Застосування препарату ендометрин для підтримання лютеїнової фази в рандомізованому, контрольованому, відкритому проспективному клінічному дослідженні протоколів екз з використанням комбінації препаратів менопур і бравель для контрольованої стимуляції функції яєчників

21.08.2016 | Акушерство, Випуск №4, серпень 2016 р., Жіноче здоров'я | 2016-08-21 21 Серпня 2016

Кевін Дж. Дуді (Kevin J. Doody), д-р. мед. наук ¹
Вікі Л. Шнелл (Vicki L. Schnell), д-р. мед. наук ²
Рассел А. Фоулк (Russell A. Foulk), д-р. мед. наук ³,
Чарльз Е. Міллер (Charles E. Miller), д-р. мед. наук ⁴
Бредфорд А. Колб (Bradford A. Kolb), д-р. мед. наук ⁵
Емілі Дж. Блейк (Emily J. Blake), д-р. мед. наук ⁶
Володимир І. Янков , д-р. мед. наук ⁶

¹ Центр допоміжної репродукції, Бедфорд, Техас;
² Центр репродуктивної медицини, Вебстер, Техас;
³ Невадський центр репродуктивної медицини, Ріно, Невада;
⁴ Charles Miller & Associates, Арлінгтон Хайтс, Іллінойс;
⁵ Репродуктивний центр ім. Хантінгтона, Пасадена, Каліфорнія;
⁶ Ferring Pharmaceuticals, Inc., Парсіппені, Нью-Джерсі.

Fertil Steril® 2009;91: 1012-7.
©2009 Американське товариство репродуктивної медицини

Мета. Оцінювання ефективності і безпеки вагінальних таблеток прогестерону (P₄)  (Ендометрин) для підтримання лютеїнової фази при застосуванні допоміжних репродуктивних технологій (ДРТ).

Методи дослідження. Багатоцентралізоване, рандомізоване, відкрите (експертно сліпе) клінічне дослідження фази III.

Місце. 25 центрів ДРТ в США.

Пацієнт(и). Всього 1211 пацієнток, що проходять ДРТ, було рандомізовано у три групи: Ендометрин 100 мг двічі на добу (n – 404), Ендометрин 100 мг тричі на добу (n – 404) і P₄ 90 мг 8 % гель щоденно (n – 403).

Втручання.  Екстракорпоральне запліднення і перенесення ембріона проводились відповідно до протоколів конкретних пацієнтів. Через день після забору яйцеклітин  починали застосування Ендометрину або вагінального P₄ гелю для підтримання лютеїнової фази, що тривало до 10 тижнів вагітності.

Основні критерії оцінювання.  Біохімічні, клінічні показники, а також показники вагітності, що розвивається і народжуваності живої дитини.

Результат(и).  Показники настання вагітності були високими і подібними в усіх досліджуваних групах, біохімічні показники перевищували 50 %, клінічні показники і показники вагітності, що розвивається > 40 %, а показники народження живої дитини – 35–38 %. Профілі побічних явищ були схожими в усіх групах.

Висновки.  Показники настання вагітності і показники народження живої дитини при застосуванні Ендометрину двічі на добу і тричі на добу були високими і схожими з показниками, отриманими при використанні P₄ гелю. Профілі побічних явищ для обох режимів дозування були подібними до показників, отриманих при використанні P₄ гелю і в основному, пов’язаними з стимуляцією під час ЕКЗ і забору яйцеклітин. Ендометрин був безпечним і добре переносився.

Ключові слова: ЕКЗ, ДРТ, підтримка лютеїнової фази, прогестерон, додаткове введення прогестерону, вагітність.

При проведенні екстракорпорального запліднення (ЕКЗ) та інших допоміжних репродуктивних технологій (ДРТ), лікування часто пов’язано з пригніченням нормальної функції яєчників. Прогестеронова (P4) підтримка лютеїнової фази при проведенні циклів ЕКЗ стала стандартною процедурою [1, 2] на додаток до ендогенного синтезу прогестерону жовтим тілом, який може бути порушений під час протоколів лікування. Було показано, що додавання прогестерону покращує показники настання вагітності під час ЕКЗ [3].

