Алгоритми лабораторної діагностики чоловічого фактора безпліддя

О. В. Рыкова,
руководитель клинического направления лабораторной диагностики медицинской лаборатории «Синэво»

(Продолжение. Начало в № 3, 2018 г.)

В прошлом номере журнала мы подробно рассмотрели тему лабораторного обследования мужчин в паре, которая не может зачать ребенка. Спермограмма и определение антиспермальных антител – почему оптимально сделать сразу два теста? Посткоитальный тест – когда проводить и зачем? Диагностика андрогенного дефицита – какой тест выбрать: тестостерон общий или индекс свободного тестостерона? Дифференциальная диагностика причин андрогенного дефицита – гиперпролактинемия и патология щитовидной железы. Какой комплекс лабораторных тестов оптимальный и каковы правила их интерпретации? Ответы на вышеперечисленные вопросы вы найдете в первой части статьи, посвященной алгоритмам лабораторной диагностики мужского фактора бесплодия.

Во второй части мы остановимся на алгоритмах обследования мужчины в целях исключения двух эндокринопатий – гиперкортизолемии (синдрома Кушинга) и акромегалии. С одной стороны, эти эндокринопатии считаются достаточно редкими, с другой – необходимо учитывать, что средняя продолжительность установления диагноза синдрома Кушинга составляет пять-семь лет, а акромегалии может занять до 10 лет. Столь длительный период связан с недооценкой возможности наличия указанных патологий при таких клинических проявлениях, как репродуктивные нарушения вследствие развития вторичного гипогонадизма, сахарный диабет ІІ типа, ожирение и ряд других симптомов, более характерных для данных заболеваний.

 

ИСКЛЮЧЕНИЕ СИНДРОМА КУШИНГА (ГИПЕРКОРТИЗОЛЕМИИ)

Клиника

Клиническая картина синдрома Кушинга многообразна вследствие многогранности влияния глюкокортикоидов на различные органы и системы организма:

  1. Центральный тип ожирения, который отмечается у 95 % пациентов.
  2. Характерное округление лица («лунообразное»), лицо приобретает багровый оттенок.
  3. Изменения кожных покровов: классические багровые стрии на туловище и бедрах, участки гиперпигментации, истончения кожи.
  4. Нарушения репродуктивной системы. Одни из ранних и часто встречающихся (до 80 % случаев) проявлений заболевания у мужчин – это клиника гипогонадизма в результате подавления продукции тестикулярных андрогенов: эректильная дисфункция, снижение либидо, вторичное бесплодие.
  5. Эндокринопатии – нарушения углеводного обмена (от нарушения толерантности к углеводам до явного сахарного диабета, резистентного к проводимой адекватной терапии) встречаются практически у всех пациентов.
  6. Поражения сердечно-сосудистой системы. Классическим спутником заболевания является артериальная гипертензия, которая встречается у 75 % пациентов и отличается резистентностью к проводимой терапии.
  7. Нарушения минерального обмена. Развитие остеопенического синдрома с болевым синдромом, частыми переломами, в том числе патологическими.
  8. Клиника вторичного иммунодефицита, обусловленная иммуносупрессивным действием глюкокортикоидов, проявляется склонностью к частым, затяжным инфекционным заболеваниям с упорным рецидивирующим течением. Одной из причин смертности при синдроме гиперкортицизма является развитие сепсиса.
  9. Неврологические проявления: проксимальная миопатия, мышечная слабость.
  10. Нарушения в системе гемостаза, проявляющиеся легким образованием кровоподтеков, развитием инсультов и инфарктов. Один из характерных, но не всегда известных проявлений, который определяет высокую смертность пациентов с данной патологией.

На первом этапе обследования для исключения синдрома Кушинга согласно руководству «The diagnosis of Cuching’s syndrome: Аn Endocrine Society Clinical Practice Guideline» (2008 г.) необходимо определить уровень кортизола и ориентироваться на диагностические пороги вероятного синдрома Кушинга:

  • в слюне (сбор материала в 23.00) – более 145 нг/дл (4 нмоль/л);
  • в суточной моче – уровни выше верхнего предела референтных значений для соответствующей методики (согласно данным лаборатории);
  • в крови (взятие материала в 8.00) – более 1,8 мг/дл (50 нмоль/л) после приема 1 мг дексаметазона накануне или в пробе, взятой в 24.00.

