Проблема преждевременной яичниковой недостаточности. Современные подходы к диагностике и лечению

Е. С. Касьян, врач акушер-гинеколог, репродуктолог, гинеколог-эндокринолог, врач первой категории.
Медицинская группа компаний «Адонис»

Актуальность статьи заключается в том, что проблема преждевременного истощения яичников является одной из причин бесплодия, а также значительно нарушает качество жизни молодых (до 38 лет) женщины в связи с формированием нарушений менструального цикла, вегетососудистой и репродуктивной систем. Проблема преждевременного истощения яичников или преждевременной яичниковой недостаточности становится все более актуальной и в настоящее время встречается в 1,6–2 % случаев.

Ключевые слова: преждевременная яичниковая недостаточность, преждевременное истощение яичников, менопауза, резерв яичника, яичник, яйцеклетка, бесплодие, ВРТ, донация ооцита, генетика, Х-хромосома, беременность.

Преждевременная яичниковая недостаточность (ПЯН) – это состояние истощения овариального резерва с повышением гонадотропных гормонов и нарушением регулярности менструаций (как при менопаузе), возникающая в возрасте до 40 лет (в среднем в 36–38 лет). ПЯН обнаруживается у 10–28 % женщин с первичной аменореей, и у 4–18 % женщин со вторичной аменореей [4].

Эмбриология яичника и нормальный процесс старения

В биологическом смысле старение организма универсально и неизбежно. Процесс старения репродуктивной системы определяется взаимодействием между генетическими аспектами и многообразным влиянием факторов окружающей среды. На седьмой неделе внутриутробного развития плода примордиальные зародышевые клетки мигрируют из энтодермы желточного мешка в половой валик и превращаются в яичники [5]. Примордиальные зародышевые клетки достигают стадии оогонии и начинают активно делиться, достигая пика к 20 неделе гестации (в максимальном количестве  6–8 млн), примерно 2/3 которых входят в профазу первого мейотического деления и остаются в таком состоянии [4]. Предполагается, что роль стероидных гормонов заключается в контроле образования в яичнике примордиальных фолликулов и их развития на ранних стадиях [8]. К моменту рождения девочки в яичнике присутствует около 1 млн фолликулов, а к началу полового созревая, из-за атрезии фолликулов, количество зародышевых женских клеток значительно уменьшается и остается в количестве около 300 тыс. ооцитов [9]. В течение жизни из этих фолликулов только 400–500 (около 1 %) овулируют в репродуктивном возрасте [8]. Также в течение репродуктивного периода во время каждой менструации идет запуск роста одного фолликула и рекрутинг около 30–40 фолликулов, которые уйдут в атрезию, так и не дав яйцеклетки.

Старение яичника, приводящее к утрате его функции и менопаузе, – длительный, непрерывный и генетически детерминированный процесс. Первым признаком яичниковой недостаточности зачастую является нарушение менструальной функции и, конечно, недостаточный (бедный) ответ на стимуляцию яичников. Время от нарушения регулярной менструальной функции и наступления менопаузы в среднем составляет шесть лет (возраст наступления менопаузы не имеет значения). Оптимальным репродуктивным возрастом – пиком фертильности – считается возраст от 20 до 35 лет. После 35 лет репродуктивный потенциал угасает ускоренно [11]. Также в возрасте старше 35 лет повышаются риски преждевременных родов и анеуплоидии плода. Связано это со снижением качества ооцитов из-за нерасхождения хромосом при мейозе, накоплением повреждений в ДНК и микротрубочках мейотического веретена [10]. Также в этот период изменяется уровень гормонов гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы. Увеличение концентрации фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в раннюю фолликулярную фазу (3–5 день МЦ)  является маркером снижения фолликулярного запаса и предвестником менопаузы [2]. Повышение ФСГ в пременопаузальном периоде ускоряет рекрутирование преантральных фолликулов [3].

Патофизиологические аспекты ПЯН

Необходимо отметить, что причиной возникновении синдрома преждевременного истощения яичников становится множество факторов. В большинстве случаев они носят спорадический характер, и причины патологии до конца не выявлены. Некоторые из них связаны с  генетической предрасположенностью к возникновению ПЯН (например, женщины первой линии родства страдают в 4–30 % случаев) [14; 15].

Наиболее известные причины возникновения ПЯН:

  1. Генетические факторы:
  • связанные с Х-хромосомой (изменение количества Х-хромосом, их делеция и премутация);
  • мутации отдельных генов (галактоземия, дефекты рецепторов гонадотропинов, дефекты ферментов стероидогенеза и дефекты ингибина);
  • генетические синдромы (полигландулярные аутоиммунные синдромы, синдром Перро, синдром BPEI, дистрофическая миопатия и др).
  1. 2. Аутоиммунные факторы:
  • изолированная аутоиммунная патология яичников;
  • полигландулярные аутоиммунные синдромы І и ІІ типов.
  1. 3. Ятрогенные причины:
  • химиотерапия;
  • лучевая терапия;
  • множественные оперативные вмешательства на яичниках.
  1. Инфекционный фактор.
  2. Токсические воздействия окружающей среды (тяжелые металлы, курение и др.).
  3. Идиопатические причины.