Екзогенний P4 можна вводити перорально, вагінально і у вигляді внутрішньом’язових ін’єкцій. Враховуючи ефект первинного метаболізму в печінці, пероральне введення вимагає високих доз прогестерону, які можуть призвести до побічних ефектів. Внутрішньом’язові ін’єкції не регламентовані FDA (Комітет контролю якості та безпеки лікарських засобів і харчових продуктів США) і є болючими. Вагінальні форми більш комфортні і зручні для застосування і, крім того, дають змогу провести таргетну доставку препарату до матки [4]; оскільки  згідно з теорією, поглинання через стінки піхви надає можливість досягти високого рівня прогестерону безпосередньо в матковому кровообігу, тим самим забезпечуючи високий рівень P4 в тканині ендометрію. Проте, супозиторії з додаванням прогестерону забезпечують різні і ненадійні рівні P4 [5]. І навпаки, вагінальні таблетки Ендометрин (Ferring Pharmaceuticals, Parsippany, NJ) забезпечують відтворювані рівні і демонструють меншу варіабельність, ніж вагінальний P4 гель під час фармакінетичних досліджень, де вимірюються концентрації препарату в сироватці крові з плином часу [6].

Метою даного дослідження було порівняння ефективності і безпеки мікронізованного P4 природного походження у формі вагінальних таблеток Ендометрин із вагінальним P4 гелем для підтримки вагітності у жінок, що проходять ЕКЗ, з використанням комбінації препаратів Менопур і Бравель (обидва – виробництва Ferring Pharmaceuticals) для стимуляції функції яєчників. Ендометрин 100 мг вводили двічі або тричі на добу [7] за допомогою аплікатора; обидва режими порівнювали з щоденним застосуванням вагінального P4 гелю.

МАТЕРІАЛИ ТА МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕННЯ

Це багатоцентрове, рандомізоване, відкрите (експертно сліпе) дослідження фази ІІІ в паралельних групах у жінок, що проходять ЕКЗ (з використанням комбінації препаратів Менопур і Бравель) проводилось для порівняння показників настання вагітності після підтримання лютеїнової фази за допомогою мікронізованного P4 природного походження у формі вагінальних таблеток (Ендометрин двічі або тричі на добу) або вагінального P4 гелю щоденно відповідно до інструкцій у анотації. Дослідження проводилося в 25 центрах в США з липня 2005 по квітень 2006 року.

Дозвіл Інституційної спостережної ради було отримано від усіх центрів до початку дослідження. Перед проведенням будь-яких конкретних процедур дослідження була отримана письмова інформована згода від усіх пацієнток. Кожен центр дотримувався протоколу ЕКЗ, розробленого в практиці клініки. Всі пацієнтки отримували досліджуваний препарат протягом щонайменше двох тижнів, а в разі настання вагітності, продовжували прийом досліджуваного препарату протягом 10 тижнів.

Відбір пацієнток

Здорові жінки в пременопаузі і у віці від 18 до 42 років, з ІМТ < 34 кг/м2, з базовим рівнем ФСГ < 15 МО/мл, що мали в анамнезі безпліддя, що вимагає ЕКЗ, могли взяти участь у дослідженні, якщо вони мали нормальну  матку і придатки, відповідні для ДРТ за результатами трансвагінального УЗД, і сперму партнера або донора з результатами аналізу сперми, відповідними для ЕКЗ. Пацієнтки з рецидивами невиношування в анамнезі (що визначалось як три або більше спонтанних абортів), аномальними матковими кровотечами невстановленого походження або поганою реакцією на гонадотропіни в анамнезі (два або менше зрілі фолікули), або двома попередніми перерваними циклами, виключались з дослідження. Пацієнтки з клінічно значущими системними захворюваннями або партнерами з вираженою лейкоспермією або ознаками інфекції в зразку сперми також виключались з дослідження. Будь-яка пацієнтка, в якої було неможливо отримати не менш ніж три яйцеклітини в циклі дослідження, не підлягала рандомізації і не продовжувала участі в дослідженні підтримання лютеїнової фази.

Процедура дослідження

Дослідження було розподілене на дві фази: попередня фаза і рандомізація/лікування. Попередня фаза містила: скринінг, пригнічення агоністами ГнРГ, стимуляцію функції яєчників, введення ГХЛ і забір яйцеклітин.