Для постановки или исключения диагноза вероятного синдрома Кушинга необходимо оценить степень его вероятности у пациента и провести как минимум два из вышеперечисленных тестов В зависимости от результатов тестирования алгоритм дальнейшего обследования пациента следующий:

  1. Не рекомендуется дальнейшее обследование при отрицательных результатах двух разных тестов. Исключение касается только тех категорий пациентов, у которых подозревается редкая форма данной патологии – циклический синдром Кушинга.
  2. При положительных результатах двух тестов рекомендуется дообследование для определения причины синдрома Кушинга, но лишь при условии, что была проведена оценка вероятности положительных результатов вследствие наличия состояний, ассоциированных с гиперкортизолизмом при отсутствии синдрома Кушинга, а именно:
  • состояний, при которых есть некоторые клинические признаки синдрома Кушинга: депрессия и другие психические нарушения, алкогольная зависимость, ожирение, плохо контролируемый сахарный диабет;
  • состояний, при которых нет клинических признаков синдрома Кушинга: стресс (госпитализации, операции, боль), анорексия, интенсивные нагрузки.
  1. Дальнейшее обследование рекомендовано для пациентов с подозрением на циклический синдром Кушинга или для тех, у кого дискордантные результаты двух тестов (один – положительный, а другой – отрицательный).

При направлении пациента на тест, определяющий уровень кортизола, необходимо учитывать следующее:

  • суточную вариабельность кортизола в норме и при синдроме Кушинга. Максимальный уровень кортизола в норме наблюдается в утренние часы с последующим снижением и минимальным уровнем в полночь. При синдроме Кушинга изменяется циркадность ритма: максимальный уровень наблюдается в полночь. Именно этот фактор определяет рекомендацию оценивать уровень кортизола в слюне или в крови в 23.00 – 24.00. Оценка в суточной моче нивелирует данное изменение ритма секреции, оценивая уровень синтеза кортизола за сутки;
  • вариабельность при определении на приборах и реагентах разных производителей. Оценку необходимо проводить в одной лаборатории (на аппарате и реагентах одного производителя), т. к. могут быть минимальные отличия в определяемом уровне;
  • лекарственный анамнез. Любые препараты с глюкокортикоидной активностью должны быть при возможности отменены. Прием эстрогенсодержащих препаратов ведет к повышению уровня кортизола за счет увеличения уровня кортизолсвязывающего глобулина в кровотоке. Поэтому при возможности необходимо отменить их прием за шесть недель до тестирования или, если получены повышенные результаты на фоне препаратов, провести повторное тестирование через 6 недель после отмены.
  • клиническое состояние пациента. Гипоальбуминемия, наличие отеков (нефротический синдром) может вести к ложноотрицательным результатам.

При интерпретации уровня кортизола необходимо учитывать следующее:

  • референтные пределы. Указаны для здоровой популяции с учётом циркадности ритма «утро – вечер». Однако для постановки диагноза необходимо ориентироваться не на референтные пределы, а на диагностические пороги с учетом времени суток и типа биологического материала;
  • диагностические пороги. В руководстве по диагностике синдрома Кушинга указаны диагностические пороги кортизола для соответствующего биологического материала с учетом времени суток, которых необходимо строго придерживаться;
  • лекарственный анамнез;
  • вероятность наличия циклического синдрома Кушинга. Исследования необходимо проводить два и более раз для выявления периода гиперкортизолемии, сменяющегося периодами нормализации уровня синтеза гормона.