Генетические факторы

Список потенциальных заболеваний, приводящих к ПЯН, обширен, однако некоторые генетические причины четко установлены. Наиболее частой причиной генетических нарушений является дефект в половых хромосомах. Х- хромосома содержит гены, которые отвечают за функционирование яичников и именно две Х-хромосомы поддерживают их работу. Самыми распространенными дефектами являются дефекты с набором хромосом (45 Х0 и 47 ХХY) [20]. Считается, что активация Y-хромосомы приводит к тестикулярной дифференцировке недифференцированных гонад, а для яичника необходима активация другого гена.

Синдром Сваейра – синдром тестикулярной регрессии (кариотип – 46 ХY). В эмбриогенезе плод с 46 XY кариотипом, имея мутацию в гене SRY, не образует семенники, и антимюллеровый гормон не продуцируется. В результате фенотипически формируется женщина, имеющая влагалище, матку и фаллопиевые трубы, при этом с первичной аменореей. Зародышевые клетки в гонадах теряются до рождения. Остатки гонад должны быть удалены хирургическим путем из-за повышенного риска развития опухоли зародышевых клеток.

Синдром Шерешевского-Тернера (кариотип – 45 Х0) также характеризуется первичной аменореей с дисгенезией гонад, при этом овариальные фолликулы дегенерируют до рождения. Однако Синдром Шерешевского-Тернера имеет варианты мозаицизма, тогда такие пациенты могут иметь наступлении менархе, и незначительный запас ооцитов у них есть. [21]. Единственный выход по наступлению беременности – это сохранение ооцитов в виде яичниковой ткани в возрасте 12–14 лет. В мире есть единичный опыт пересадки яичниковой ткани с синдромом Шерешевского-Тернера. К сожалению, беременность не наступила из-за катастрофически низкого содержания ооцитов в ткани яичника (Medscape, 2017). Единственным надежным методом получения беременности у таких пациентов является донация ооцита. При этом подготовка матки и эндометрия происходит в течение минимум шести месяцев циклическими эстроген-гестагенными препаратами. [12].

Еще один генетический синдром – синдром Х-ломкой хромосомы (синдром Мартина-Белл). Развитие синдрома связано с экспансией единичных тринуклеотидов (ЦГГ) в Х-хромосоме и приводит к недостаточной экспрессии белка FMR1, который необходим для нормального развития нервной системы.  Нормальное количество повторов последовательностей ЦГГ (отсутствие синдрома) – от 29 до 31 повторов.  Премутация – от 55 до 200 повторов (синдром не развивается). Полная мутация – более 200 повторов (обычно от 230 до 4 тыс.), при которой проявляется синдром. Промежуточное состояние, или аллели серой зоны – от 40 до 60 повторов. У таких пациентов с синдромом Мартина-Белл (полной мутацией) риск ПЯН составляет 16–21 %. В 28 % ПЯН подвержены пациентки, унаследовавшие Х-ломкую хромосому от отца, нежели 4 % женщин, унаследовавших дефект хромосомы от матери [20]. Наследование синдрома ломкой Х-хромосомы обычно увеличивается с каждым новым поколением. Это явление получило название парадокса Шермана.

Мутация BRCA1 ассоциирована с преждевременным истощением яичников, данная мутация наиболее часто встречается у евреев-ашкенази [27].

Аутоиммунный фактор

 В 60 % случаев ПЯН является частью полигландулярного аутоиммунного синдрома, но также может быть абсолютно изолированной формой. Полигландулярный синдром I типа возникает достаточно редко в позднем пубертатном периоде и наследуется аутосомно-рецессивным путем. Проявляется в гипопаратиреозе, снижении функции надпочечников, и первичном гипогонадизме, а также кандидозе кожи и слизистых. Полигландулярный синдром ІІ типа возникает чаще у взрослых женщин, тип наследования полигенный. Симптомы: надпочечниковая недостаточность, аутоиммунные заболевания щитовидной железы, недостаточность функции половых желез и сахарный диабет І типа. Также у пациентов могут быть и другие аутоиммунные расстройства: системная красная волчанка, ревматоидный артрит, витилиго, синдром Шегрена [22]. На сегодняшний день есть возможность определять антиовариальные антитела, но, к сожалению, этот анализ не совсем корректен и малоинформативен. Это связано с тем, что аутоиммунный процесс в яичнике имеет большое количество мишеней для реакций внутри яичника, и очень сложно все их учитывать. Более важными является определение аутоантител к надпочечникам при их выявлении, далее проводится обследование функции надпочечников. Часто пациенты могут иметь болезнь Аддисона (витилиго или повышенная пигментация десен или складок кожи, также может быть выпадение подмышечных и лобковых волос из-за сокращения производства гормонов яичников и надпочечников).

