Рівень фолікулостимулюючого гормону в крові здатний визначити час розвитку кастрат-резистентного раку передміхурової залози

Ділан Хор1, Томас А. А. Скіннер1, Ангела Блек1, Річард Сіменс2

1Відділення урології Центру прикладних урологічних досліджень Королівського університету у Кінгстоні, Онтаріо;

2Відділення урології, онкології, догляду за онкохворими та епідеміології Інституту вивчення раку Королівського університету в  Кінгстоні, Онтаріо.

Резюме

Лікування прогресуючого раку простати зосереджується на блокуванні активації андрогенного рецептора, що спричиняє тривале збудження гіпоталамно-гіпофізно-гонадної осі. Проте врешті-решт андроген-деприваційна терапія (АДТ) призводить до розвитку кастрат-резистентного раку передміхурової залози (КР РПЗ). Нові дані доводять, що фолікулостимулюючий гормон (ФСГ) може призвести до проліферативних та мутагенних реакцій раку простати. У статті досліджено  зв’язок між рівнем ФСГ у крові та часом настання кастрат-резистентного раку.

Ключові слова: ФСГ, кастрат-резистентний рак, передміхурова залоза, андроген-деприваційна терапія.

Вступ

Рак передміхурової залози є найчастіше діагностованою солідною злоякісною пухлиною внутрішніх органів у чоловіків. Приблизно один з восьми канадських чоловіків отримують цей діагноз протягом життя [1]. Незважаючи на успіхи, досягнуті у виявленні та лікуванні локалізованого захворювання та доведення зниження смертності від раку простати [1], багато чоловіків все ще потребують системної терапії метастатичної форми раку або його рецидивів. Андроген-деприваційна терапія (АДТ) залишається основою паліативного лікування прогресуючого раку передміхурової залози [2]. Більшість цих пацієнтів лікуються шляхом медичної кастрації за допомогою агоністів чи антагоністів ГнРГ [3]. Ці речовини призводять до зниження гіпофізом секреції лютеїнізуючого гормону (ЛГ) та подальшого гальмування каскадного синтезу тестостерону у клітинах Лейдіга [4]. Вплив АДТ на інший гіпофізарний гонадотропін – фолікулостимулюючий гормон, ймовірно, варіюється залежно від пацієнта та підходу до кастрації [5, 6].

Хоча на початку лікування більшість пацієнтів позитивно реагують на нього, при АДТ поширеної форми хвороби спостерігається імовірний розвиток кастрат-резистентного раку простати (КР РПЗ) із середнім показником виживання менше трьох років [7, 8]. Одним з найбільш досліджених механізмів прогресування хвороби, окрім кастраційних рівнів циркулюючих андрогенів, є внутрішньоклітинні та надниркові джерела тестостерону, які, судячи з усього, суттєво впливають на розвиток захворювання [7, 9, 10]. Ці спостереження вказують на те, що наднирковий та ендокринний фактори, які впливають на вісь повідомлення про наявність андрогену в пухлині, є важливими цілями для подальшої гормональної модуляції раку простати [8, 10, 11]. Попри таке розуміння опосередкованого впливу рецепторів андрогену на прогресування раку простати, існує також ціла низка факторів, не пов’язаних з андрогеном, які впливають на розвиток  КР РПЗ [10, 12].

Нещодавно був доведений вплив ФСГ на низку злоякісних пухлин сечостатевих органів, включно з його впливом на ангіогенез у доброякісних та патологічних мікросередовищах [13–17].

Цікаво, що простата вже давно вважалася джерелом екстра-гіпофізарного ФСГ та органом, який потребує регулювання в умовах патології [16, 17]. Бен Джозеф з колегами зробив припущення щодо наявності аутокринної петлі ФСГ/рецепторів ФСГ (РФСГ) та зазначив імовірність того, що ФСГ може стимулювати перехід пацієнта від гормоночутливого до гормонорезистентного стану [18]. Пізніші дослідження довели наявність ФСГ та РФСГ, що підвищують регуляцію в патологічних станах простати, та пов’язали ці молекули з онкогенним середовищем [19–21]. Враховуючи доклінічні докази, які підтверджували гіпотезу, згідно з якою ФСГ може сприяти розвитку незалежного від андрогену раку простати, ми намагалися дослідити, чи може рівень ФСГ у чоловіків під час АДТ передбачити час, що залишився до розвитку КР РПЗ.

