Оптимізація підшкірної ін’єкції антагоністу рецепторів гонадотропін-рилізинг-гормону дегареліксу

Home / Розділи / Андрологія / Оптимізація підшкірної ін’єкції антагоністу рецепторів гонадотропін-рилізинг-гормону дегареліксу

Оптимізація підшкірної ін’єкції антагоністу рецепторів гонадотропін-рилізинг-гормону дегареліксу

21.08.2016 | Андрологія, Випуск №4, серпень 2016 р., Чоловіче здоров'я |

Джек Баркін, д-р мед. наук (Jack Barkin, MD) 1,
Шеллі Бертон, медична сестра (Shelley Burton, RN)2,
Керол Ламберт, д-р мед. наук (Carole Lambert, MD)3

1 Кафедра хірургії, Університет Торонто, Торонто, Онтаріо, Канада.
2 Група клінічних досліджень «Toronto Urology Clinical Study Group», Торонто, Онтаріо, Канада.
3 Відділення радіаційної онкології, госпіталь Нотр-Дам, Монреаль, Квебек, Канада.

© The Canadian Journal of Urology™; 23(1); лютий 2016 р.

РЕЗЮМЕ

Антагоніст рецепторів гонадотропін-рилізинг-гормону (ГнРГ) дегарелікс має декілька унікальних характеристик у порівнянні з аналогами рилізинг-гормону лютеїнізуючого гормону (ЛГРГ), які застосовуються в лікуванні раку передміхурової залози. Серед помітних відмінностей антагоністів рецепторів ГнРГ відсутність транзиторного погіршення клінічних проявів пухлин, більш швидка супресія тестостерону, лютеїнізуючого гормону (ЛГ), фолікулостимулюючого гормону (ФСГ) і простат-специфічного антигену (ПСА) у порівнянні з аналогами РФЛГ. Незважаючи на наявність доказів, що підтверджують застосування антагоністів рецепторів ГнРГ у порівнянні з більш широко використовуваними аналогами ЛГРГ у лікуванні раку простати, лікарі іноді відмовляються призначати дегарелікс. Іноді вони стурбовані скаргами хворих щодо виникнення реакцій у місцях ін’єкцій (ВРМІ). Підшкірні ін’єкції дегареліксу були пов’язані з більш високою частотою ВРМІ у порівнянні з внутрішньом’язовими ін’єкціями аналогів ЛГРГ. У цій статті описано техніки і стратегії, розроблені лікарями і медичними сестрами задля зменшення дискомфорту, пов’язаного з підшкірним введенням дегареліксу.

Ключові слова: антагоністи рецепторів ГнРГ, побічні ефекти, реакції в місці ін’єкції, техніка підшкірних ін’єкцій

ВСТУП

Дегарелікс – це селективний антагоніст (блокатор) рецепторів гонадотропін-рилізинг-гормону (ГнРГ), здатний конкурентно і оборотно зв’язувати гіпофізарні ГнРГ-рецептори. Це призводить до швидкого та різкого скорочення вивільнення лютеїнізуючого гормону (ЛГ) та фолікулостимулюючого гормону (ФСГ), що, відповідно, знижує секрецію тестостерону у сім’яниках. Дегарелікс призначають для пригніченння секреції тестостерону у хворих з прогресуючим гормонозалежним раком простати, для яких андрогенна депривація є виправданою і показаною терапією.

Дегарелікс (торгова назва «Фірмагон») був схвалений Управлінням США з контролю за продуктами харчування та лікарських засобів у 2008 р. та Міністерством охорони здоров’я Канади у 2009 р. Відповідно до стандарту клінічної практики, початкова доза дегареліксу становить 240 мг; хворим вводять дві окремі підшкірні ін’єкції по 120 мг у концентрації 40 мг/мл у різні ділянки живота. Після початкової дози вводять щомісячну підтримуючу дозу 80 мг у вигляді однієї підшкірної ін’єкції у концентрації 20 мг/мл [1].