Если пациентка имеет положительные надпочечниковые антитела при первичной оценке, даже если все функциональные тесты надпочечников являются нормальными, она все равно в группе риска по развитию надпочечниковой недостаточности. Поэтому ежегодно рекомендуют проводить тест стимуляцию с АКТГ. Если антитела отрицательны первоначально, это не исключает полностью развитие надпочечниковой недостаточности. Тест должен проводиться 1 раз в 3–5 лет (Medscape Ob/Gyn).

Инфекционные факторы

 Редкий фактор, вызывающий ПЯН, – эпидемический паротит. На сегодняшний день выявлено, что оофорит при эпидемическом паротите все более чаще встречается, и нарушение менструальной функции и фертильности напрямую связаны с длительность заболевания и тяжестью его течения. К инфекционным факторам также относят урогенитальный туберкулез.

Ятрогенные факторы

Химиотерапия. Многие препараты химиотерапии оказывают токсическое воздействие на яичники и приводят к возникновению ПЯН. Токсическое воздействие проявляется в усилении атрезии овариальных фолликулов, вследствие катастрофических изменений в ДНК и прямого разрушения делящихся клеток зернистого слоя и прямого поражения ооцитов [3]. Эффект от лучевой терапии и ее побочные эффекты напрямую связаны с возрастом женщины и дозой облучения. Чем моложе пациентка и меньше доза, тем воздействие меньше. Причина в том, что в яичниках юных женщин большее количество ооцитов. Для того чтобы снизить риски, необходимо лапароскопическим путем временно вывести яичники из полости матки [23].

Хирургические вмешательства на придатках матки крайне негативно сказываются на количестве овариального компонента. В связи с тем, что нарушается кровообращения, происходит ишемия и травматизация ткани яичника. Даже при гистерэктомии с сохранением ткани обоих яичников нарушается кровоснабжение в ткани яичника, а также происходит снижение уровня гормонов (эстрогенов, андрогенов).

Клиника

Зачастую начало проявления заболевания характеризуется изменением характера менструаций, которые до этого абсолютно нормально циклически протекали. Первым «звоночком» является укорочение менструального цикла вплоть до полного прекращения менструаций – вторичной аменореи. Также проявляются вегетососудистые нарушения («приливы» жара, ощущение слабости и утомляемости, усиленное потоотделение, головные боли, снижение физической активности). Также часто возникают проблемы со сном (бессонница) и эмоциональная лабильность. Явления гипоэстрогении вызывает развитие атрофических изменений в молочных железах и половых органах (атрофический кольпит, урогенитальные нарушения) (у некоторых пациентов проявляется синдром «сухого глаза») [24]. При этом в семейном анамнезе пациенток отмечаются случаи умственной отсталости и ПЯН у родственниц первой линии. Наиболее значимыми проблемами являются снижение плотности костной ткани и развитие остеопороза, а также бесплодие.

Диагностика

Анамнез и физикальное обследование являются одними из ведущих методов диагностики. У большинства пациенток обнаруживаются абсолютно нормальные показатели физикального обследования (кроме атрофических изменений мочеполовой системы). Однако необходимо обратить внимание на аспекты, которые характерны для генетических синдромов:

  • небольшой рост;
  • низкая линия роста волос на затылке;
  • щитоподобная грудная клетка и широкое расстояние между сосками;
  • «готическое нёбо»;
  • короткие 4 и 5-пястные кости;
  • отсутствие влагалищных складок;
  • птоз;
  • зоб;
  • гиперпигментация кожи или витилиго;
  • постуральная артериальная гипотензия.

Обязательной является лабораторная диагностика. В необходимом порядке обследуют гормональный статус: ФСГ (фолликулостимулирующий гормон) ЛГ  (лютеонизирующий гормон) АМГ (антимюллеровый гормон), пролактин, ТТГ (тиреотропный гормон) и эстрадиол. Параллельно исключается аутоиммунный тиреоидит (антитела к тиреопероксидазе и по показаниям антитела к тиреоглобулину). При ПЯН показатели ФСГ и ЛГ будут повышены (в 3–4 раза превышают уровень в фолликулярную фазу – 20–25 – 40 и выше МЕ/л  ФСГ), их контроль проводится в течение двух циклов. АМГ резко снижен (менее 0,5 пмоль/л), пролактин нормален или снижен, эстрадиол снижен (менее 100 пмоль/л). Обследуется уровень сахара в крови натощак (СД), электролиты и креатинин, содержание кальция и фосфора для исключения гипопаратиреоза. Также проводится измерение плотности костной ткани с помощью двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (DEXA). Проводится кариотипирование для выявления аномалий в Х-хромосоме, исключения Y-хромосомы и выявление носителей Х-ломкой хромосомы. Половой хроматин у пациентов с ПЯН колеблется в пределах 15–25 %. У большинства из них абсолютно нормальный кариотип 46 XХ, редко мозаичный набор хромосом.