Методи

Цей одноцентровий ретроспективний огляд ґрунтується на даних бази хворих на поширений рак простати Центру прикладних урологічних досліджень Королівського університету за період з 2001 до 2014 рр. Триста двадцять три пацієнти були оцінені на предмет включення до нашого дослідження. Пацієнти долучалися до дослідження, якщо до них застосовувався будь-який метод кастрації для лікування метастатичної чи неметастатичної форми раку простати та за наявності в них принаймні одного запису рівня ФСГ під час АДТ. Зібрані під час дослідження клінічні параметри включали вік діагностування хвороби, вік початку АДТ та час задокументованого розвитку КР РПЗ, бали за шкалою Глісона, первинне лікування, а також рівень простатспецифічного антигену (ПСА) і  наявність метастаз на початку АДТ. Враховуючи відсутність клінічно значущих розбіжностей між результатами інтерміттуючих та безперервних АДТ у більшості пацієнтів, було вирішено залучити до дослідження обидві групи [22].

Результати вимірів рівня тестостерону в крові чоловіків, при АДТ, як правило, були отримані протягом цього періоду часу, а пацієнти, залучені до дослідження, повинні були підтримувати кастраційний рівень тестостерону (<1,7 нмоль/л) під час лікування. Для включення в цю групу аналіз кількості ФСГ у крові пацієнта повинен був бути проведений у той час, коли він мав кастраційний рівень тестостерону принаймні протягом шести місяців. Основним результатом дослідження стало визначення тривалості періоду від початку АДТ до розвитку КР РПЗ. Кастрат-резистентність визначалася як три послідовні підйоми рівня ПСА, розділені принаймні двома тижнями, за наявності кастраційного рівня тестостерону незалежно від терапії.

Рівень ФСГ аналізувався як безперервна та категорична змінна. Для аналізу клінічних параметрів були використані коефіцієнти кореляції Спірмана, непарні Т-тести та У-тести Манна–Уітні. Одновимірні криві виживання були проаналізовані з використанням лонг-рангового тесту на статистичну значущість. Багатофакторний аналіз Кокса був проведений, щоб оцінити потенціал взаємодії між ФСГ та низкою патологічних і клінічних факторів під час КР РПЗ. До цих факторів належали вік, початковий бал за шкалою Глісона, первинне лікування раку простати (спостереження та очікування, оперативне втручання чи променева терапія), наявність або відсутність метастазів. Для оцінювання статистичної значущості цієї логістичної регресії був використаний тест модельних коефіцієнтів Омнібуса. Значення р<0,05 було визнане статистично значущим. Аналізи були проведені з використанням системи SPSS (Інститут САС, Карі, Північна Кароліна). Це дослідження було схвалено Інститутською радою з публікацій Королівського університету.

Результати

З бази даних, яка налічувала 323 пацієнти з раком простати, які отримували АДТ у період між 2001 та 2014 рр., показники ФСГ за наявності кастраційного рівня тестостерону були задокументовані у 103 осіб. Більшість з цих 103 пацієнтів розпочали АДТ через прогресування хвороби від рівня спостереження та очікування або через нові прояви метастазів без застосування місцевої терапії (n=56). Решта пацієнтів розпочали АДТ після невдалого первинного лікування. Вони розпочинали її з радикальної простатектомії (n=19) або променевої терапії (n=28).

Станом на грудень 2013 р. у 45 пацієнтів (44 %) хвороба розвинулась до КР РПЗ, з них 34 пацієнти (67 %) померли від цього захворювання. Середній вік 45 пацієнтів на момент встановлення початкового діагнозу становив 69,7±1,48 років, а середній вік на момент початку КР РПЗ – 74,9±1,41 років. Лише 13 пацієнтів (29 %) з цієї групи мали схильність до метастатичних ускладнень перед початком АДТ. Протягом лікування раку простати більшість пацієнтів отримували агоніст ГнРГ і лише кілька отримували антагоніст ГнРГ. Більшість чоловіків приймали гозереліну ацетат (56 %), а решта пацієнтів лікувалася леупролідом (32 %), бусереліном (5 %); три пацієнти (7 %) приймали кілька різних агоністів чи антагоністів ГнРГ протягом тривалого часу. Жоден пацієнт не приймав одночасно антиандрогени протягом періоду, коли він мав позитивну реакцію на АДТ.

