Досвід застосування препарату ендометрин для корекції недостатності лютеїнової фази та підтримки ранніх термінів вагітності у жінок з ендокринним безпліддям

10.04.2016 | Акушерство, Випуск №2, квітень 2016 р., Жіноче здоров'я | 2016-04-10 29 Червня 2016

В. А. Товстановська, О. М. Мозгова

Кафедра акушерства і гінекології № 1 Національного медичного університету ім. О. О. Богомольця

Медичний центр «BioTexCom»

«Жіночий лікар», 2012,  № 1

Резюме

Продемонстровано актуальні дані досвіду застосування  таблетованого препарату прогестерону  з вагінальним шляхом уведення  (Ендометрин) для корекції недостатності лютеїнової фази (НЛФ) та підтримки ранніх термінів вагітності. Показано, що ефективність Ендометрину порівняна з такою при застосуванні інших препаратів прогестерону за гарної переносимості, зручності вагінального застосування та мінімуму побічних ефектів.

Ключові слова: недостатність лютеїнової фази, гестагени, Ендометрин, підтримка, вагітність.

Гормон прогестерон вже давно вважають «протектором вагітності». Його дія на організм жінки полягає в забезпеченні сприятливих умов для запліднення, імплантації, розвитку плодового яйця. У нормі прогестерон секретується лютеїновими клітинами жовтого тіла й оболонкою фолікулів. Цей гормон сприяє розвитку важливих біологічних процесів у жіночому організмі. Під його дією виникає секреторна фаза в ендометрії й утворюється децидуальна оболонка під час вагітності. Також цей гормон припиняє проліферацію ендометрію, зменшує збудливість і скоротливу активність матки. Прогестерон стимулює гіпертрофію м’язових волокон під час вагітності і готує молочні залози до секреції молока.

Для того щоб запліднена клітина могла успішно імплантуватися і розвиватися, тривалість фази жовтого тіла не має бути коротшою за десять днів. У разі настання вагітності фаза жовтого тіла повинна тривати доти, доки не сформується плацента і не візьме на себе функцію живлення плода. Зазвичай, на це потрібно близько 12 тижнів від моменту зачаття [8, 11].

Гормональним порушенням, яке найчастіше призводить до викидня, є недостатність фази жовтого тіла. Недостатність лютеїнової фази (НЛФ) проявляється гіпофункцією жовтого тіла внаслідок недостатності синтезу прогестерону, що викликає порушення секреторної трансформації ендометрію і призводить до безпліддя, викиднів, передменструального синдрому, патологічних симптомів, менопаузи тощо.

Уперше на НЛФ як можливу причину безпліддя вказали J. Rock і M. Bartelt (1937) [10]. Сидром НЛФ становить до 40 % серед найбільш значущих причин ендокринного безпліддя. А при обстеженні пацієнток зі звичним викиднем його виявляють із частотою до 85 % випадків [1, 2].

Після виключення інших значущих причин ендокринного безпліддя та встановлення діагнозу НЛФ проводять лікування з метою корекції лютеїнової фази та підтримки ранніх термінів вагітності. Зазвичай, якщо фаза жовтого тіла коротша за 10 днів та/або рівень прогестерону в крові нижчий за норму (а овуляція достовірно відбувається), доцільним є приймання гормональних прогестеронових препаратів (ін’єкційних, пероральних, інтравагінальних).

Прийом препаратів прогестерону можна починати лише після підтвердження факту овуляції, яку необхідно відстежувати в кожному окремому циклі за допомогою ультразвукового дослідження (УЗД) або тестів на овуляцію (за відсутності інших можливостей – за графіком базальної температури), інакше замість лікування можна отримати «протизаплідний ефект», оскільки прогестерон перешкоджає овуляції. Дозування препарату зазвичай визначають індивідуально, залежно від клінічної ситуації і особливостей організму. Приймання препарату рекомендується продовжувати до встановлення наявності або відсутності вагітності (тести, аналіз крові на хоріонічний гонадотропін людини, УЗД) [9].

Найпоширенішими препаратами гормону прогестерону є натуральний прогестерон в ампулах для ін’єкційного застосування, мікронізований прогестерон у капсулах для перорального/вагінального застосування, прогестерон у вигляді гелю у вагінальних аплікаторах.

