Рак эндометрия – факторы риска, клинические проявления, диагностика

07.06.2017 | Актуально, Випуск №9, червень 2017 р., Онкогінекологія | 2017-06-07 19 Червня 2017

Е. В. Симончук,  врач- онколог, канд. мед. наук
Онкологическая клиника  «Инновация»

Резюме. В статье приведены данные о факторах риска, морфологических особенностях рака эндометрия; рассмотрены клиника, диагностика.

Ключевые слова: рак эндометрия, факторы  риска, клиника,  диагностика.

Каждый год около 142 тыс. женщин в мире заболевают раком эндометрия (РЭ) и примерно 42 тыс. из числа ранее заболевших умирают от этой болезни [1]. В  Украине  заболеваемость  РЭ  в 1970 г. составила  8,1 % на 100 тыс. женского населения, в 1980 г. – 13,1 % на 100 тыс. женского населения, т. е. за 10 лет заболеваемость РЭ возросла в 1,6 раза. Показатель заболеваемости  РЭ  в настоящее время составляет  28  на 100 тыс. женского населения  против 18,9 % на 100 тыс. женского населения  (мировой стандарт). За 2015 г. было зафиксировано 6383 случаев РЭ, не прожили 1-го года с числа впервые заболевших в 2014 г. – 10,9 % [5]. В  Украине РЭ занимает второе место среди онкологических болезней женщин, уступая лишь раку молочной железы, и первое место среди опухолей женской половой сферы. РЭ характерен для женщин пожилого возраста в периоде постменопаузы, средний возраст пациенток составляет  60–62 года.

В Центральной Европе РЭ  после новообразований молочной железы и рака толстой кишки является третьим наиболее распространенным заболеванием среди женщин. РЭ является также наиболее распространенной злокачественной патологией   женских половых органов,  достигая 41 %. Частота РЭ высока в Швейцарии и Германии  и составляет примерно 24–25 на 100 тыс. женщин/год. Oднако стандартизованный показатель смертности находится на относительно низком уровне 3,4 на 100 тыс. женщин/год, а        75 % рака эндометрия диагностируется на стадии I. Средний возраст начала составляет 68 лет, 75 % больных в постменопаузе. Только 5 % умирает  от  рака в возрасте до 40 лет [11].

Рак эндометрия является наиболее частым в структуре   злокачественных опухолей женских половых органов среди жи­телей Северной Америки и высокоразвитых стран Европы. Отмечается преобладание частоты РЭ среди насе­ления больших городов по сравнению с сельским населением, а также у белых американок  по сравнению с чернокожими женщинами. В восточных странах РЭ является относительно редким забо­леванием. Но у азиаток, как и африканок, чаще обнаруживают редкие типы РЭ. Показатели выжива­емости после постановки диагноза РЭ у чернокожих женщин значительно ниже, чем у белых [2]. Несмотря на отчетливую зависимость показателей заболеваемости РЭ от географиче­ских, этнических и социальных факторов, значимость их мо­жет меняться в связи с миграционными процессами.

При продолжающемся росте заболеваемости РЭ не наблю­дается тенденция к стабилизации показателей заболеваемости  РЭ [3]. В Москве были зарегистрированы следующие показате­ли заболеваемости РЭ на 100 тыс. женщин: 1990 г. – 20,9; 1995 г. – 23,8; 2000 г. – 24,8; 2005 г. – 28,5. Показатели смертности от РЭ за эти же годы составили соответственно 7,8; 9,2; 9,7; 10,2 [4].

Следует отметить  увеличение удельного веса женщин молодого возраста среди заболевших РЭ, что отмечается  в последнее десятилетие как в Украине, так и в России. Доля женщин, заболевших РЭ в репродуктивном и в перименопаузальном периоде, составляет почти 40 % от общего числа больных. Значительные темпы прироста заболеваемости РЭ отмечают в группах от 40 до 49 лет (29,24 %) и от 50 до 59 лет (34,9 %). По данным Л. И. Веховой и О. В. Чулковой (2000), за 10-летний период наблюдения с 1989–1998 гг. наибольший прирост заболеваемости отмечается среди женщин в возрасте до 29 лет (за 10 лет на 47 %). По данным Е. Е. Вишневской (2002), за период с 1996–2001 гг. количество пациенток с РЭ до 45 лет, прошедших лечение на базе НИИ онкологии и медицинской радиобиологии им. Н. Н. Александрова, увеличилось в три раза по сравнению с периодом 1989–1995 гг. [2].