Середнє значення ФСГ у крові для всієї групи під час лікування становило чотири (у середньому 3,70±2,55, діапазон: 1–11). Для 45 пацієнтів, у яких спостерігався розвиток КР РПЗ, середній максимальний рівень ФСГ у крові становив 6,66±4,22 мМЕ/мл (діапазон: 1,5–28,1). Вхідні дані дослідження не містили інформацію про те, який агоніст чи антагоніст ГнРГ застосовувався під час фіксації цих максимальних значень. Середній час від початку АДТ до розвитку КР РПЗ становив 3,03±0,34 роки при середньому показнику 2,32 роки (діапазон: 0,36–9,71). Первинний аналіз ФСГ у якості безперервної змінної виявив тенденцію до негативної кореляції з часом до розвитку кастрат-резистентності (коефіцієнт кореляції Спірмана, r = -0,246; непарний Т тест, р=0,104) (див. рис. 1).

В аналізі, спрямованому на визначення точок максимальних значень ФСГ та прогнозування часу до КР РПЗ, ми категоризували ці значення. Діапазон значень складається з таких крайніх точок: Q1 = 1,5 до 4,8 мМЕ/мл; Q2 = 4,8 до 7,3 мМЕ/мл; та Q3 = 7,3 до 28,1 мМЕ/мл.

Пацієнти з найнижчою крайньою точкою (Q1) були порівняні з двома іншими групами пацієнтів (Q2+Q3).

Час від АДТ до КР РПЗ (у роках)

 

10

 

8

 

6

 

4

 

2

 

0

0  5  10  15  20  25  30
Максимальний рівень ФСГ (у мМЕ/мл)

Рис. 1. Графік кореляції між максимальним рівнем фолікулостимулюючого гормону (ФСГ) під час АДТ з розвитком КР РПЗ. Коефіцієнт кореляції Спірмана (r=-0,246, p=0,104).

Чутливість до кастрації (%) 100%

90%

80%

70%

60%

50%

40%

30%

20%

10%

0

 

 

 

0   2   4   6   8   10
Час від ТПА до РКРП (у роках)

Рис. 2. Аналіз виживання Каплана–Мейера, що оцінює час до розвитку КР РПЗ при максимальних рівнях фолікулостимулюючого гормону (ФСГ) у крові. Суттєва відмінність у тривалості періоду до КР РПЗ спостерігалася у пацієнтів з максимальним рівнем ФСГ у крові ≤4,8, співвідношення ризиків – 0,46 (95 % точність, інтервал похибки 0,23–0,73, р=0,006).

У пацієнтів з нижньою крайньою точкою та показником ФСГ ≤4,8 мМЕ/мл КР РПЗ розвивався значно повільніше, порівняно з пацієнтами, які були вище цього порога (співвідношення ризиків 0,46; 95 % точність, інтервал похибки 0,23–0,73; лог-ранговий тест, р=0,006) (див. табл. 1, рис. 2).

Таблиця 1

Порівняння віку та часу до набуття хворобою кастрат-резистентної форми у пацієнтів із максимальними показниками ФСГ у крові вище та нижче нижньої крайньої точки (4,8 мМЕ/мл)

ФСГ ≤4,8 мМЕ/мл ФСГ >4,8 мМЕ/мл  р значення
Вибірка (n) 15 30
Середній вік початку АДТ ± СП 69,81±2,34

 

73,03±1,77

 

0,28*

 

Середній вік початку КР РПЗ ± 74,04±2,42

 

75,40±1,76

 

0,65*

 

 СП 4,28±0,75 2,41 ± 0,30 0,03*
Середня кількість років від АДТ до КР РПЗ ± СП  

3,29 (0,63–9,71)

 

 

2,02 (0,36–6,55)

 

 

0,03**

 

Середня кількість років від АДТ до КР РПЗ (діапазон)

СР (95 % ВД)

 

0,46 (0,23–0,73)

 

2,18 (1,38–4,43)

 

0,006***

ФСГ – фолікулостимулюючий гормон; АДТ – андроген-деприваційна терапія; СП – стандартна похибка; КР РПЗ – кастрат-резистентний рак простати; СР – співвідношення ризиків; ВД – відсоток достовірності.