Компанія Ferring Pharmaceuticals (Швейцарія) представила на ринку України принципово новий препарат прогестерону Ендометрин – пігулки з інтравагінальним шляхом уведення до організму, що містять по 100 мг натурального мікронізованого прогестерону. Прогестерон, що входить до складу Ендометрину, отримують з рослини Diascorea sp. Його хімічна будова  ідентична хімічній структурі прогестерону, що секретується жовтим тілом, а рослинне походження дає змогу уникнути побічних ефектів, пов’язаних із застосування хімічно синтезованих прогестеронів. Особливий склад допоміжних речовин природного походження, яким оточені молекули прогестерону, покращує абсорбцію препарату  в піхві, мікронізована форма сприяє більшій біодоступності прогестерону для організму пацієнтки, що характеризується практично моментальним розчиненням препарату в піхві і досягненням високої стабільної рівноважної концентрації препарату в крові, оминаючи печінкову стадію метаболізму. Введення препарату здійснюється за допомогою аплікатора, що виключає контамінацію екзогенною флорою [4, 6].

Мета дослідження – оцінити клінічну ефективність та переваги лікарської форми препарату Ендометрин у вигляді вагінальних пігулок для корекції підтримки лютеїнової фази у жінок з її недостатністю в рамках лікування ендокринного безпліддя.

Матеріали та методи дослідження

На базі кафедри акушерства та гінекології № 1 НМУ ім. О. О. Богомольця та медичного центру «ВіоТехСоm» спостерігалися 60 жінок з ендокринним безпліддям, обумовленим НЛФ.

Проаналізовано вік, акушерсько-гінекологічний анамнез, частоту і структуру екстрагенітальної патології жінок. Достовірних відмінностей між пацієнтками не було виявлено, що дало змогу розподілити їх на рівнозначні групи – основну та групу порівняння.

З урахуванням багатофакторності причин виникнення синдрому  НЛФ, діагноз НЛФ ставили на підставі комплексного обстеження хворих, а саме: аналізу крові на вміст прогестерону, даних біопсії ендометрію, графіків базальної температури з відстеженням та підтвердженням овуляції за допомогою УЗД та сечових тестів на овуляцію.

Аналіз крові на вміст прогестерону ми виконували через тиждень після встановлення факту овуляції, тобто на 7–8 день фази жовтого тіла. Для впевненості  в правильності результатів аналіз проводили в динаміці кілька разів за один цикл (з інтервалом у 2–3 дні) і кілька циклів поспіль, щоб виключити помилку лабораторії.

Пайпель-біопсію ендометрію для гістологічного дослідження виконували через десять днів після встановлення факту овуляції – за кілька днів до можливої менструації.

УЗД-моніторинг для визначення моменту овуляції і з’ясування тривалості фази жовтого тіла (і, відповідно, для уточнення необхідності та термінів прийому препаратів) проводили в динаміці, починаючи від 8–10 дня циклу або відразу після закінчення менструації (при довшому циклі, відповідно, пізніше), через кожні два-три дні, залежно від стану матки і яєчників, до дня визначення факту овуляції, що відбулася, або до початку менструації.

Після підтвердження факту овуляції та встановлення діагнозу НЛФ з метою лікування пацієнткам основної групи призначали препарат Ендометрин у дозі 100–200 мг/добу в один-два прийоми до дня очікуваної менструації, у середньому 12–14 днів. Пацієнткам групи порівняння було також призначено препарат прогестерону для корекції НЛФ. Причому жінкам пропонували обрати спосіб застосування препарату: олійний розчин прогестерону для внутрішньом’язового введення 1–2 мл 1 раз/добу, синтетичний аналог прогестерону для перорального застосування 10–30 мг 1–3 рази/добу, мікронізований прогестерон для перорального або вагінального застосування 100–200 мг 1–2 рази/добу. Дози та тривалість застосування препаратів підбирали індивідуально залежно від рівня прогестерону в крові. Певного дня проводили сечовий тест на вагітність та/або визначення рівня хоріонічного гонадотропіну людини в крові. При підтвердженні факту настання вагітності рекомендувалося продовжити приймання препаратів прогестерону в тій самій дозі до 12 тижнів вагітності під динамічним контролем рівнів прогестерону крові в термінах 6, 8, 10 тижнів вагітності з поступовим зниженням та відміною препарату після констатації факту повноцінної роботи плаценти.

Результати та їх обговорення

Під час діагностики було ретельно проаналізовано загальний та гінекологічний анамнез жінок обстежуваних груп, з’ясували наявність інфекцій, оперативних втручань, факт лікування гормональними препаратами та іншими методами до початку спостереження.

Багатофакторність патогенезу синдрому НЛФ визначає складність його діагностики. Тому ми вважали за необхідне застосування різних методів обстеження не лише для встановлення діагнозу, а й для застосування рівня ураження.