Стремительный рост заболеваемости РЭ у женщин определяет проблему изучения факторов риска и скрининга как одну из актуальных в системе его раннего распознавания.

Факторы риска

Тенденцию к  увеличению заболеваемости раком эндометрия нельзя  объяснять только увеличением средней продолжительности жизни, следует учитывать  и прогрессирующий рост болезней цивилизации [1].

Сочетание  синдрома хронической усталости и длительного стресса приводят к  нарушениям эндокринной функции и обмена веществ (ожирение, сахарный диабет, гиперинсулинемия, гиперлипидемия), что в свою очередь  приводит к развитию синдрома нарушений в репродуктивной, обменной и адаптационных системах организма [3].

К факторам риска развития РЭ относят:

• эндокринно-обменные нарушения (ожирение, сахарный диабет, гипертоническая болезнь); гипертоническая болезнь часто сопровождает ожирение, но является независимым фактором.
• гормонально -зависимые нарушения функции женских половых органов (гиперэстрогенизм);
• гормонально активные опухоли яичников (гранулёзотекаклеточная опухоль и опухоль Бреннера в 20 % случаев сопровождаются раком эндометрия);
• синдром Штейна-Левенталя  – у молодых женщин (до 45 лет) сочетание с РЭ отмечается более  чем в 30 % случаев.
• генетическую предрасположенность / отягощенную наследственность по раку молочной железы, яичников, тела матки.
• отсутствие половой жизни, беременностей, родов;
• позднее наступление менопаузы (в возрасте старше 55 лет);
• гормональную терапию (тамоксифеном по поводу лечения рака молочной железы);
• колоректальный рак (КРР) у близких родственников / Синдром Линча относится к заболеваниям, наследуемым по аутосомно-доминантному типу, представляя собой 3 % всего КРР. Причиной его возникновения является мутация одного из генов, ответственных за ошибки репарации ДНК (mismatch repair – MMR): MLH1, MSH2, MSH6 или PMS2, наследственный неполипозный  колоректальный рак).

Согласно результатам недавно проведенных исследований, диета с высоким содержанием жиров может повышать риск развития некоторых видов рака, в том числе и РЭ. Высококалорийная пища с высоким содержанием жиров способствует развитию ожирения, а жировая ткань – дополнительный источник женских половых гормонов. Избыточный вес также связан с развитием рака молочной железы, поэтому такие пациентки относятся к группе повышенного риска по развитию первично множественного рака.

Для гиперэстрогенизма характерны:

• ановуляторные маточные кровотечения, бесплодие, позднее наступление менопаузы, эндометриоз;
• гиперпластические процессы в яичниках (текоматоз, стромальная гиперплазия, синдром Штейна-Левенталя);
• ожирение и повышение уровня «неклассических фенолстероидов» (в жировой ткани происходит конверсия андрогенов в эстрогены, увеличивая в организме эстрогенный пул);
• неадекватная терапия эстрогенами, гиперплазия или аденома надпочечников, изменения в метаболизме половых гормонов при заболеваниях печени (при циррозе уменьшается нейтрализация эстрогенов);
• гиперпластические процессы в эндометрии, полипы эндометрия, миома матки.
• ГЭ без атипии (доброкачественная ГЭ, простая неатипическая ГЭ, комплексная неатипическая ГЭ, простая ГЭ без атипии, комплексная ГЭ без атипии) –гистологически низкий уровень соматических мутаций в отдельно расположенных железах, не окрашивается гематоксилин-эозином [8; 10]. Соприсутствие инвазивного РЭ  – < 1 %. Риск прогрессирования в инвазивный РЭ –  ГЭ без атипии  – относительный риск 1,01–1,03.
• ГЭ с атипией (комплексная атипическая ГЭ, простая атипическая ГЭ, эндометриальная интраэпителиальная неоплазия) – иммуногистохимически многие из генетических изменений, типичных для РЭ: микросателлитная нестабильность, инактивация PAX2, мутация PTEN, KRAS и CTNNB1 (β-катенин).  Соприсутствие инвазивного РЭ  – от 25–33 % [14] до                   59 % [7]. Относительный риск – 14–45.