ИСКЛЮЧЕНИЕ АКРОМЕГАЛИИ (СОМАТОТРОПИНОМЫ)

Клиника

Клинические проявления акромегалии являются результатом влияния длительной гиперсекреции соматотропного гормона (СТГ) и, как следствие, повышенного уровня ростовых факторов, прежде всего инсулиноподобного фактора роста 1 (ИФР-1), развивающегося гипопитуитаризма и эффектами воздействия опухолевой массы на окружающие ткани. Клиническая картина акромегалии следующая:

  • нарушения репродуктивной системы. В большинстве случаев клиника заболевания начинается с нарушений, которые происходят в результате развития гипогонадотропного гипогонадизма и гиперпролактинемии. У мужчин в 50 % случаев развивается дефицит тестостерона, приводящий к разнообразным клиническим проявлениям: снижению либидо, нарушению потенции, изменению оволосения андрогенозависимых зон, вторичному бесплодию. Гиперпролактинемия (обусловленная пролактиноподобным действием самого гормона роста и/или развитием пролактиномы) проявляется развитием гинекомастии, галактореи;
  • нарушения углеводного обмена, в частности нарушение толерантности к глюкозе (в 46 % случаев), сахарный диабет ІI типа;
  • увеличение объема щитовидной железы как одно из проявлений висцеромегалии, наличие узлов щитовидной железы с (или без) нарушения ее функции, центральный гипотиреоз с соответствующей клиникой, которая может маскировать клинику акромегалии;
  • вторичный гиперпаратиреоз с клиникой нефролитиаза (развивается в 10–12 % случаев, характеризуется упорным рецидивирующим течением мочекаменной болезни, что приводит к необходимости повторного удаления камней);
  • астенический синдром (рано появляются усталость и слабость);
  • выраженная потливость – один из характерных клинических симптомов акромегалии, который наблюдается в 60 % случаев;
  • головные боли, отмечающиеся у половины пациентов. Боль локализуется в лобно-височной зоне, в области надбровных дуг, переносицы и глазных яблок, имеет разную интенсивность, часто ярко выраженная, изнуряющая;
  • снижение остроты зрения, дефекты поля зрения, атрофия зрительного нерва. Могут развиваться офтальмоплегии, птоз, иногда односторонний экзофтальм;
  • изменения со стороны сердечно-сосудистой системы. В первую очередь, артериальная гипертензия (в 40 % случаев), различные кардиомиопатии и нарушения сердечного ритма, ИБС;
  • неврологические нарушения. Синдром карпального канала (результат отека среднего нерва в запястье), проксимальные миопатии. В результате воздействия опухолевой массы развивается клиника внутричерепной гипертензии, парезов черепно-мозговых нервов. У части пациентов отмечается снижение рефлексов, болевой и тактильной чувствительности;
  • артропатии. Приблизительно у 75 % пациентов наблюдаются боли в суставах различной интенсивности, развиваются деформации суставов;
  • разрастание мягких и костных тканей. Это наиболее известные проявления, однако они появляются достаточно поздно, лишь в небольшом проценте случаев заболевание манифестирует данными признаками. Классические изменения внешности, увеличение размера кистей и стоп, изменения в области челюсти с расширением промежутков между зубами, формирование неправильного прикуса. Отмечается макроглоссия, меняется тембр голоса;
  • нарушения минеральной плотности костей. Изменения могут быть как в сторону повышения, так и понижения плотности с соответствующей клиникой: частые патологические переломы (у 58 % пациентов), боли в костях, что обусловлено нарушениями уровня половых гормонов;
  • новообразования. Отмечено, что у пациентов с акромегалией часто выявляются полипы толстого кишечника;
  • синдром апноэ во сне. Отмечается примерно у 70 % пациентов с акромегалией и практически у всех, кто храпит (в более чем 90 % случаев), является одной из причин фатальных сердечно-сосудистых событий;
  • психологические изменения. У пациентов отмечается снижение самооценки, нарушения в межличностных отношениях, социальная изоляция, тревога.