*Т-тест Уелша з корекцією для параметричних, непарних з двох груп, двостороннє значення р.

**У-тест Манна–Уітні для непараметричних, непарних середніх значень з двох груп, двостороннє значення р.

***Лог-ранговий тест для непараметричних, непарних співвідношень функцій з двох груп, двостороннє значення р.

З метою подальшого пояснення співвідношення рівня ФСГ та розвитку кастрат-резистентності був проведений багатофакторний аналіз Кокса. Для проведення низки регресій був застосований ручний покроковий підхід. Врешті-решт, з цієї групи було виключено кілька клінічних показників, включно з віком, на момент постановки діагнозу та наявності метастазів, оскільки вони були визнані такими, що істотно не впливають на результат, та позаяк вибірка була обмеженою. Тому кінцева модель складається з показників максимального рівня ФСГ, співвідношення балів за шкалою Глісона («більше ніж» або «менше/дорівнює» 7) та первинного стану лікування (спостереження та очікування або передлікувальна терапія). Отримані в результаті тесту Омнібуса модельні коефіцієнти припускають, що зростаючий рівень ФСГ, високий ступінь розвитку хвороби (8 чи більше балів за шкалою Глісона) та використання первинної терапії призводять до скорочення тривалості періоду від АДТ до розвитку хворобою кастрат-резистентності (коефіцієнт 9,01, df = 3; p=0,029) (див. табл. 2).

Обговорення

Під час цього ретроспективного моноцентрового дослідження ми документували рівні ФСГ у крові чоловіків, які проходили АДТ для лікування раку простати, а також досліджували зв’язок між рівнем ФСГ та часом до розвитку КР РПЗ. Наскільки нам відомо, це перше клінічне дослідження, яке дає змогу припустити, що вищий рівень ФСГ у крові пацієнтів, кастрованих з лікувальною метою, може бути ознакою скорочення періоду до розвитку КР РПЗ. Багатофакторний аналіз показав, що тривалість періоду до розвитку КР РПЗ для цієї невеликої групи чоловіків, які отримували АДТ, була пов’язана з рівнем ФСГ у крові. Попередні аналізи, застосовані для визначення потенційних крайніх точок рівня ФСГ, показали, що в пацієнтів, які мають рівень ФСГ вищий за крайню нижню точку (4,8 мМЕ/м), період до розвитку КР РПЗ значно коротший.

Прогноз для пацієнтів, хворих на рак простати з високим ризиком рецидивів і метастазів, є невтішними, незважаючи на довготривалі ремісії під час АДТ, оскільки вони невідворотно призведуть до розвитку КР РПЗ. Водночас із кастрат-резистентністю у дослідженні були використані такі синонімічні терміни, як нечутливість до андрогену та гормонорефрактерна хвороба. Тим не менш, КР РПЗ є більш точним з клінічного погляду терміном, оскільки багато пацієнтів, у яких під час АДТ зростає рівень ПСА, добре реагують на подальшу терапію, що блокує розвиток раку простати [10]. На цій ранній стадії кастрат-резистентності клінічне або біохімічне прогресування може виникнути в результаті аутокринних/паракринних андрогенних петель з неопластичними клітинами, які набувають здатності вивільняти андрогеносинтезуючі ферменти незалежно від низького рівня андрогену в крові [7, 9, 10]. Крім того, для підтвердження факту місцевого стероїдогенезу були запропоновані численні приклади мутацій андрогенного рецептора, здатні посилювати його активність [23–25]. Зростаюче розуміння цієї біологічної основи прогресування хвороби під час АДТ стало джерелом певної кількості нових лікувальних засобів, які мають відчутні переваги. Проте КР РПЗ є гетерогенним захворюванням з можливістю прогресування до стану майже цілковитої андроген-незалежності. Механізми, задіяні у андроген-незалежному рості клітин раку простати, можна розподілити на ті, які опосередковано стосуються андроген-рецепторів (посилені, нерозбірливі, гіперчутливі), та решту, які зовсім не стосуються андроген-рецептора [26]. Багато з таких механізмів, включно з кількома шляхами злоякісної проліферації, інвазії, ангіогенезу, метастаз та ухилення від імунного нагляду, були виявлені та цілеспрямовано атаковані з метою розроблення нових лікарських препаратів [10, 12].