Під час лікування антагоністом ГнРГ-рецептора не спостерігається транзиторного погіршення клінічних проявів пухлин, натомість відбувається більш швидка супресія тестостерону, лютеїнізуючого гормону (ЛГ), фолікулостимулюючого гормону (ФСГ) і простат-специфічного антигену (ПСА) у порівнянні з аналогами ЛГРГ, наприклад, леупролідом [2, 3].

Також повідомлялося, що в порівнянні з широко використовуваними аналогами ЛГРГ, дегарелікс асоціюється з більш низьким ризиком розвитку серцево-судинних ускладнень, надто у чоловіків з попередніми захворюваннями серцево-судинної системи [4]. Дослідження також показали, що протягом одного року спостерігалося клінічно значуще підвищення рівня виживаності без прогресування захворювання під час супресії ПСА за допомогою дегареліксу в порівнянні з аналогами ЛГРГ [5].

Незважаючи на потенційні переваги антагоністів ГнРГ-рецепторів у порівнянні аналогами ЛГРГ у лікуванні раку простати, лікарі часто неохоче призначають дегарелікс. Пацієнти можуть скаржитися на виникнення реакцій у місцях ін’єкцій (ВРМІ). Повідомлялося, що підшкірне введення дегареліксу пов’язане з більш високою частотою ВРМІ у порівнянні з внутрішньом’язовими ін’єкціями аналогу ЛГРГ леупроліду (40 % у порівнянні з < 1 %; р < 0,001, відповідно) [2]. Оскільки дегарелікс вводять щомісяця, потенційні ВРМІ становлять значну проблему.

Найбільш поширені небажані явища (НЯ), які виникають у хворих внаслідок лікування дегареліксом, пов’язані з появою реакцій у місцях ін’єкцій. Серед таких реакцій: біль, еритема, набряк та вузликові стовщення (у 31 %, 21 %, 8 % та 7 % хворих, відповідно) [6]. Більшість реакцій виникає після першої ін’єкції; за повідомленнями, 31 % з 276 початкових доз дегареліксу (240 мг) був пов’язаний з виникненням реакцій у місцях ін’єкцій. Кількість випадків зменшилася після введення наступних доз; 2,5 % з 9 142 підтримуючих доз дегареліксу (80 мг) були пов’язані з виникненням реакцій. У цілому, 12 з 544 хворих (2 %), які отримували дегарелікс, припинили лікування через виникнення реакцій у місцях ін’єкцій.

Незважаючи на те що введення наступних доз дегареліксу після початкової дози може бути пов’язане зі зниженням виникнення реакцій у місцях ін’єкцій, а показник припинення лікування доволі низький, бажано розробити техніки підшкірних ін’єкцій, які б мінімізували виникнення реакцій у місцях ін’єкцій, включаючи біль, але разом з тим допомагали б досягти бажаного клінічного ефекту.

Серед основних причин виникнення реакцій у місцях ін’єкцій дегареліксу такі: вибір неоптимального місця введення, механічне пошкодження навколишніх тканин та контакт пептиду з дермою. Локальний ефект – це реакція запалення, яка призводить до інфільтрації макрофагів та утворення гранульоми. Таким чином, щоб запобігти болю та місцевим побічним ефектам, більш ефективні стратегії введення ін’єкцій мають містити: обрання правильного місця ін’єкції, положення пацієнта, швидкості та часу проведення ін’єкцій, а також застосування певних технік введення лікарських засобів, зокрема таких, що обмежують кількість лікарського засобу, який контактує зі шкірою. Ще один дуже важливий спосіб зниження дискомфорту від ін’єкцій – пояснення процедури підшкірного введення лікарського засобу хворим безпосередньо перед ін’єкцією задля зменшення потенційного неспокою і страху [7].

Самоутворення депо дегареліксу та час введення

Дегарелікс постачається у вигляді порошку; щойно його відновлено (розведено) у воді, молекули дегареліксу скупчуються і формують поперечні міжмолекулярні зв’язки гелеутворюючої мережі, внаслідок чого утворюється гідрогель. Хімічна та фізична стабільність розчину під час використання демонструвалася протягом двох годин після додавання розчинника [1].