На первом этапе обследования для исключения акромегалии, согласно руководству «Medical Guidelines for clinical practice for the diagnosis and treatment of acromegaly-2011 Update», American Association of clinical endocrinologists (2011 г.), необходимо определить:

  • инсулиноподобный фактор роста-1 (ИФР-1). Тест первой линии скрининга, который наиболее корректно оценивает уровень продукции СТГ за сутки, обладает высокой диагностической чувствительностью с ранних стадий нарушений синтеза гормона роста. Достаточно однократного определения. Повышенные уровни ИФР-1 (выше референтного предела лаборатории) свидетельствуют о биохимической акромегалии;
  • соматотропный гормон (СТГ). Следует определять СТГ в течение трех часов каждые 30 минут. При получении, по крайней мере, одного результата менее 1 нг/мл можно говорить о нормальной секреторной активности гипофиза;
  • СТГ в пероральном тесте нагрузки глюкозой 75 г. Это «золотой стандарт» диагностики биохимической акромегалии. Уровень СТГ определяется в начале исследования, а затем каждые 30 минут (в общей сложности до 120 минут) после введения 75 г глюкозы. Неспособность подавить секрецию СТГ до показателя менее 1 нг/мл после введения глюкозы является диагностическим критерием акромегалии. Однако на сегодняшний день обсуждается рекомендация ввести в качестве порога исключения акромегалии уровень 0,4 нг/мл. Это обусловлено тем, что в нескольких исследованиях (Dimaraki и др.) у 50 % пациентов с данным заболеванием уровень СТГ был ниже 1 нг/мл при повышенном уровне ИФР-1. Впрочем, диагноз акромегалии может быть исключен при СТГ менее 1 нг/мл и при нормальном уровне ИФР-1. Стоит заметить, что данный тест имеет свои ограничения в применении у пациентов с сахарным диабетом.

При направлении пациента на тест, определяющий уровень ИФР-1, необходимо учитывать следующее:

  • отсутствие суточной вариабельности;
  • вариабельность при определении на приборах и реагентах разных производителей. Оценку необходимо проводить в одной лаборатории (на аппарате и реагентах одного производителя), т. к. могут быть минимальные отличия в определяемом уровне;
  • лекарственный анамнез. Прием эстрогеносодержащих препаратов может вести к ложноотрицательным результатам (нормальному уровню ИФР-1 при наличии гиперсекреции СТГ), поэтому необходимо при возможности отменить их прием до тестирования;
  • клиническое состояние пациента. К снижению уровня ИФР-1, т. е. к ложноотрицательным значениям, приводят системные заболевания, катаболические состояния, печеночная или почечная недостаточность, недостаточное питание пациента и сахарный диабет. У пациентов с плохо контролируемым диабетом нормальный уровень ИФР-1 должен оцениваться с большой осторожностью, есть необходимость повторной оценки после нормализации гликемического профиля. Повышение уровня (ложноположительные результаты) может наблюдаться при тиреотоксикозе.

 

 

При интерпретации уровня ИФР-1 необходимо учитывать следующее:

  • референтные пределы. Для постановки диагноза биохимической акромегалии необходимо ориентироваться на увеличение уровня ИФР-1 выше верхнего предела лаборатории с учетом возраста и пола;
  • лекарственный анамнез;
  • наличие заболеваний, которые могут вести к ложноположительным и ложноотрицательным вариантам.

При интерпретации уровня СТГ необходимо учитывать следующее:

  • референтные пределы. Для постановки диагноза биохимической акромегалии необходимо ориентироваться не на референтные значения, а на диагностические пороги;
  • диагностические пороги. Порогом биохимической акромегалии признан уровень более 1 нг/мл в пробе с 75 г глюкозы;
  • высокую вариабельность уровня гормона, что требует проведения нескольких проб и выявления рекомендуемого порога, по крайней мере, в одной пробе.

Выводы

Мужской фактор бесплодия должен быть исключен независимо от того, есть ли в паре женский фактор или нет, т. к. примерно в трети случаев причины бесплодия кроются в обоих партнерах. Именно поэтому так важна необходимость проведения полного клинико-лабораторного обследования мужчины. Мы уже обсудили необходимость проведения следующего лабораторного комплекса:

  • спермограммы с обязательным параллельным определением антиспермальных антител. Дополнительно может быть проведен посткоитальный тест у женщины;
  • определения тестостерона общего или более оптимально – индекса свободного тестостерона либо тестостерона в слюне. Следует помнить о суточной циркадности ритма данного гормона;
  • исключения четырех наиболее распространенных эндокринных патологий: гиперпролактинемии (пролактин), патологии щитовидной железы (тиреотропный гормон), синдрома Кушинга (кортизол в слюне в 23.00, или в суточной моче, или в пробе с 1 мг дексаметазона), акромегалии (инсулиноподобный фактор роста-1). При интерпретации результатов необходимо учитывать возможные факторы влияния и при необходимости проводить дополнительное тестирование.