В таблице 1 приведены факторы риска и относительный риск развития РЭ на фоне гиперпластических процессов в эндометрии.

Таблица 1

Факторы риска развития рака эндометрия I типа /Mathias K. Fehr und Daniel Fink

* на фоне гиперплазии эндометрия

Клинически, гистологически и патогенетически выделяют: гормонозависимый / эстрогенозависимый / тип I и автономный / эстрогенонезависимый / тип II.

Тип I РЭ гистологически представлен чаще аденокарциномой эндометрия, иммуногистохимически определяется высокая экспрессия рецепторов эстрогена (РЭ), рецепторов прогестерона (РП).

Тип II РЭ включает редкие типы  – серозный (серозно-папиллярный, около 5–10 % случаев), светлоклеточный рак эндометрия (около 1–5 % всех случаев) и недифференцированный рак эндометрия. Серозный  рак (карцинома)  эндометрия чаще диагностируется у африканок, чем у белых женщин и характеризуется худшим прогнозом [9] .

Женщины с BRCA-1 или BRCA-2 мутацией  заболевают преимущественно на серозный рак эндометрия, а также пациентки после первичной лучевой терапии на рак шейки матки (Pothuri и др. 2005) [11; 12].

На 1000 женщин, которые принимали тамоксифен 20 мг в день в течение пяти лет, приходится четыре случая рака эндометрия (Senkus-Konefka  и др. 2004). Как правило,  диагностируется  I тип РЭ на ранней стадии [11].

В то время как эстрогены для рака эндометрия – канцерогены, гестагены являются защитой эндометрия.

Первый  гормонозависимый (эстрогенозависимый) тип характеризуется проявлением гиперэстрогенизма в сочетании с эндокринными и обменными нарушениями (ожирение, сахарный диабет, гипертоническая болезнь), что наблюдается у 70 % больных. Как правило, определяют опухоли с высокой степенью дифференцировки и медленным темпом прогрессии и метастазирования. Клиническое течение заболевания более благоприятно. Опухоль высокочувствительна к гестагенам. Отмечают высокую частоту синхронных и метахронных первично-множественных опухолей, локализованных чаще всего в молочной железе, толстой кишке, яичниках [1; 4; 11; 13].

Второй (эстрогенонезависимый)  тип рака эндометрия встречается менее чем в 30 % наблюдений, возникает на фоне атрофии эндометрия в отсутствие гиперэстрогении у пациенток без обменно-эндокринных нарушений. РЭ II типа развивается в более  старшем возрасте, у худых женщин без предшествующих гиперпластических процессов. В анамнезе может отмечаться кровотечение в постменопаузе на фоне атрофии эндометрия. Опухоль имеет низкую дифференцировку, нечувствительна к гестагенам, происходит ранняя инвазия в миометрий и метастазирование. Клиническое течение заболевания менее благоприятно. Эффективность лечения ниже, чем при первом  типе [1; 4; 11].

Клиническая картина

Маточные кровотечения:  безболезненное маточное кровотечение в постменопаузе, рецидивирующие менометроррагии и рецидивирующие метроррагии у женщин репродуктивного возраста.

Боли внизу живота: могут быть как в результате  гематометры (стеноза цервикального канала) так и свидетельствовать о распространении опухолевого процесса – вторичном поражении яичников, тазовых лимфоузлов.

Патологические выделения из половых путей: кровянистые, гнойные.

Кровяные выделения могут быть скудными, мажущими или обильными. Кровяные выделения в постменопаузе беспокоят 90 % больных раком эндометрия, в 8 % при диагностированном раке клинические проявления отсутствуют, что возможно при  стенозе цервикального канала. Помимо кровяных выделений у больных могут наблюдаться гнойные выделения, может формироваться пиометра. При сдавлении мочеточника – боли локализуются в области поясницы. Заболевание может сопровождаться развитием  асцита и/или объемных образований в малом тазу (при метастазах в яичники, большой сальник).

Диагностика

Учитывая тенденцию к росту РЭ, следует на каждом визите пациентки в повседневной практике проводить сбор и оценку семейного анамнеза с целью определения риска наследственного рака.