У водних середовищах процес формування депо відбувається відносно повільно, але в інтерстиціальному середовищі після підшкірної ін’єкції формування депо відбувається практично миттєво. Лікарський засіб слід вводити хворим одразу після відновлення.

Загальні інструкції щодо введення дегареліксу

Відповідно до інструкції для медичного застосування препарату, дегарелікс слід вводити методом глибокої підшкірної ін’єкції у черевну ділянку, уникаючи внутрішньошкірного введення та змінюючи місце ін’єкції між чотирма квадрантами передньої черевної стінки (більш докладну інформацію наведено в інструкції для медичного застосування препарату) [1]. Так само як і у випадках з іншими препаратами, які вводять за допомогою підшкірних ін’єкцій, місце ін’єкції слід час від часу змінювати. Ін’єкції необхідно робити на ділянках тіла, на які не чиниться тиск; отже, бажано обирати місця подалі від ділянки попереку, талії або ребер [1]. Задля забезпечення ефективності ліки, які вводяться за допомогою підшкірних ін’єкцій, слід доставляти до підшкірної жирової тканини, а не до дерми чи м’язів. Введення дегареліксу обмежується черевною порожниною, на відміну від інших лікарських засобів, які можуть вводитися підшкірно в черевну ділянку, бічні поверхні плечей та стегон, або спину та нижню частину попереку [7].

Живіт – це найкраще та найоптимальніше місце для ін’єкцій дегареліксу, оскільки шкіра в цій ділянці має найбільший шар підшкірної тканини [7], який здатний знизити ризик екстравазації введеного препарату в площину поверхневої тканини [8, 9]. Холодний компрес може сприяти вазоконстрикції у місці ін’єкції, сповільнити приплив крові і обмін речовин та зменшити запальний процес з місцевими фізіологічними ефектами, таким чином полегшуючи біль та дискомфорт [9], хоча й не обов’язково зменшуючи частоту виникнення чи розмір синців [10, 11]. Так само як і у випадках з іншими ін’єкційними препаратами, слід використовувати асептичні техніки ін’єкцій. Приготування та введення лікарського засобу слід проводити в рукавичках. Рекомендована техніка ін’єкції дегареліксу описана в Схемі 1.

 

Схема  1. Рекомендована техніка ін’єкції дегареліксу

  • Обережно візьміть шкіру живота хворого великим та вказівним пальцями; підніміть підшкірну тканину та тримайте її міцно.
  • Введіть голку в шкіру хворого між великим та вказівним пальцями; глибоко введіть лікарський засіб під кутом не менше 45 градусів. Найкраще робити ін’єкцію під кутом 90 градусів, щоб забезпечити більш глибоке проникнення препарату крізь дерму, таким чином зменшуючи можливий вплив пептиду.
  • М’яко потягніть плунжер назад, щоб переконатися у відсутності крові. Якщо кров потрапила у шприц, лікарський засіб не можна вводити хворому; припиніть процедуру ін’єкції та утилізуйте шприц і голку (потім приготуйте нову дозу для введення хворому).
  • Робіть ін’єкцію дегареліксу повільно.
  • Після ін’єкції видаліть голку, тримаючи шприц під тим самим кутом.
  • Натискайте на місце ін’єкції приблизно протягом 10 секунд. Не розтирайте.