Гормон ФСГ, що виділяється в передній долі гіпофізу, є головним регулятором, який сприяє росту фолікулів яєчників у жінок. У чоловіків ФСГ індукує секрецію клітинами Сертолі білків, які зв’язують андроген та стимулюють сперматоцити до проходження першого поділу мейозу [27]. ФСГ також задіяний у розвитку раку через блокування його рецепторів у ендотелії судинної системи пухлини, що призводить до неоваскуляризації через залежні та незалежні від факторів росту ендотелію судин механізми [14].

Таблиця 2

Результати багатофакторного аналізу Кокса часу від початку АДТ до розвитку КР РПЗ

β СП Wald df Значення р СР 95 % ВД для СР
 

Макс. рівень ФСГ

>7 чи ≤7 за шкалою Глісона

Передлікувальна терапія

 

0,186

 

0,771

 

1,000

 

0,081

 

0,473

 

0,461

 

5,238

 

2,658

 

4,711

 

1

 

1

 

1

 

0,022

 

0,103

 

0,030

 

1,205

 

2,161

 

2,719

Нижче Вище
1,027

 

0,856

 

1,102

1,413

 

5,457

 

6,711

ФСГ – фолікулостимулюючий гормон; АДТ – андроген-деприваційна терапія; СП – стандартна помилка; СР – співвідношення ризиків; ВД – відсоток достовірності.

Протягом багатьох років висловлювалося припущення, що ФСГ може відігравати важливу роль у біології простати та ракових захворювань цього органу. Крім того, що клітини простати виробляють РФСГ, цей орган вже давно визнаний виробником екстрагіпофізарного ФСГ [16, 17]. Кілька клінічних досліджень припустили зв’язок між підвищеним рівнем ФСГ та раком простати, який може передбачати прогресування хвороби після радикальної простатектомії [19, 20]. Нещодавно Маріані та колеги оцінили підвищену регуляцію РФСГ та подальшу відповідь на неї в лініях клітин раку простати і  припустили зв’язок цих процесів з чутливістю до андрогену [21]. Ці передклінічні дані найімовірніше підтверджують результати даного дослідження, згідно з якими ФСГ може мати прогностичну та потенційно функціональну роль у розвитку КР РПЗ.

Хворі на рак простати, який прогресує після кастрації, приречені померти від своєї хвороби, хоча прогноз для кожного пацієнта, який проходить АДТ, є індивідуальним. Можливість прогнозувати розвиток хвороби та передбачати її реакції на майбутні лікувальні заходи є важливою як для пацієнтів, так і для лікарів. Були описані кілька прогностичних клініко-патологічних змінних та біологічних маркерів у чоловіків із КР РПЗ [28]. Результати цього дослідження дають змогу припустити, що рівень ФСГ у крові чоловіків, які проходять АДТ, може бути новим біологічним маркером, що допоможе передбачити час до біохімічного прогресування хвороби. Крім того, результати нашого дослідження, підтримані іншими даними, доводять, що маніпуляції з рівнем ФСГ та пов’язаним з ним рецептором, можуть надавати перевагу в лікуванні пацієнтів з раком простати. Пацієнти, які отримують АДТ агоністами ГнРГ, не досягають повного зниження рівня ФСГ у крові порівняно з тими, які лікуються антагоністами ГнРГ, що призводить до швидшого погіршення стану [6, 29].