Оценка данных семейного анамнеза касательно рака у всех женщин должна стать стандартом, как скрининговый метод  определения наследственного рака. Сбор данных относительно случаев семейного рака у всех пациенток при каждом визите должен вноситься в единый реестр.

Оценка и пересмотр семейного анамнеза с учетом факторов риска должны регулярно пересматриваться и обновляться в случаях значительных изменений семейной истории. При выявлении отягощенного онкологически случая семейного заболевания пациентка должна быть направлена к гинекологу-онкологу для дальнейшего дообследования в отношении исключения генетических синдромов.

Диагностика и обследование пациенток группы риска с помощью панели генетических тестов при установленном семейном отягощенном онкологически анамнезом  проводится у пациенток более одного синдрома наследственного рака; количество исследованных генов зависит от данных персонального или семейного анамнеза пациентки.

Диагностическая панель тестов Myriad myRisk приемлема для обследования лиц с неустановленным персональным/семейным анамнезом рака и отрицательным результатом тестирования по поводу одной формы заболевания. С помощью Myriad myRisk проводится исследование 25 генов для идентификации мутаций, обуславливающих риск развития восьми видов рака: молочной железы, яичников, эндометрия, толстой и прямой кишки, желудка, поджелудочной железы, простаты и меланомы.

Опухоли, наблюдаемые при семейном синдроме Линча, диагностируются в относительно раннем возрасте (средний возраст КРР – 45 лет) и могут быть множественными (синхронный или метахронный КРР представлен в 30 % случаев). Носители мутации гена MMR имеют высокий риск развития КРР (суммарный риск составляет 30–80 %), РЭ (суммарный риск составляет 30–60 %) и других ассоциированных опухолей  (риск < 10–15 %).

Идентификация лиц групп высокого риска, используя генетические тесты, способствует снижению степени риска развития рака и раннему его выявлению.

При наличии у женщин > 40 лет ациклических маточных  кровотечений, рецидивирующих менометроррагий, маточных кровотечений в пери- и постменопаузе показано гистологическое исключение злокачественной патологии тела матки.

Влагалищное, бимануальное  и  ректальное исследование дают информацию об увеличении и плотности тела и/или шейки матки, подвижности при смещении, инфильтрации параметриев, состоянии влагалища, дугласова пространства, наличии опухолей яичников.

Женщинам в постменопаузе показано трансвагинальное ультразвуковое исследование (ТВ УЗИ) органов малого таза 1 раз в год, а в группе риска по раку эндометрия – 1 раз в полгода.

С помощью трансвагинального ультразвукового исследования (ТВ УЗИ) – измеряется толщина эндометрия. Утолщение эндометрия > 5 cм у женщин в постменопаузе требует контрольного осмотра через 3 мес. ТВ УЗИ женщин, которые принимают тамоксифен в лечении рака молочной железы, проводится 1 раз в 6 мес.

При толщине эндометрия < 5 мм и постменопаузальном маточном кровотечении  вероятность развития РЭ составляет 2/1000, при толщине эндометрия ≥ 5мм и постменопаузальном маточном кровотечении вероятность РЭ составляет 18 % (Karisson и соавт., 1995) [11]. Для женщин перименопаузального возраста пороговые значения эндометрия – толщина эндометрия 5 мм на 4–6 день менструального цикла до 12 мм независимо от последующих дней цикла. В группах высокого риска развития РЭ возможно использование амбулаторно, в качестве ранней диагностики, забора аспирата из полости матки, однако этот метод диагностики имеет и недостатки, в отношении установления причины маточного кровотечения  при полипах эндометрия, подслизистой миоме, невозможен при атрезии цервикального канала.

При нарушении менструального цикла и ультразвуковых признаках патологии эндометрия, а также при кровотечении в постменопаузе показаны гистероцервикоскопия и раздельное диагностическое выскабливание цервикального канала и полости матки. Информативность гистероскопии при РЭ в постменопаузе составляет 98 %, в то же время вероятность ложноотрицательных результатов поражения цервикального канала составляет 8 %. Гистологическое исследование соскобов позволяет установить окончательный диагноз. Иммуногистохимическое исследование –  определение рецепторного статуса при I типе РЭ.

