В зоне особого внимания гинекологов: предрасположенность к онкологическим заболеваниям у женщин

Рост числа онкологических заболеваний сегодня часто связывают,  во-первых, с  увеличением продолжительности жизни населения, а во-вторых,  с улучшением методов их ранней диагностики. Выявление  онкологических заболеваний на ранней стадии дает возможность излечивать незапущенные формы рака, а значит, – снижать процент смертности от онкологии. К сожалению,  ранняя диагностика онкологических заболеваний  в Украине  все еще находится на довольно низком уровне. И связано это в первую очередь  с недостаточной работой в группах повышенного риска  среди населения, имеющего наследственную предрасположенность к появлению злокачественных новообразований. Именно эта важная тема сегодня в центре внимания нашей беседы с Сергеем Валерьевичем  Неспрядько,  канд. мед. наук, врачом высшей категории, старш. науч. сотруд. отделения онкогинекологии Национального института рака.

– Генетическая предрасположенность к онкологическим заболеваниям. Какова, на Ваш взгляд, должна быть тактика врача-гинеколога в выявлении пациенток с наследственными факторами риска и работе с этой категорией?

– Среди злокачественных новообразований женских половых органов в настоящее время доказано существование наследственной предрасположенности только для рака яичников (РЯ) и рака тела матки (РТМ).

Описано несколько наследственных синдромов, при которых с высокой частотой возникают опухоли женской репродуктивной системы. Так, при синдроме Линча II в семьях среди ближайших родственников прослеживается заболеваемость аденокарциномами различных локализаций, преимущественно колоректальным раком (КРР), раком молочной железы (РМЖ) и эндометрия, РЯ. При семейном РЯ и РМЖ в семьях накапливаются случаи опухолей двух локализаций. Риск злокачественных новообразований при наследственной предрасположенности может превышать 90 %. При этом, к сожалению, довольно часто женщины не осведомлены о том, что имеют высокий риск новообразований.

В связи с этим первоочередной задачей профилактики злокачественных опухолей у лиц с наследственной предрасположенностью является их выявление и организация индивидуальной работы. Для этого  необходимо создание службы онкогенетической помощи населению, например  в формате кабинетов онкогенетического консультирования.

Следующим шагом онкогенетической профилактики является консультирование членов семьи и формирование группы онкогенетического риска. Лица, включенные в группу риска, подлежат системному наблюдению с целью своевременного выявления предраковых состояний и злокачественных опухолей. Им должны предоставляться рекомендации, направленные на предупреждение онкологической патологии.

– Какова оптимальная частота проведения скринингов у  пациентки при генетической предрасположенности?

– Избирательный скрининг, который проводится при наличии фактора риска искомого заболевания, считается эффективным направлением, а если среди кровных родственниц есть больные РМЖ и/или РЯ, или же диагностированные носительницы BRCA-мутаций, то целесообразно проведение генетического скрининга. Правда, это довольно дорогое исследование и доступно не каждой женщине. Поэтому пока в Украине акцент делается на избирательный скрининг. Именно он позволяет выявить фоновые, предопухолевые заболевания и онкопатологию на ранних стадиях и своевременно провести соответствующее лечение.

Что же касается непосредственно РЯ, то, к сожалению, предлагаемые скрининговые программы для его выявления не отвечают большинству требований, сформулированных экспертами ВОЗ к рутинным скринингам в онкологии.

Главной причиной, по которой ни один вариант скрининга не может быть рекомендован для диагностики РЯ, остается недостаточная чувствительность и специфичность трех диагностических методов: пальпации, трансвагинального УЗИ органов малого таза (ОМТ) и определение концентрации опухолевых маркеров (СА 125) в крови. Скрининг с использованием этих методов не позволяет поставить окончательный диагноз, однако помогает выявить пациенток с потенциально высоким риском в отношении РЯ. Если при скрининге возникает подозрение, то для постановки окончательного диагноза необходима хирургическая процедура, –  лапароскопия или лапаротомия.

При накоплении РЯ и РМЖ в семье рекомендовано генетическое обследование родственниц первой и второй степени родства на наличие мутаций BRCA-1 и BRCA-2. Если выявлена мутация, женщину должен наблюдать онкогенетик и онкогинеколог. Проводят УЗИ ОМТ, определяют уровень опухолевых маркеров (СА -125, НЕ-4, индекс ROMA). Обследование проводят 1–2 раза в год. Особенно важно наблюдение женщины за пять лет до того возраста, когда онкозаболевание было диагностировано у родственницы.