За результатами третьої фази продовженого випробування однієї перехресної групи, Кроуфорд та колеги повідомили про значно ліпші показники виживання без подальшого прогресування хвороби у пацієнтів, які лікувалися антагоністами ГнРГ, порівняно з тими, які приймали агоністи ГнРГ [6]. Цілком імовірно, що навіть низькі рівні ФСГ у мікросередовищі пухлини після кастрації можуть призводити до розвитку КР РПЗ. Проте, згідно з наявними у нас даними, досі не існує прямих клінічних доказів того, що дії, спрямовані на зменшення рівня ФСГ, призводять до покращення показників виживання з андрогенозалежним або незалежним раком простати [30]. Хоча результати даного дослідження є досить важливими, вони не в змозі оцінити вплив різних речовин, що використовуються під час АДТ, на розвиток хвороби через обмежену вибірку.

Результати даного дослідження, які припускають прогностичні властивості рівня ФСГ у крові, обмежені його ретроспективним характером та порівняно невеликою кількістю пацієнтів, у яких розвинувся КР РПЗ. Переривчастий характер вимірювання рівня ФСГ та обмежена інформація про клінічні патології для багатофакторного аналізу могли привести до позитивних результатів випадково або внаслідок помилок у недосліджуваних змінних. Рандомізоване контрольоване дослідження надало достовірний доказ того, що місцеве лікування може бути доповненням АДТ у пацієнтів з поширеним раком простати, а  поширення метастазів також може бути прогностичним маркером. Хоча попереднє лікування та кількість балів за шкалою Глісона у нашій фінальній моделі очікувано  асоціювалися з тривалістю періоду до розвитку КР РПЗ, дослідження не пов’язувало наявність метастаз на початку АДТ з результатами лікування. Ці факти підкреслюють обмежений характер ретроспективного дослідження та малий розмір вибірки. Наприклад, розростання метастаз на початку АДТ не було охоплене дослідженням, а більшість пацієнтів у вибірці не мали метастазів. Крім того, через обмежений характер дослідження не були вивчені більш клінічно важливі результати прогресування хвороби.

Висновок

Це ретроспективне моноцентрове дослідження припускає, що між рівнем ФСГ у крові чоловіків із прогресуючим раком простати та часом до розвитку КР РПЗ існує зв’язок. Проте, для визначення ФСГ у якості біологічного маркеру прогресування хвороби або точки прикладання зусиль для її лікування потрібні подальші клінічні дослідження з більш репрезентативною вибіркою.

