer. Proc Natl Acad Sci USA 2014; 111:1084–1089.

13. Beer TM, Garzotto M, Eilers KM, Lemmon D, Wersinger EM: Targeting FSH in androgen-independent prostate cancer: abarelix for prostate cancer progressing after orchiectomy. Urology 2004; 63:342–347.

14. Loriot Y, Miller K, Sternberg CN, Fizazi K, De Bono JS, Chowdhury S, Higano CS, Noonberg S, Holmstrom S, Mansbach H, Perabo FG, Phung D, Ivanescu C, Skaltsa K, Beer TM, Tombal B: Effect of enzalutamide on health-related quality of life, pain, and skeletal-related events in asymptomatic and minimally symptomatic, chemotherapy-naive patients with metastatic castrationresistant prostate cancer (PREVAIL): results from a randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol 2015; 16:509–521.

15. Sidaway P: Prostate cancer: Abiraterone treatment improves overall survival in patients with mCRPC. Nat Rev Urol 2015; 12:120.

Curr Urol 2015; 9:31–35 DOI: 0.1159/000442848

START TYPING AND PRESS ENTER TO SEARCH