По рекомендации Cancer Genetics Studies Consortium, начиная с 25–35 лет носители мутации BRCA-1 каждые 6–12 месяцев должны проходить скрининг, состоящий из ТВ УЗИ и определения уровня СА-125. Если же при этом имеются другие факторы риска, то обследования проводятся индивидуально по показаниям.

– В ряде стран при генетической предрасположенности существует превентивная практика  удаления  органа-мишени. Насколько это может быть целесообразно?

– Если говорить о РЯ, то наследственный фактор – один из важных в его развитии, хотя большинство карцином являются спорадическими (95 %). К наследственным формам могут быть отнесены только 5 % случаев РЯ.

Особое внимание следует уделять тактике ведения женщин с отягощенным семейным онкологическим анамнезом, а также женщин, у которых обнаружены мутации BRCA-1 и BRCA-2. В США этим женщинам предлагают профилактическую овариэктомию (хирургическую операцию по удалению одного или обоих яичников) после деторождения или после 35 лет.  Ряд онкологов считает, что профилактическая двусторонняя овариэктомия, выполненная независимо от возраста женщины сразу после выявления генетических нарушений в отсутствие клинических признаков злокачественной опухоли яичников, может предупредить РЯ у 93 % женщин.

Согласно другой точке зрения, эта операция не оправдана. При наличии генетических нарушений малигнизации могут подвергнуться не только эпителиальные клетки яичников, но и париетальная брюшина, возникает папиллярный серозный рак брюшины. Удаление яичников не предупреждает развитие этой опухоли. Также двусторонняя овариэктомия у молодых женщин приводит к преждевременной менопаузе, снижению качества жизни, эндокринным нарушениям.

Что касается молочной железы, то на сегодня проведение профилактической двусторонней мастэктомии может рассматриваться при наличии наследственной предрасположенности в сочетании с доказанной мутацией гена BRCA1/2, а также настойчивого желания пациентки, уверенной в том, что это наиболее приемлемое решение проблемы.

В руководстве по профилактике и лечению РМЖ NCCN (National Comprehensive Cancer Network, 2013) отмечено, что риск развития РМЖ у женщин-носителей мутации BRCA1/2 оценивается в 56–84 %. Ретроспективные анализы рандомизированных исследований с медианой наблюдения более 13 лет показали, что у женщин с высоким риском развития РМЖ и доказанной мутацией гена BRCA1/2 двусторонняя профилактическая мастэктомия снижает риск развития опухоли в грудной железе в среднем на 90 %. В связи с этим NCCN поддерживает желание женщин с высоким риском развития РМЖ выполнить профилактическую двустороннюю мастэктомию.

Врез

Согласно данным клинических рекомендаций ESMO, частота наследственной предрасположенности к РМЖ составляет около 25 % от числа всех случаев онкозаболеваний. Приблизительно 5–10 % случаев РМЖ и РЯ вызваны мутациями генов BRCA1, BRCA2, CHEK2, TP53 и PTEN. Специфичность и чувствительность определения мутации генов BRCA1 и BRCA2 высока при РМЖ, в то время как мутации в CHEK2, ATM, BRIP1 и PALB2 сегодня малоинформативны, более 70 % случаев генетической предрасположенности к РМЖ остаются необъяснимыми.

К вопросу вакцинации

– Одним из методов профилактики рака шейки матки (РШМ) является вакцинация против папилломавируса человека. Каково Ваше мнение по поводу первичной и вторичной профилактики?

Комплекс профилактических мер, направленных на снижение заболеваемости РШМ, принято разделять на два блока: первичная и вторичная профилактика.

Первичная профилактика включает меры, предотвращающие заболевание раком и заражение ВПЧ (образовательные программы среди населения и медицинских работников, вакцинация).

Вторичная профилактика предполагает раннее выявление заболевания и излечение его на этапах, когда терапия еще эффективна.

Профилактика РШМ в большей мере связана с профилактикой ВПЧ и других инфекций, передающихся половым путем (ИППП), и включает следующий  комплекс мер:

  • искоренение факторов риска инфекции;
  • отказ от курения, вредных привычек;
  • использование лицензированных вакцин;
  • пропаганда барьерной контрацепции;
  • ранняя диагностика РШМ и предраковых состояний;
  • своевременное излечение и адекватное наблюдение.

Профилактические вакцины против ВПЧ разных типов представляют собой метод первичной профилактики РШМ, экзофитных кондилом, заболеваний вульвы, влагалища. Вакцины зарегистрированы во многих странах, внесены в национальные календари некоторых стран, утверждены для профилактической вакцинации девочек 10–13 лет в странах Евросоюза, США, Австралии.