Процедури скринінгу складалися з  медичного анамнезу та історії безпліддя, фізичного та гінекологічного обстеження, трансвагінального ультразвуковеого обстеження, оцінювання рівнів гормонів та аналізу сперми. Після успішного завершення процедури скринінгу проводили пригнічення функції гіпофіза/яєчників шляхом введення агоніста ГнРГ (не антагоніста), використовуючи довгий протокол з ініціацією лютеїнової фази і щоденними ін’єкціями (не депо-форм), відповідно до звичайного протоколу відповідного центру. До початку лікування гонадотропіном вимагалась документація щодо перебігу даун-регуляції, що підтверджувалось рівнем E2 в сироватці крові <50 пг/мл, товщиною ендометрію <7 мм і відсутністю ознак активності яєчників при трансвагінальному ультразвуковому обстеженні.

Терапія гонадотропінами здійснювалася відповідно до стандартного протоколу ЕКЗ у кожному центрі, з єдиною умовою – застосування мінімум одного флакона лМГ (Менопур) щоденно в комбінації з ФСГ (Бравель) для забезпечення належної  ЛГ-активності у всіх пацієнток. Крім того, центри могли поєднувати Бравель і Менопур в одному шприці і вводити їх у формі однієї ін’єкції один раз на добу. Введення лМГ/ФСГ у формі однієї ін’єкції один раз на добу проводилось приблизно у 2/3 пацієнток (n – 777), а іншим ін’єкції проводились двічі на добу. Стимуляцію препаратами Бравель і Менопур припиняли, коли середній діаметр основного фолікула був > 18 мм. Одноразове внутрішньом’язове введення ГХЛ (Novarel, Ferring Pharmaceuticals) використовувалося для індукції овуляції. Забір яйцеклітин здійснювався протягом 36 годин після введення ГХЛ відповідно до процедур конкретного центру.

Після попередніх процедур пацієнток у довільному порядку розподіляли до однієї з трьох груп лікування: Ендометрин 100 мг двічі на добу, Ендометрин 100 мг тричі на добу або препарат порівняння, P4 вагінальний гель 8 % (Crinone; Serono Pharmaceuticals, Рокленд, Масачусетс). Зважаючи на вплив віку і яєчникового резерву на лікування гормонами, дослідження було розділене і розподілене апріорі за віком відповідно до категорій Товариства допоміжних репродуктивних технологій (SART) (<35, 35–37, 38–40 і 41–42 років) і за яєчниковим резервом, що визначався за базовими рівнями ФСГ (<10 і 10–15 МО/л). Розподіл до груп лікування здійснювався за допомогою електронної системи інтерактивних голосових відповідей по телефонну, що забезпечило рівну кількість пацієнток у групах лікування по всіх дослідницьких центрах і факторах стратифікації.

Розподіл пацієнток за даними групами проводився або в день забору ооцитів, або на наступний день. Застосування досліджуваного препарату (Ендометрин двічі на добу, Ендометрин тричі на добу або гель) починали через день після забору яйцеклітин. Перенесення ембріонів (ПЕ) проводилось на 3 або 5 день, відповідно до локальних протоколів клінік. Єдиним обмеженням щодо ПЕ було те, що не більше трьох ембріонів (3 день після забору) або не більше двох бластоцист (5 день після забору) могли бути перенесені одній пацієнтці, та використовувались лише свіжі ембріони з циклу.

Приблизно через 14 днів після ПЕ проводився сироватковий тест на вагітність для підтвердження біохімічної вагітності. Зважаючи на змінність графіку ПЕ, для забезпечення гнучкості планування, перший тест на вагітність проводили через 14 ± 5 днів після ПЕ. У разі позитивних результатів проводився додатковий сироватковий тест на вагітність через два дні. Якщо перший тест був негативним, лікар міг провести додатковий підтверджувальний тест. Якщо в пацієнтки не наставала підтверджена біохімічна вагітність, їй проводились процедури контролю, після чого її виводили з дослідження. Через 14 ± 5 днів після другого позитивного сироваткового тесту на вагітність проводили трансвагінальне ультразвукове обстеження для підтвердження клінічної вагітності, що визначається як наявність внутрішньоматкового плідного яйця. Триваюча вагітність, що визначається як наявність руху серця у плода, підтверджувалась під час цього ультразвукового дослідження або пацієнтка продовжувала приймати досліджуваний препарат, і друге трансвагінальне ультразвукове обстеження проводили приблизно на шостому тижні вагітності, щоб визначити рух серця в плода.