С целью определения клинической стадии процесса  проводится компьютерная томография органов  грудной клетки, брюшной полости, малого таза с контрастом.  По показаниям,  в зависимости от степени распространения процесса, показана колоноскопия, цистоскопия. Онкомаркер СА-125 используется в диагностике РЭ при распространении процесса за пределы матки, при серозном РЭ.

Методы, направленные на снижение развития рака эндометрия

Стремительный рост заболеваемости  РЭ у  женщин определяет проблему изучения факторов риска и скрининга как одну из актуальных в системе его раннего распознавания.

Оценка и пересмотр семейного анамнеза с учетом факторов риска должны регулярно пересматриваться и обновляться в случаях значительных изменений семейной истории. Своевременная диагностика – обследование пациенток группы риска с помощью панели  генетических тестов на наследственные формы рака.

При отсутствии отягощенного онкологически семейного анамнеза устранение гиперэстрогении как фактора, способствующего развитию РЭ I типа: снижение массы тела, компенсацию сахарного диабета, восстановление репродуктивной функции, нормализацию менструальной функции, устранение причин ановуляции, своевременное оперативное лечение при феминизирующих опухолях, своевременная диагностика и лечение гиперпластических процессов эндометрия.

Тщательное наблюдение женщин при использовании в лечении рака молочной железы тамоксифена.

Endometrial cancer – risk factors, clinical manifestations, diagnosis.

E.V. Symonchuk

Summary: The article presents data on risk factors, morphological features of endometrial cancer; examined clinic, diagnostics.

Keywords: endometrial cancer, risk factors, clinic, diagnostics.

ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES

1. Бохман Я. В. Руководство по онкогинекологии. – СПб.: Фолиант, 2002. – 542 с.
2.  Вишневская Е. Е, Курьян Л. М. Факторы риска рака эндометрия у женщин молодого возраста и возможности ранней диагностики. Практические рекомендации для врачей. – Минск: 2003. – 12 с.
3. Коханевич Е. В. Патология шейки и тела матки. Руководство для врачей. – Нежин: Гидромакс, 2009. – С. 324–327.
4. Новикова Е. Г., Чиссов В. И., Чулкова О. В. и др. Органосохраняющее лечение в онкогинекологии. – М., 2000. – 105 с.
5. Федоренко З. П., Гулак Л. О.  и др. Рак в Украине, 2015–2016. Заболеваемость, смертность, показатели деяльности онкологической службы Бюлетень национального  канцен-реестрf Украины № 18., Киев –НИР, 2017.
6. Abushahin, N., Pang, S., Li, J. Endometrial Intraepithelial Neoplasia. In: Intraepithelial Neoplasia, ed. by Dr. Supriya Srivastava. InTech (2012): 206–240.
7. Antonsen, S. L., Ulrich, L., Hogdall, C. «Patients with atypical hyperplasia of the endometrium should be treated in oncological centers» // Gynecol Oncol, 125(2012): 124–128.
8. ACOG Committee Opinion No. 631. «Endometrial intraepithelial neoplasia» // Obstet Gynecol, 125(2015): 1272–1278.
9. Colombo, N., Preti, E., Landoni, F., Carinelli, S. «Endometrial cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up» Annals of Oncology, 24 (Suppl. 6) (2013): 33–38. 12.
10. Emons, G., Beckmann, M.W., Schmidt, D., Mallmann, P. «New WHO Classification of Endometrial Hyperplasias» Geburtshilfe Frauenheilkd, 75(2) (2015): 135–136.
11. Petru, E., Jonat, W., Fink, D., Kochli, O. Praxisbuch Gynakologische Onklogie. Springer. Heidelberg. 2009;  35–51.
12. Owings, R. A., Quick, C. M. «Endometrial intraepithelial neoplasia» Arch Pathol Lab Med, 138(2014): 484–491.0-65.
13. Schmandt R. E., Iglesias D. A., Co N. N. et al. Understanding obesity and endometrial cancer risk: Opportunities for prevention // Obstet. Gynecol. 2011. Vol. 205. P. 518–525.
14. Zaino, R., Carinelli, S. G., Ellenson, L. H. Tumours of the uterine Corpus: epithelial Tumours and Precursors. Lyon. WHO Press (2014): 125–126.