Загальні рекомендації для мінімізації виникнення реакцій у місці ін’єкції

Виникнення реакцій у місці ін’єкції можна мінімізувати, якщо ін’єкції робитимуть досвідчені працівники галузі охорони здоров’я. Накладання холодного марлевого компресу може полегшити симптоми реакцій у разі їхнього виникнення. Важливо обрати місце для ін’єкції на достатній відстані від лінії попереку чи талії, оскільки, якщо реакції у місці ін’єкції виникають у нижніх квадрантах живота, трохи вище лінії талії чи попереку, процес сидіння та вигини тіла чинитимуть подальший тиск. Введення дегареліксу хворим у положенні лежачи на спині збільшує контроль доставки лікарського засобу (тобто спостерігається підвищена стаціонарність та стабільність пацієнта і руки медичного працівника), надто під час повільної доставки та в разі застосування інших описаних нижче комбінованих технік. Дослідження показали, що повільне введення підшкірної ін’єкції зменшує утворення синців та інтенсивність болю в місці ін’єкції. Це може бути пов’язано з тим, що більш повільне введення зменшує тиск у місці ін’єкції, у такий спосіб зменшуючи травмування тканин [12].

«Як я це роблю» з точки зору медичної сестри

Медсестри, які мають досвід роботи з підшкірними ін’єкціями дегареліксу, застосовують декілька простих технік, окремо або в комбінаціях, які мінімізують кількість лікарського засобу, що контактує з дермою, таким чином знижуючи ризик виникнення реакцій у місці ін’єкції. Техніки, які можуть використовуватися для введення потенційних подразників, − це техніки «повітряної бульбашки» («бульбашка позаду» – back bubble, «бульбашка попереду» – front bubble, та «повітряний сандвіч» чи техніка «подвійної бульбашки» – air sandwich/double bubble), техніка Z-track, та техніка уповільненого виведення голки після ін’єкції («Правило 30 секунд»), наведені в Схемі 2.

Схема 2. Техніки, до яких вдаються медичні сестри для зменшення реакцій у місцях ін’єкцій дегареліксу.

  1. Техніки «повітряної бульбашки»:
  • «бульбашка позаду» (back bubble);
  • «бульбашка попереду» (front bubble);
  • «повітряний сандвіч» або «подвійна бульбашка» (air sandwich / double bubble).
  1. Техніка Z-track.
  2. «Правило 30 секунд» – уповільнене виймання голки після ін’єкції.

Дані про використання цих технік введення дегареліксу 231 хворому зібрали під час дослідження, яке проводили у 25 центрах на території Канади (неопубліковані дані від компанії «Феррінг»). Це дослідження, яке вивчало найкращі практики, що застосовуються для оптимізації підшкірної доставки дегареліксу, показало, що комбіновані методи ін’єкцій використовувалися у 51 % хворих. З усіх окремих технік найчастіше застосовувалося «Правило 30 секунд» (див. рис.1).

imageРисунок 1. Порівняння комбінованих та окремих технік ін’єкції дегареліксу (n = 231)

Вивчення окремих та комбінованих технік підшкірної ін’єкції дегареліксу показало, що «Правило 30 секунд» було частиною техніки у 68 % випадків, за популярністю йому поступалися техніка Z-track (55 %) та техніка «бульбашка позаду» (back bubble) (39 %).

Техніка «бульбашка позаду» (back bubble)

Техніка «бульбашка позаду» передбачає залишення невеличкої повітряної бульбашки у шприці (біля плунжера). У шприці (повітряному шлюзі) залишається до 0,2–0,3 мл повітря, і під час ін’єкції в підшкірну тканину спершу вводять увесь обсяг лікарського засобу, а потім – повітря [9, 13]. Основною метою техніки «бульбашка позаду» є створення розриву в пункційному каналі та герметична ізоляція лікарського засобу під місцем розриву задля сприяння формуванню депо та мінімізації витоку і контакту лікарського засобу з дермою.

Техніка «бульбашка попереду» (front bubble)

Після набирання розведеного вмісту ампули у шприц і приєднання до нього сухої голки у стрижні голки утворюється повітряний простір (передня повітряна бульбашка) [14]. Він утворюється дуже просто, якщо не підштовхувати лікарський засіб до стрижня голки. Стрижень голки, у якому немає лікарського засобу (тобто в ньому є лише повітря), мінімізує втрату лікарського засобу зі шприца під час ін’єкції і гарантує, що дерма не контактуватиме з пептидом після введення лікарського засобу в місце ін’єкції.