Список літератури

  1. Дорадчий комітет Канадського товариства раку з питань ракової статистики. Канадська ракова статистика 2014; c2014. – Режим доступу: http://www.cancer.ca/. – Доступ від 24 березня 2015 р.
  2. Хеллерштедт Б. А., Пінта К. Дж. Актуальний стан гормональної терапії раку простати // CA Cancer J Clin. – 2002; 52:154–179. – Режим доступу: http://dx.doi.org/10.3322/canjclin.52.3.154.
  3. Шахініан В. Б., Куо Й. К., Гілберт С. М. Політика відшкодування видатків та терапія пригнічення андрогену при раку простати // N Engl J Med. – 2010; 363:1822–1832. – Режим доступу: http://dx.doi.org/10.1056/NEJMsa0910784.
  4. Дуфау М. Л., Катт К. Дж. Рецептори гонадотропіну та регуляція стероїдогенезу у яєчниках // Vitam Horm. – 1979; 36:461–592. – Режим доступу: http://dx.doi.org/10.1016/S0083-6729(08)60989-9.
  5. Векерман Д., Харцман Р. Гормональна терапія раку простати: антагоністи ГВГ проти аналогів ГВГ // Eur Urol. – 2004; 46:279–284. – Режим доступу: http://dx.doi.org/10.1016/j.eururo.2004.05.006.
  6. Кроуфорд Д. Е., Томбалб Б., Міллерк К. та ін. III фаза розширеного випробування леупроліду та дегареліксу у перехресній групі: порівняння впливу агоністів та антагоністів гормону, що вивільняє гонадотропін, на рак простати // J Urol. – 2011; 186:889–897. – Режим доступу: http://dx.doi.org/10.1016/j.juro.2011.04.083.
  7. Белтран Х., Беєр Т. М., Кардуччі М. А. та ін. Нові методи лікування резистентного до кастрації раку простати: ефективність та безпечність // Eur Urol. – 2011; 60:279–290. – Режим досупу: http://dx.doi.org/10.1016/j.eururo.2011.04.038.
  8. Шер Х. Л., Сойерс К. Л. Біологія прогресуючого резистентного до кастрації раку простати: терапії прямої дії та сигнальна вісь андрогенного рецептора // J Clin Oncol. – 2005; 23:8253–8826. Режим доступу: http://dx.doi.org/10.1200/JCO.2005.03.4777.
  9. Монтгомері Р. Б., Мустагель Е. А., Весселла Р. та ін. Утримання внутрішньопухлинних андрогенів при метастатичному раку простати: механізм росту резистентної до кастрації пухлини // CancerRes. – 2008; 68:444–754. – Режим доступу: http://dx.doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-08-0249.
  10. Чі К. Н., Бяртел А., Дерналі Д. та ін. Резистентний до кастрації рак простати: від нової патофізіології до нових цілей лікування // Eur Urol. – 2009; 56:594–605. – Режим доступу: http://dx.doi.org/10.1016/j.eururo.2009.06.027.
  11. Лассі К., Доусон Н. А. Новітні методи лікування резистентного до кастрації раку простати // Curr Opin Oncol. – 2009; 21:260–265. – Режим доступу: http://dx.doi.org/10.1097/CCO.0b013e32832a1868.
  12. Чен К. Д., Велсбі Д., Тран К. та ін. Молекулярні причини резистентності до антиандрогенної терапії // NatMed. – 2003; 10:33–39. – Режим дострупу: http://dx.doi.org/10.1038/nm972.
  13. Куо С. В., Ке Ф. К., Чанг Г. Д. та ін. Потенційна роль фолікулостимулюючого гормону (ФСГ) та фактору трансформації росту (ФТР) у регуляції ангіогенезу яєчників // J Cell Physiol. – 2011; 226:1608–1619. – Режим доступу: http://dx.doi.org/10.1002/jcp.22491.
  14. Раду А., Пічон К., Кампаро П. та ін. Виділення рецептора фолікулостимулюючого гормону в судини пухлини // N Engl J Med. – 2010; 363:1621–1630. – Режим доступу: http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa1001283.
  15. Гартел Б. А., Че-каі Т., Галскі М. Д. Рецептор фолікулостимулюючого гормону: нова мета у злоякісних новоутвореннях сечостатевої системи // Semin Urol Oncol. – 2013; 31:1403–1407. – Режим доступу: http://dx.doi.org/10.1016/j.urolonc.2012.03.005.
  16. Хуркаді К., Шет А., Гарде С. та ін. Імуноцитохімічна локалізація фолікулостимулюючого гормону (ФСГ) у нормальних простатах, органах з доброякісними та злоякісними пухлинами // Br J Cancer. – 1990; 61:225–229. – Режим доступу: http://dx.doi.org/10.1038/bjc.1990.42.
  17. Гарде С. В., Шет А. Р., Шта М. Г. та ін. Простата – додаткове джерело фолікулостимулюючого гормону (ФСГ): поява, локалізація, біосинтез та його гормональне моделювання у приматів та гризунів // Простата. – 1991; 18:271–287. – Режим доступу: http://dx.doi.org/10.1002/pros.2990180402.