Стоит еще раз подчеркнуть, что бесплодие – это проблема женщины и мужчины, требующая параллельного обследования. Если посмотреть вышеприведенный список тестов, можно увидеть, что часть из них актуальна и для обследования женщины, а именно:

  • посткоитальный тест, который позволяет исключить шеечный фактор бесплодия, связанный с наличием антиспермальных антител;
  • индекс свободного тестостерона – наиболее информативный вариант при исключении биохимической гиперандрогении. Он позволяет оценить уровень тестостерона общего с учетом уровня глобулина, связывающего половые гормоны, т. к. биохимическая гиперандрогения – это не только повышенный уровень тестостерона общего, но и высокий уровень биологически активной фракции тестостерона за счет низкого уровня данного глобулина (повышение индекса свободного тестостерона);
  • лабораторный комплекс исключения четырех эндокринных заболеваний в рамках постановки диагноза СПКЯ как диагноза исключения (в соответствии с Роттердамскими критериями, 2003 г.) патологии щитовидной железы, гиперпролактинемии, синдрома Кушинга и акромегалии.

Для женщин актуально исключение еще одной эндокринопатии – ВДКН (дефицит 21 гидроксилазы), неклассическая форма. Если для мужчин актуальна только классическая форма данного заболевания в рамках бесплодия, то у женщин необходимо обязательно исключить неклассическую форму.

Исключение неклассической формы ВДКН (дефицит 21 гидроксилазы) у женщин

На первом этапе обследования женщины для исключения неклассической формы ВДКН (дефицит 21 гидроксилазы) достаточно определить базовый уровень 17-оксипрогестерона (17 ОНР). Согласно руководству «Congenital Adrenal Hyperplasia Due to Steroid 21-hydroxylase Deficiency: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline» (2010 г.), это позволит сделать следующие выводы:

  • при уровне 17 ОНР > 10 нг/мл на третий-пятый день менструального цикла поставить диагноз неклассической формы ВДКН;
  • при уровнях 17 ОНР 2–10 нг/мл необходимо провести пробу с синактеном. При значениях > 10 нг/мл можно поставить диагноз неклассической формы ВДКН;
  • при уровнях 17 ОНР < 2 нг/мл диагноз маловероятен, возможна гетерозигота.

При направлении пациентки на тест, определяющий уровень 17 ОНР, необходимо учитывать следующее:

  • суточную вариабельность 17 ОНР. Максимальные уровни наблюдаются в утренние часы. Это и определяет необходимость сдавать именно утром, натощак. При повторном обследовании оптимально оценивать в аналогичное время;
  • вариабельность по дням менструального цикла. В периовуляторный период и лютеиновую фазу отмечается самый высокий уровень, на третий-пятый день менструального цикла – минимальный;
  • вариабельность при определении на приборах и реагентах разных производителей. Оценку необходимо проводить в одной лаборатории (на аппарате и реагентах одного производителя), т. к. могут быть минимальные отличия в определяемом уровне 17 ОНР.

При интерпретации уровня 17 ОНР необходимо учитывать следующее:

  • референтные пределы. Они представлены по фазам менструального цикла. Однако для постановки диагноза необходимо ориентироваться не на референтные пределы, а на диагностические пороги;
  • диагностические пороги. Диагностическим порогом 17 ОНР является уровень 10 нг/мл (базальный или в пробе с синактеном), уровень 2 нг/мл – пороговый для проведения пробы с синактеном;
  • день менструального цикла, когда проведено тестирование. Регламентировано определение уровня 17 ОНР на третий-пятый день менструального цикла, утром в 8.00. Если уровень определен во вторую фазу менструального цикла, когда в норме уровень данного гормона повышается, использовать диагностический порог 2 нг/мл некорректно.

 

В следующем номере мы продолжим обсуждение алгоритма обследования бесплодной пары…

START TYPING AND PRESS ENTER TO SEARCH