Современные вакцины эффективны при введении до начала половой жизни, т. е. до контакта с вирусом. Лечебным действием они не обладают.

Экономический эффект внедрения вакцин в разных странах до сих пор предмет дискуссии.

Врез

Во многих странах мира (официально 110 стран) вакцинация – один из ведущих методов профилактики папилломавирусной инфекции и РШМ, который предусмотрен государственной программой, что позволило значительно снизить заболеваемость РШМ. В Украине государственной программы нет, однако вакцинопрофилактика проводится во многих областях под руководством областных здравотделов за счет областного бюджета. Например, в Днепропетровской обл. за 2016 г. привито 300 девочек, за 5 лет – 2,5 тыс., налаживается данная  работа в Черкасской области.

Вакцинация также проводится в частных клиниках, при этом информацию о количестве привитых женщин – в каком возрастном периоде и при какой патологии выполнялась вакцинация – отследить практически невозможно.

Безусловно, очень важным элементом первичной профилактики РШМ является информированность населения о факторах риска заболевания. В связи с этим необходимо проводить активную санитарно-просветительную работу, начиная со старших классов общеобразовательных школ, а также колледжах, вузах.

NB! По мнению клиницистов-онкогинекологов, чем ниже социальный уровень населения, тем выше заболеваемость РШМ.

– Есть информация о том, что в мире разрабатывается вакцина для лечения папилломавирусной инфекции и уже имеющихся изменений на шейке матки.  

– Совершенно верно, в настоящее время активно ведутся исследования по созданию терапевтической вакцины. Первые обнадеживающие результаты получены, но значимые данные для практической медицины пока отсутствуют.

Если говорить о нашей стране, то для непривитого женского населения это был бы один из методов профилактики инвазивного РШМ. Существующие на сегодняшний день вакцины не перекрывают весь спектр онкогенных типов ВПЧ высокого риска. Поэтому разработка профилактических и лечебных вакцин, охватывающих широкий спектр различных типов высокоонкогенных ВПЧ, позволила бы снизить заболеваемость инвазивным РШМ и смертность от этого заболевания.

О факторах риска

– Существует ли взаимосвязь между вероятностью возникновения онкопатологии шейки матки и возрастом пациентки? Например, увеличивается ли частота заболевания у женщин молодого возраста по сравнению с более старшей возрастной группой? Есть ли корреляция рака шейки матки с наличием у пациенток одного или нескольких заболеваний, передающихся половым путем?

– Пик заболеваемости инвазивным цервикальным раком приходится на возраст 35 лет, в настоящее время прослеживается рост РШМ у женщин 21–30 лет. Таким образом, риск данного патологического состояния охватывает весь репродуктивный период женщины.

РШМ формируется на фоне персистенции ВПЧ высокого канцерогенного риска у пациенток, чья иммунная система не способна к самостоятельной элиминации ВПЧ.

От момента инфицирования высокоонкогенными типами ВПЧ до формирования преинвазивного и инвазивного РШМ может проходить 8–10 лет и более. Ранний сексуальный дебют (15–17 лет), частая смена половых партнеров приводят к инфицированию подростков ВПЧ высокого риска в первые два года вступления в интимные отношения. В случае персистенции ВПЧ, формирования и прогрессии цервикальной неоплазии заболевание успевает развиться до преинвазивного и даже микроинвазивного рака уже к 25 годам, то есть  в возрасте, когда многие женщины еще не имеют детей.

Стоит подчеркнуть, что этот вид рака превалирует у женщин низкого социального статуса.

– Есть ли взаимосвязь между наличием определенных соматических  заболеваний и возникновением онкопатологии? Как взаимосвязаны, например,  между собой эндокринные заболевания и онкопатология?

– Примерно у 60–70 % больных РЭ развивается на фоне предшествовавших ему эндокринно-обменных нарушений (ановуляции, хронической гиперэстрогении, эндокринного бесплодия, ожирения, гиперлипидемии, сахарного диабета, гипертонической болезни, которые встречаются в разных сочетаниях).

Одним из существенных связующих звеньев в цепочке развития заболеваний является метаболический синдром, приводящий к ожирению. Еще В. М.  Дильман писал, что ожирение – болезнь болезней. Ожирение приводит к выраженным эндокринно-метаболическим нарушениям, сопровождающихся инсулинорезистентностью и гиперинсулинемией, гиперхолестеринемией и повышением уровня липидов очень низкой плотности, гиперадрогенией и гиперэстрогенией внегонадного синтеза, снижением функции щитовидной железы. Это в свою очередь становится причиной развития сахарного диабета, гипертонической болезни, гипотиреоз и многих других болезней. Все вышеперечисленное является факторами риска РМЖ, РТМ, РЯ, рака толстой и прямой кишки.