Динамічне УЗД статевих органів дало можливість виключити післязапальні процеси органів малого тазу  і одночасно спостерігати за ростом фолікулів, овуляцією, зміною товщини ендометрію, спроможністю секреторної фази. Провідними ультразвуковими ознаками неповноцінності функції жовтого тіла ми вважали відсутність у ньому характерної гетерогенної внутрішньої ехоструктури і стоншення його стінок. При кольоровому допплерографічному картуванні вже в ранній лютеїновій фазі виявляли картину збіднення судинного малюнка довкола стінок патологічно зміненого жовтого тіла на відміну від норми, коли кровотік довколо нього зазвичай визначається у вигляді складного кольорового ореолу. При дослідженні кровотоку в стінці жовтого тіла при НЛФ виявляли зниження максимальної лінійної швидкості кровотоку (Vmax) і підвищення НР щодо норми. Це повністю підтверджувало дані Ch. March, D. Shoun (1991) [11].

При проведенні атравматичної пайпель-біопсії ендометрію за 2–3дні до менструації та подальшому гістологічному дослідженні отриманого матеріалу клітин ендометрію в період розквіту жовтого тіла ми відзначали виражене відставання секреторної реакції ендометрію з паралельним зниженням кількості рецепторів прогестерону, що також доводило неповноцінність лютеїнової фази.

При аналізі графіків базальної температури ми звертали увагу на тривалість ІІ фази температури – вона становила менше 10 днів (у нормі 10–14 днів) і різницю температури      І і ІІ фази, вона в більшості випадків була менше 0,6 0С.

При дослідженні рівнів прогестерону  за 5–8 днів до менструації ми відзначали значне відставання від нормативних показників в усіх жінок обстежуваних груп. Причому ми робили акцент на тому, що саме на 20-й день циклу рівень прогестерону і загальна прогестеронемія залежать від ступеня розвитку ендометрію.

Таким чином, після комплексного обстеження і встановлення діагнозу НЛФ жінкам обстежуваних груп  було призначено препарати прогестерону для корекції ІІ фази і максимальної імовірності досягнення вагітності. Тридцять жінок основної групи отримували Ендометрин  у вищезазначених дозуваннях. Жінки групи порівняння за вибором препарату прогестерону  розподілилися таким чином: 2 віддали перевагу ін’єкційному введенню препарату, 14 – пероральному застосуванню  синтетичного аналогу прогестерону, 8 – вагінальному застосуванню мікронізованого прогестерону, 6 – вагінальному застосуванню гелю прогестерону в аплікаторах (див. табл. 1).

Таблиця 1.

Розподіл жінок за вибором форми препарату

Після початку лікування жінкам обох груп було запропоновано оцінити свій загальний стан  протягом прийому препарату, зручність його застосування. Для об’єктивного контролю ефективності лікування ми визначали рівень прогестерону в крові через 10 днів після початку лікування, а також результат лікування  – наявність чи відсутність вагітності.

Загальний стан оцінювався за такими параметрами: диспептичні явища – нудота/блювання, закріп/понос, біль у животі, подразливість, головний біль/запаморочення, сонливість, подразнення, дискомфорт у піхві.

Складності у застосуванні препарату відзначили 3 (10 %) жінок основної групи і 6 (20 %) жінок групи порівняння.

Складності у застосуванні препарату відзначили 3 (10 %) жінок основної групи і 6 (20 %) жінок групи порівняння.

Рівень прогестерону в крові через 10 днів після початку лікування в основній групі становив у середньому 29,6±5,8 нмоль/л (норма лабораторії 10,0–40,0 нмоль/л), у групі порівняння –  30,4±4,9 нмоль/л, що повністю відповідало показникам нормальних рівнів у повноцінній ІІ фазі менструального циклу.

Вагітність настала у 28 (93 %) жінок основної групи і 27 (90 %) жінок групи порівняння.

Аналізуючи отримані в результаті проведення досліджень дані, ми відзначили, що всі препарати прогестерону, які застосовувались, дали схожі результати лікування та відносно порівняну частоту побічних ефектів та складності у застосуванні (див. табл. 2).

Таблиця 2.

 Результати застосування препаратів прогестерону у жінок обстежуваних груп

Висновки

Таким чином, важливу роль у досягненні настання вагітності, запобіганні мимовільних викиднів і підтримці вагітності на ранніх термінах відіграє нормальний вміст прогестерону в організмі матері. В основі захисної дії прогестерону лежить нормалізація функціонального стану та зниження тонусу ендометрію внаслідок зменшення продукції простагландинів клітинами ендометрію і блокування вивільнення цитокінів та інших медіаторів.

Лікарському засобу Ендометрин (Ferring Pharmaceuticals, Швейцарія) повною мірою притаманні властивості ендогенного прогестерону. Він сприяє настанню вагітності, готує ендометрій до успішної імплантації ембріона і надає гормональну підтримку вагітності раннього терміну при зниженні або відсутності його достатнього ендогенного синтезу за НЛФ. Як і ендогенний прогестерон, Ендометрин підвищує температуру тіла і чинить певну седативну дію. Перевагою Ендометрину є відсутність контрацептивного ефекту. Ендометрин не змінює масу тіла і не сприяє затримці рідини в організмі, не чинить впливу на ліпідний або вуглеводний обміни і не підвищує артеріальний тиск.