Хоча досліджуваний препарат вводили відкрито, дослідження проводилось експертно-сліпим методом, тобто особа, яка проводила трансвагінальне ультразвукове дослідження для підтвердження клінічної та триваючої вагітності, не мала інформації про розподіл пацієнток за групами лікування. При настанні вагітності пацієнтки продовжували прийом досліджуваного препарату протягом 10 тижнів, до 12-тижневого гестаційного віку. Останній візит встановлювався після завершення десятого тижня дослідження (у день прийому останньої дози або протягом трьох днів з моменту прийому останньої дози препарату). Крім того, досліджуваний центр зв’язувався з кожною пацієнткою по телефону або поштою в очікуваний час пологів для отримання даних про народження.

Вимірювання результатів

Ефективність визначалася за розвитком вагітності. Встановлювалась біохімічна вагітність (що визначалась як позитивні результати тесту за показником бета-ГХЛ через 12–14 днів після ПЕ), клінічна вагітність (що визначалась як наявність плідного яйця на УЗД приблизно через чотири тижні після ПЕ), триваюча вагітність (що визначалась як наявність рухів серця у плода приблизно через шість тижнів після ПЕ) та показники народжуваності живої дитини.

Статистичний аналіз

Первинний аналіз було проведено для встановлення частоти настання вагітності для кожного режиму застосування Ендометрину порівняно з препаратом порівняння, використовуючи двосторонній довірчий інтервал 95 % і попередньо визначену нижню межу до 10 %. Використовувалась процедура поетапного зменшення. Спершу порівнювались показники триваючої вагітності між режимами Ендометрин тричі на добу і препарат порівняння. При виявленні не гірших результатів при цьому порівнянні показники вагітності, пов’язані з Ендометрином двічі на добу, порівнювали з препаратом порівняння. Аналогічну процедуру поетапного зменшення проводили для біохімічних і клінічних показників настання вагітності і показників народжуваності живої дитини. Аналіз ефективності проводився серед всіх рандомізованих пацієнток (популяція «всі пацієнтки, що почали отримувати лікування» [ITT]) і серед рандомізованих пацієнток, що проходили ПЕ (популяція визначення ефективності).

Відповідно до розрахунків, для отримання принаймні 80 % величини, яка демонструє, що Ендометрин є не менш ефективним за препарат порівняння по відношенню до показників триваючої вагітності, необхідна вибірка не менше 330 пацієнток, що піддаються оцінці, у кожній групі лікування. Цей розмір вибірки з використанням маржі не меншої ефективності 10 %, грунтувався на частоті настання вагітності 30 %. При підвищенні частоти настання вагітності збільшується і необхідний розмір вибірки.

Для всіх аналізів даних використовувалось статистичне програмне забезпечення (SAS 8,2 або вище; SAS Institute, Кері, Північна Кароліна).

РЕЗУЛЬТАТИ

Загалом було рандомізовано 1211 пацієнток після забору ооцитів: з них 404 пацієнтки були в групі, якій вводився Ендометрин двічі на добу і Ендометрин тричі на добу, та 403 пацієнтки – у групі препарату порівняння. Пацієнтки були віком від 19 до 42 років.

Як очікувалось у великій популяції ЕКЗ, більшість пацієнток була віком <35 років і мала достатній  яєчниковий резерв, що підтверджувалось вихідними рівнями ФСГ <10 МО/л. Етіологією безпліддя був «чоловічий фактор» у приблизно однієї третини пацієнток і «фізіологічний фактор» у приблизно однієї третини.

У Таблиці 1 представлені характеристики пацієнток та діагнози безпліддя в кожній групі лікування. Демографічні дані та діагнози безпліддя були схожі у всіх трьох групах лікування, без статистично значущих відмінностей.

Всі пацієнтки отримували комбінацію препаратів Бравель і Менопур з першого дня фази стимуляції. У цілому, вони мали хорошу реакцію на цю комбінацію гонадотропінів. Тривалість стимуляції становила у середньому 10,2 днів. Середня кількість забраних ооцитів становила 13,8. Перенесення ембріону мало місце у 97 % з пацієнток, всього було перенесено в середньому 2,4 ембріонів, а саме, в середньому 2,6 на 3-й день і 2,0 на 5-й день.

Із 1211 рандомізованих пацієнток 36 (3 %) не проводилось ПЕ. Із 1175 пацієнток, що мали ПЕ (популяція визначення ефективності), у 54 % були позитивні результати тесту за показником бета-ГХЛ.