  18. Бен-Джозеф Е., Янг С., Джі Т. та ін. Гормонорефракторні клітини раку простати виділяють рецептор фолікулостимулюючого гормону (РФСГ) // J Urol. – 1999; 161:970–976. – Режим доступу: http://dx.doi.org/10.1016/S0022-5347(01)61831-7.
  19. Іде Х., Ясуда М., Нішіо К. та ін. Розроблення номограми для прогнозування раку простати останніх ступенів підчас біопсії: значення рівня тестостерону в крові // Протиракові дослідження. – 2008; 28(4C):2487–2492. – Режим доступу: http://dx.doi.org/10.1016/S0022-5347(08)61887-X.
  20. Іде Х., Терадо Й., Сакамакі К. та ін. Рівень фолікулостимулюючого гормону пов’язаний із поширенням раку простати за її межі // Простата Int. – 2013; 1:109. – Режим доступу: http://dx.doi.org/10.12954/PI.13019.
  21. Маріані С., Салваторі Л., Басціані С. та ін. Виділення та клітинна локалізація рецептора фолікулостимулюючого гормону в нормальній простаті при доброякісній гіперплазії та раку простати // J Urol. – 2006; 175:2072–2077. – Режим доступу: http://dx.doi.org/10.1016/S0022-5347(06)00273-4.
  22. Крук Дж. М., О Калаган К. Дж., Дункан Г. та ін. Періодичне пригнічення андрогену для підвищення рівня САП після променевої терапії // N Engl J Med. – 2012; 367:895–903. – Режим доступу: http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa1201546.
  23. Ван дер Кваст Т. Х., Шалкен Дж., Руйзевельт де Вінтер Дж. А. та ін. Рецептори андрогену при резистентному до ендокринної терапії раку простати // Int J Cancer. – 1991; 48:189–193. – Режим доступу: http://dx.doi.org/10.1002/ijc.2910480206.
  24. Лінджа М. Дж., Савінайнен К. Дж., Сарамекі О. Р. та ін. Посилення та надмірне вивільнення гену рецептора андрогену при гормонорефракторному раку простати // Дослідження раку. – 2001; 61:3550–3555.
  25. Едвардс Дж., Крішна Н. С., Грігор К. та ін. Посилення гену рецептора андрогену та виділення протеїну при гормонорефракторному раку простати // Br J Urol. – 2003; 89:552–556. – Режим доступу: http://dx.doi.org/10.1038/sj.bjc.6601127.
  26. Дебес Дж. Д., Тіндал Д. Дж. Механізми андрогенорефракторного раку простати // N Engl J Med. – 2004; 351:1488–1490. – Режим доступу: http://dx.doi.org/10.1056/NEJMp048178.
  27. Плант Т. М., Маршал Г. Р. Функціональне значення ФСГ у сперматогенезі та контроль його виділення у чоловічих особин приматів // Endocr Rev. – 2001; 22:764–786. – Режим доступу: http://dx.doi.org/10.1210/edrv.22.6.0446.
  28. Армстронг А. Дж., Айзенбергер М. А., Халабі С. та ін. Біологічні маркери у лікуванні чоловіків із метастатичним резистентним до кастрації раком простати // ur Urol. – 2012; 61:549. – Режим доступу: http://dx.doi.org/10.1016/j.eururo.2011.11.009.
  29. Гарнік М., Кампіон М. Антагоніст ГВГ абарелікс проти суперагоністів ГВГ при раку простати: відмінності впливу на фолікулостимулюючий гормон. Група вивчення абареліксу // Mol Urol. – 1999; 4:275–277.
  30. Бір Т. М., Гарзотто М., Айлерс К. М. та ін. Дії, націлені на ФСГ, при незалежному від андрогену раку простати: абарелікс для прогресуючого раку простати при орхіектомії // Урологія. – 2004; 63:342–347. – Режим доступу: http://dx.doi.org/10.1016/j.urology.2003.09.045.

Summary. Treatment of advancing prostate cancer focuses on blocking the activation of the androgen receptor with resultant prolonged perturbation of the hypothalamic-pituitary-gonadal axis. Androgen deprivation therapy (ADT) is marked, however, by eventual progression to castration- resistant prostate cancer (CRPC). Emerging evidence has postulated that follicle-stimulating hormone (FSH) may lead to proliferative and mutagenic responses of prostate cancer. We investigated the association of serum FSH and time to castration resistance.

Key words: FSH, castration-resistant prostate cancer, Androgen deprivation therapy.

Посилання для цитування: Can. Urol. Assoc. J. – 2015; 9(3–4):122–127. – Режим доступу: http://dx.doi.org/10.5489/cuaj.2545

© 2015 Канадська асоціація урології

START TYPING AND PRESS ENTER TO SEARCH