Ми вважаємо за доцільне рекомендувати застосування цього препарату прогестерону, зважаючи на його беззаперечні переваги – простоту дозування і гарну переносимість. При інтравагінальному введенні Ендометрину спостерігається висока швидкість і ступінь проникнення (тобто висока біодоступність) мікронізованого прогестерону, підвищений рівень його абсорбції, завдяки чому високий рівень прогестерону в плазмі спостерігається вже через 15–60 хв після введення таблетки і підтримується близько 24 год. Це дає можливість призначення мінімального дозування при  збереженій ефективності терапії.

Мікронізований прогестерон, що входить до складу Ендометрину, повністю ідентичний натуральному, і це зумовлює практично повну відсутність виражених побічних ефектів. До переваг препарату також можна віднести його унікальну лікарську форму – вагінальні таблетки, оптимальну гестагенну дію і доведену безпечність для матері і плода при тривалому застосуванні. Що стосується ризику, то Ендометрин показав себе як достатньо безпечний препарат, який добре переноситься пацієнтками, тому застосування його є одним з перспективних методів досягнення і збереження вагітності у жінок, які мають гормональні проблеми та невиношування вагітності.

Отримані власні результати зіставні з результатами використання інших препаратів прогестерону. Нами відзначено переваги в режимах дозування та тривалості застосування, а  також практичну відсутність суб’єктивних та об’єктивних проявів побічних явищ при використанні.

Наведені отримані власні дані також зіставні з даними, опублікованими раніше, про особливості застосування препаратів прогестерону та їх аналогів для корекції лютеїнової фази при НЛФ і підтримки ранніх термінів вагітності при лікуванні ендокринного безпліддя [3, 5, 7].

Виходячи з отриманого нами практичного досвіду, лікарський засіб Ендометрин можна рекомендувати для використання при лікуванні ендокринного безпліддя та з метою створення сприятливого фону для настання вагітності, а також її подальшого збереження та запобігання виникненню ризику загрози її переривання.

Література                                                                                                                                     

1. Актуальные проблемы невынашивания беременности: цикл клинических лекций / под ред. В. М. Сидельниковой. – Москва, 1999. – С. 64–66.
2. Невынашивание беременности: этиопатогенез, диагностика и лечение / под ред. Э. К. Айламазяна. – Санкт-Петербург, 2002. – С. 47–49.
3. Beltsos A., Robinson A., Martin-Johnston M. K., Lederer K., Sasada K., Byers M. Serum progesterone levels with endometrin compared to progesterone in oil and associated pregnancy outcomes in a large IVF center. 64th Annual Meeting of the American Society for Reproductive Medicine, San Francisco, CA, November 8–12, 2008, abstract. – P. 765.
4. Direct transport of progesterone from vagina to uterus / E. Cicinelli, D. de Ziegler, Buletti   [et al.] // Obstet. Gynecol. – 2000. – № 95. – P.  403–406.
5. Check J. H. Debate for: Should progesterone supplements be used? Carp HJA Editor. In: Recurrent pregnancy loss causes, controversies and treatment. Informa Healthcare, 2007. – 89–92.
6. Pharmacokinetics of natural progesterone administered in the form of a vaginal tablet / T. Levy, S. Gurevitch, I. Bar-Hava [et al.] // Hum. – 1999. – № 14. – P.  606–610.
7. Comparison between different routes of progesterone administration as luteal phase support in infertility treatments / A. Tavaniotou, J. Smitz, C. Bourgain [et al.] // Hum. Reprod. Update. – 2000. – №   – P. 139–148.
8. Penzias A. S. Luteal phase support / A. S. Penzias // Fertil. Steril. – 2002. – № 77. – 318–23.
9. Pritts E. A. Luteal phase support in infertility treatment: a meta analysis of the randomized trials/ E. A. Pritts, A. K. Atwood // Hum. Reprod.  – 2002. – № 17. – P.  2287–2299.
10. A prospective randomized comparison of intramuscular or intravaginal natural progesterone as a luteal phase and early pregnancy supplement / J. Smitz, P. Devroey, B. Faguer [et al.] // Hum. Reprod. – 1992. – № 7. – P. 168–175.
11. Speroff L., Fritz M. A. Clinical gynecologic endocrinology and infertility. 7th ed. Philadelphia, PA: Lippincott, Williams & Wilkins, 2005. – P.