Показник біохімічної вагітності для всіх рандомізованих пацієнток (популяція ITT) становив 52 %. Клінічні показники настання вагітності були подібними і високими в усіх трьох групах і перевищували 40 %. Показники триваючої вагітності становили приблизно 40 % в кожній групі лікування, а загальні показники народжуваності живої дитини – 37 %. Серед пацієнток, в яких була зареєстрована триваюча вагітність, у 90 % в кожній групі лікування народилась жива дитина. Серед груп не було клінічно значущих відмінностей за біохімічними, клінічними показниками або показниками триваючої вагітності або народження живої дитини (Таблиця 2). Незважаючи на обмеження загальної кількості ембріонів, які дозволялось переносити кожній пацієнтці, показники вагітності і пологів були високими.

Виходячи з нижньої межі 95 % довірчого інтервалу, Ендометри двічі на добу і тричі на добу був не менш ефективним, ніж препарат порівняння щодо показників триваючої вагітності і народжуваності живої дитини і дав зіставні результати.

На момент рандомізації пацієнтки були розділені за специфічними критеріями віку (SART) та вихідними рівнів ФСГ, оскільки відомо, що ці фактори впливають на показники настання вагітності. Проте це дослідження не передбачало аналіз цих підкатегорій. Дані підгруп для двох категорій представлені у Таблиці 3.

Частота багатоплідних вагітностей була однаковою в трьох групах лікування. Більшість пацієнток мали одноплідну вагітність, 14–18 % пацієнток – двійню і 1–2 % пацієнток мали трійню. Багатоплідних вагітностей більше трійні не було.

Побічні явища виникали у 53 % пацієнток в групі, що отримувала Ендометрин двічі на добу, 54 % в групі, що отримувала Ендометрин тричі на добу і 52 % в групі, що отримувала препарат порівняння.

Таблиця 1. Демографічні дані та характеристики безпліддя.

Примітка. Значення вказані у числовому (процентному) форматі, якщо не визначено інше.

^a P значення від c2 тесту.

^b P значення від одностороннього дисперсійного аналізу.

^c P значення від точного критерію Фішера.

Профілі побічних ефектів були схожими в усіх групах. Інформація про всі побічні ефекти збиралась і повідомлялась, включаючи ті, що могли бути пов’язані з використанням вагінальних P4 препаратів (наприклад, вагінальне подразнення, виділення, кровотечі, труднощі при введенні); це були не найбільш поширені явища. Найбільш частими небажаними явищами під час дослідження в цілому були: біль після забору ооцитів (26 %), болі в животі (12 %), нудота (8 %) і синдром гіперстимуляції яєчників (7 %). Це все відомі небажані явища, пов’язані з ЕКЗ стимуляцією і забором яйцеклітин (див. табл. 4).

Жодних небажаних явищ, пов’язаних з досліджуваним препаратом, не було (див. табл. 4).

Таблиця 4. Переносимість: небажані явища і серйозні небажані явища.

ОБГОВОРЕННЯ

Пацієнтки, що проходять ЕКЗ, зазвичай отримують прогестерон в лютеїновій фазі для підвищення шансу настання вагітності після контрольованої гіперстимуляції функції яєчників; було встановлено, що додаткове введення P4 покращує показники настання вагітності [1–3]. У цьому дослідженні пацієнтки мали добру реакцію на стимуляцію функції яєчників при використанні комбінації препаратів Бравель і Менопур, що дала високі загальні показники триваючої вагітності і народження живої дитини, 41 % і 37 %, відповідно.

Ці показники є особливо хорошими, враховуючи ліберальні критерії включення у дослідження: вік до 42 років, ІМТ до 34 кг/м2, вихідний рівень ФСГ до 15 МО/л і статус курця. Між трьома групами лікування не було клінічно значущих відмінностей за показниками настання вагітності або народжуваності живої дитини. У всіх групах лікування біохімічні показники настання вагітності перевищували 49 %; клінічні показники настання вагітності становили не менше 40 %, показники триваючої вагітності – не менше 39 %, а показники народжуваності живої дитини – не менше 35 % (див. табл. 2).

Таблица 2. Показники настання вагітності і народження живої дитини по режимах лікування.

Примітка. Значення вказані у числовому (процентному) форматі [з 95% нижньою межею довірчого інтервалу для різниці].