Техніка «подвійної бульбашки» (double bubble)

Техніка «повітряний сандвіч» або «подвійна бульбашка» (air sandwich/double bubble) рекомендується як стратегія підшкірної ін’єкції для уникнення дисемінації подразнюючого лікарського засобу до пункційного каналу і зменшення реакцій у місці ін’єкції [14].

Техніка «подвійної бульбашки» – це комбінація технік «бульбашка попереду» та «бульбашка позаду», описаних у цій статті, – тобто повітряна бульбашка за лікарським засобом (біля плунжера шприца) і суха голка, яка містить лише повітря. (Не виштовхуйте повітря в голку перед ін’єкцією). Лікарський засіб вводять підшкірно.

Техніка Z-track

Так само як і техніка «бульбашка позаду», техніка Z-track [13] має на меті мінімізацію зворотного витоку через пункційний канал [15]. Її зазвичай рекомендують для внутрішньом’язових ін’єкцій, але вона може бути адаптована і для підшкірних препаратів, оскільки вважається, що ця техніка зменшує біль і практично усуває ризик витікання ліків назад до пункційного каналу [16].

Відповідно до техніки Z-track шкіра та підшкірна тканина зміщуються в бічному напрямі до того, як вводять голку, яка переміщує шкірні та підшкірні тканини на 1–2 см. Потім вводять голку і роблять ін’єкцію. Після видалення голки тканина повертається на місце, пункційний канал затягується, що запобігає витоку в місці ін’єкції. Техніку Z-track описано в Схемі 3. [13, 15].

Схема 3. Техніка Z-track для підшкірних ін’єкцій (на основі застосування для внутрішньом’язових ін’єкцій)

  • Недомінантною рукою змістіть шкіру пацієнта та підшкірну клітковину, потягнувши шкіру в бічному напрямку або донизу від місця ін’єкції.
  • Міцно тримаючи шкіру, швидко і плавно введіть голку під кутом не менше 45 градусів у тому місці, де знаходився ваш палець перед зміщенням шкіри вбік.
  • Міцно тримайте шкіру недомінантною рукою.
  • Домінантною рукою набирайте в шприц лікарський засіб протягом 5–10 секунд.
  • Якщо кров не повертається з аспірацією, повільно введіть лікарський засіб (зі швидкістю 10 с/мл). Якщо ви помітили кров у шприці, витягніть голку, належним чином утилізуйте лікарський засіб і шприц та підготуйте ще одну дозу для ін’єкції.
  • Після повного введення лікарського засобу зачекайте 10 секунд, перш ніж виймати голку, щоб лікарський засіб рівномірно поширився в тканині.
  • Витягніть голку плавним, спокійним рухом під тим самим кутом, під яким її було введено.
  • Відпустіть шкіру, щоб вона повернулася до звичайного положення, створюючи зигзагоподібний пункційний канал. Горизонтальне ковзання площин тканини запобігає витіканню лікарського засобу з місця ін’єкції.
  • За допомогою сухої марлі легенько притисніть місце пункції.
  • Ніколи не масажуйте місце ін’єкції методом Z-track, оскільки це може призвести до виникнення подразнень.
  • Огляньте місце ін’єкції на наявність ускладнень та перевірте його знову за 2–4 години, якщо це можливо.
  • Попросіть пацієнта не носити одяг, який щільно прилягає до тіла або обмежує рухи, тому що це може витіснити введений лікарський засіб.

Уповільнене витягання голки після ін’єкції («Правило 30 секунд»)

За допомогою цієї техніки, після введення дегареліксу голку не виймають, а залишають на місці принаймні протягом 30 секунд, щоб утворилося гелево-матричне депо. Утворення матриці дегареліксу мінімізує кількість лікарського засобу, який повертається назад крізь голку і контактує з дермою. Щоб зачекати 30 секунд, можна тихенько заспівати пісеньку «З днем народження» («Happy Birthday»). Гучний спів, безумовно, відволіче і збентежить пацієнта!