По результатам многочисленных исследований, за последние 10–15 лет риск возникновения РЯ связан с ожирением, особенно у женщин в раннем репродуктивном и перименопаузальном возрасте, при этом отмечено, что больные с высоким индексом массы тела имеют более агрессивное клиническое течение заболевания.

– Валерий Сергеевич, а какова вероятность сочетанности онкозаболеваний? Например, увеличивается ли частота возникновения рака щитовидной железы у женщин  с раком яичников?

– По статистике и по данным литературы, 75–80 % всех полинеоплазий приходится на сочетание четырех аденокарцином: тела матки, яичников, грудной железы, толстой кишки, что указывает на сходство механизмов патогенеза этих патологических состояний. Согласно данным нашего ретроспективного исследования (анализ данных за 10 лет), синхронный РЯ и рак тела матки наблюдался у 5,6 % больных, у 2,3 % выявлен метахронный РЯ и рак грудной железы.

Сочетание рака щитовидной железы и РЯ встречается очень редко и не имеет доказанных общих факторов риска на сегодняшний день. Однако нарушение функции щитовидной железы влияет на функционирующую систему гипофиз-яичники-гипофиз.

– Повышается ли вероятность возникновения онкопатологий молочной железы, РЯ у женщин, принимающих контрацептивы?

– Применение оральных контрацептивных препаратов снижает риск возникновения РЯ. В большом исследовании, проводимом под эгидой ВОЗ, относительный риск развития РЯ у женщин, когда-либо принимавших оральные контрацептивы, составил 0,75 %. Прием оральных контрацептивов в течение пяти лет у нерожавших женщин снижает риск до уровня рожавших.

Относительный риск рака эндометрия у женщин, применявших пероральные контрацептивы, в два раза ниже по сравнению с непринимавшими.

Низкодозированные комбинированные оральные контрацептивы назначаются при диффузной фиброзно-кистозной болезни при наличии гинекологической патологии, при которой показано назначение этих препаратов с лечебной целью. При этом достигается позитивный эффект и в лечении заболеваний молочной железы.

Вызывают ли оральные контрацептивы риск РМЖ? На сегодня по-прежнему этот вопрос остается дискутабельным, несмотря на множество проведенных исследований, данные которых разноречивы.

В то же время, по данным литературы, применение комбинированных оральных контрацептивов снижает риск возникновения РЯ. В рандомизированном исследовании, проводившемся под эгидой ВОЗ, отмечено, что относительный риск развития РЯ у женщин, когда-либо принимавших оральные контрацептивы, составил 0,75 %. Также отмечено, что риск развития РЯ среди женщин с мутацией в генах BRCA1/2 снижается на 14 % при приеме оральных контрацептивов и на 38 % – у женщин, длительно принимавших указанные препараты.

– Многих гинекологов интересует вопрос: если рак эндометрия, пролечен методом резекции эндометрия с последующей гормонотерапией в течение шести месяцев, через какое время возможна беременность?  Возможно ли и через какое время применение ряда  гормональных препаратов при программах ЭКО?

– Выполнение органосохраняющих методик лечения при злокачественных опухолях матки и яичников оставляет молодой женщине шанс сохранить фертильность. Восстановление репродуктивной функции возможно после возобновления менструальной функции. Сроки восстановления после проведения лечения индивидуальны – от 3 до 12 месяцев. Частота спонтанных беременностей в этих случаях колеблется от 30 до 60 %. Восстановление фертильности остальным женщинам возможно в настоящее время с помощью современных репродуктивных технологий (ЭКО). Однако необходимая в этих случаях стимуляция яичников теоретически может провоцировать рецидив злокачественного процесса.

– Возможны ли случаи внутриутробной онкопатологии плода. Существуют ли внутриутробные маркеры при имеющихся патологиях? Всегда ли УЗИ может распознать данную патологию у плода, если врач информирован о семейном анамнезе пациентки?

– Внутриутробной онкопатологии плода не бывает. Существует аномалия развития плода, т. е. риск развития у плода врожденных пороков: синдрома Дауна, синдром Эдвардса, дефекты нервной трубки. Для исключения таких аномалий проводится скрининговая программа во время беременности, включая УЗИ-исследование и анализ крови на гормоны и альфа-фетопротеин в зависимости от срока беременности. Если у беременной имеется семейный анамнез, отягощенный онкопатологией, на нормальную закладку органов и тканей эмбриона и развитие плода это не влияет.

Интервью подготовила Н. Гноева

START TYPING AND PRESS ENTER TO SEARCH