Показники народжуваності живої дитини були високими і подібними в усіх групах лікування: 35 % в групі, що отримувала Ендометрин двічі на добу, і 38 % в групі, що отримувала Ендометрин тричі на добу, і препарат порівняння.

Багато факторів впливають на фертильність і на показники успіху лікування безпліддя. Примітно, що вік і яєчниковий резерв (про що свідчить рівень ФСГ в сироватці крові) сильно корелюють з показниками успішної вагітності і є первинними клінічними чинниками у визначенні індивідуальної схеми лікування для кожної пацієнтки. Було визнано, що для старших жінок і для жінок із зниженим яєчниковим резервом, як правило, вимагаються більш високі дози гонадотропіну (ФС Г> 10 МО/л). Крім того, у цих жінок часто збільшується доза додаткового P4 [8].

Зважаючи на вплив віку і яєчникового резерву на реакцію на гормональне лікування, досліджувана група була попередньо розділена і рандомізована відповідно до віку і вихідного рівня ФСГ. Як очікувалось, у великій популяції ЕКЗ більшість пацієнток була віком <35 років (61 %) і мала ФСГ <10 МО/л (88 %). У цих двох підгрупах була достатня кількість пацієнток, що давала можливість достовірного порівняння Ендометрину з препаратом порівняння, у той час як в інших підгрупах – ні. У підгрупі жінок віком <35 років біохімічні показники настання вагітності при застосуванні Ендометрину і препарату порівняння становили не менше 56 %, і показники народжуваності живої дитини – 40 % або більше (див. табл. 3).

Таблица 3. Наслідки вагітності в залежності від віку і яєчникового резерву.

Ці дані показують, що застосування Ендометрину для підтримки лютеїнової фази при ДРТ забезпечує відмінні показники настання вагітності за один цикл, порівняно з даними, отриманими з Центрів з контролю і профілактики захворювань [9], навіть незважаючи на обмеження кількості перенесених ембріонів і дуже ліберальні критерії включення у дослідження. Відносно високі показники успішності в цьому дослідженні є наслідком багатьох факторів, включаючи успішну стимуляцію функції яєчників при використанні комбінації препаратів Менопур і Бравель з 1-го дня фази стимуляції. Ендометрин  очевидно забезпечує більш ніж достатню підтримку лютеїнової фази, що було встановлено при порівнянні показників народжуваності живої дитини з клінічними показниками настання вагітності. Насамкінець, Ендометрин є безпечним і ефективним методом підтримання лютеїнової фази під час ЕКЗ, що добре переноситься жінками.

ЛІТЕРАТУРА

1. Soliman S., Daya S., Collins J., Hughes EG. The role of luteal phase support іn infertility treatment: a meta-analysis of randomized trials. Fertil Steril 1994; 61:1068–76.
2. Penzias AS. Luteal phase support. Fertil Steril 2002; 77:318–23.
3. Pritts EA, Atwood AK. Luteal phase support in infertility treatment: a meta-analysis of the randomized trials. Hum Reprod 2002; 17: 2287–99.
4. Bulletti C., de Ziegler D., Flamigni C., Giacomucci E., Polli V., Bolelli G. et al. Targeted drug delivery in gynaecology: the first uterine pass effect. Hum Reprod 1997; 12:1073–9.
5. Mahaguna V., McDermott JM., Zhang F., Ochoa F. Investigation of product quality between extemporaneously compounded progesterone vaginal suppositories and an approved progesterone vaginal gel. Drug Dev Ind Pharm 2004; 30:1069–78.
6. Preston RA., Norris PM., Blake EJ., Yankov VI. Single day and multiple day pharmacokinetics of a novel vaginal micronized progesterone tablet (Endometrin) compared to Crinone vaginal gel in healthy female subjects. Reprod Sci 2007; 14(Suppl):198A.
7. Levy T., Gurevitch S., Bar-Hava I., Ashkenazi J., Magazanik A., Homburg R., et al. Pharmacokinetics of natural progesterone administered in the form of a vaginal tablet. Hum Reprod 1999; 14:606–10.
8. Meldrum DR. Female reproductive aging-ovarian and uterine factors. Fertil Steril 1993; 59:1–5.
9. Centers for Disease Control and Prevention. 2005 assisted reproductive technology (ART) report: national summary. Представлено за посиланням: http://apps. nccd.cdc.gov/ART2005/nation05.asp. – Режим доступу: 14 лютого 2008 року.