ВИСНОВОК

Ці підшкірні методи ін’єкцій («бульбашка позаду», «бульбашка попереду», Z-track та «Правило 30 секунд»), що використовуються окремо або в комбінаціях, сприяють кращому утворенню депо, мінімізують контакт лікарського засобу з більш чутливим шкірним шаром та зворотний витік у місці пункції. За умови правильного застосування, ці методи, швидше за все, підвищать ступінь задоволеності пацієнта і дотримання режиму терапії, одночасно оптимізуючи повну доставку лікарського засобу.

ЛІТЕРАТУРА

  1. Ferring Pharmaceuticals, Firmagon (degarelix for injection) Prescribing Information, Revised 03/2015 (Available at http://www.firmagon.us/assets/full_pi-2cf8bc4f2d7216ec431b83f29b875150.pdf.pdf
  2. Klotz L, Boccon-Gibod L, Shore ND et al. The efficacy and safety of degarelix: a 12-month, comparative, randomized, open-label, parallel-group phase III study in patients with prostate cancer. BJU Int 2008;102(11):1531-1538.
  3. Boccon-Gibod L, Iversen P, Persson BE. Degarelix 240/80 mg: a new treatment option for patients with advanced prostate cancer. Expert Rev Anticancer Ther 2009; 9(12):1737-1743.
  4. Barkin J. Risks, benefits and approaches to hormonal blockade in prostate cancer. Highlights from the European Urology Association (EUA) Meeting 2015. Can J Urol 2015;22(3):7847-7852.
  5. Tombal B, Miller K, Boccon-Gibod L et al. Additional analysis of the secondary endpoint of biochemical recurrence rate in a phase 3 trial (CS21) comparing degarelix 80 mg versus leuprolide in prostate cancer patients segmented by baseline characteristics. Eur Urol 2010;57(5):836–842.
  6. Crawford ED, Shore ND, Moul JW et al. Long-term tolerability and efficacy of degarelix: 5-year results from a phase III extension trial with a 1-arm crossover from leuprolide to degarelix. Urology 2014; 83(5):1122–1128.
  7. Hunter J. Subcutaneous injection technique. Nursing Standard 2008; 22(21):44.
  8. Michell GS. Pauszek M. Effect of injectate volume on local hematoma formation during low-dose heparin therapy. Crit Care Med 1987; 15:87–88.
  9. Avşar G, Kaşikзi M. Assessment of four different methods in subcutaneous heparin applications with regard to causing bruise and pain. Int J Nurs Pract 2013;19(4):402–408.
  10. Ross S, Soltes D. Heparin and hematoma: does ice make a difference? J Adv Nurs 1995;21(3):434–439.
  11. Kuzu N, Ucar H. The effect of cold on the occurrence of bruising, haematoma and pain at the injection site in subcutaneous low molecular weight heparin. Int J Nurs Stud 2001; 38(1):51–59.
  12. Dadaeen A, Bahreini M, Bazi P, Ostovar A, Raeisi A, Dobaradaran S. The effect of duration of subcutaneous injection on the extent of bruising and pain intensity at injection sites among patients receiving enoxaparin sodium: a randomized self-controlled clinical trial. Int Cardiovasc Res J 2015; 9(2):77–82.
  13. Workman B. Safe injection techniques. Nursing Standard 1999; 13(39):47–53.
  14. Kurtin S, Knop CS, Milliron T. Subcutaneous administration of bortezomib: strategies to reduce injection site reactions. J Adv Pract Oncol 2012;3(6):406–410.
  15. Pullen RL. Administering medication by the Z-track method. Nursing 2005; 35(7):24
  16. Beyea SC, Nicoll LH. Administration of medications via the intramuscular route: an integrative review of the literature and research-based protocol for the procedure. Appl Nurs Res 1995; 8(1):23–33.

Can J Urol 2016;23(1):8179-8183.

START TYPING AND PRESS ENTER TO SEARCH