Проводится ультразвуковое исследование органов малого таза.  При этом оцениваются показатели яичников: количество фолликулов и объем яичника. Важно отметить, что при ПЯН чаще резко снижен объем яичников (менее 2–2,5 см3) и фолликулярный аппарат представлен в виде единичных фолликулов, а иногда яичниковая ткань может быть видна в виде тяжей ткани без фолликулярного аппарата, а иногда вовсе не определяется на УЗИ.

Биопсия яичника – малоинформативная процедура, которая может определять либо полное отсутствие фолликулов, либо малое их количество. Данная процедура не имеет клинического значения, поскольку её итог не влияет на выбор лечебной тактики.

Ведение пациенток с преждевременной яичниковой недостаточностью

Профилактика

Заподозрить снижение овариального резерва можно заблаговременно – лабораторные маркеры (ФСГ, АМГ), УЗИ-маркеры (количество антральных фолликулов и объем яичника) и нарушение менструального цикла. Однако о профилактике достаточно сложно говорить, если заболевание вызвано генетическими или инфекционными факторами. Если ПЯН сформирован под воздействием таких факторов, как влияние нездоровой окружающей среды, курение и другие вредные привычки, то профилактика заключается в ведении здорового образа жизни, создании семьи в более молодом возрасте.

 При воздействии других факторов профилактика заключается в отказе от «беспощадной» ятрогении: взвешенный подход к выбору и необходимости оперативного лечения на яичниках и маточных трубах. Пациентам, которым планируется проведение химио- или лучевой терапии, необходимо рекомендовать сохранение их овариального резерва: в виде яйцеклеток, эмбрионов и даже яичниковой ткани до проведения лечения. К сожалению, никакое лечение не может приостановить или даже замедлить снижение резерва яичника поскольку процесс генетически детерминирован. Рандомизированные исследованиях показали, что даже длительный прием оральных контрацептивов (выключение овуляции) никак не влиял на сохранение овариального резерва, поскольку процесс атрезии фолликулов не «выключается». Поэтому достаточно актуальным становиться social freezing – заморозка ооцитов или эмбриона, которая проводится заблаговременно, если пациентка по социально-экономическим, религиозным, медицинским и другим причинам не планирует беременность в ближайшее время.

Лечение

Основное лечение – это заместительная гормональная терапия. Поскольку пациенты с ПЯН более подвержены сердечно-сосудистым проблемам, нарушению психоэмоционального состояния, депрессиям и остеопорозу, поэтому заместительная гормональная терапия по-прежнему остается лидирующей в помощи данной группе пациентов. Чем моложе пациентка, тем более высокие дозы заместительной гормональной терапии ей нужны. ЗГТ назначается до периода естественной менопаузы (до 50 лет). Терапия назначается по всем правилам назначения гормональных препаратов и ее контроля. Предпочтение отдается трансдермальным эстрогенам. В рандомизированных исследованиях применение ЗГТ при ПЯН показало, что часто ЗГТ возобновляет процесс фолликулогенеза, но сравнительно редко приводит к овуляции и еще реже к наступлению беременности [25]. При наступлении спонтанной беременности на фоне приёма ЗГТ (1 % пациентов) терапия отменяется. Поэтому использование донорского ооцита является наиболее актуальным в помощи данной группе пациентов, планирующих беременность.

В последнее время проводятся многочисленные исследования по поводу препаратов, которые могут стимулировать фолликулогенез. К ним относятся андрогенные препараты: тестостерон и дигидроэпиандростерона сульфат (ДГЭАс) [28]. Их исследование показало увеличение уровня спонтанных беременностей и уменьшение риска выкидышей, повышение результатов эффективности программ ВРТ.

Обязательно терапия пациентов с ПЯН должна включать препараты кальция и витамина D. Суточная доза кальция в рационе должна быть 1200–1500 мг или эквивалент в препаратах. Пациенты, имеющие проблемы в работе щитовидной железы, сахарный диабет и другие эндокринные и соматические заболевания, должны получать соответствующее лечение.

Планирование беременности

Несмотря на то что у некоторых женщин может наблюдаться рост собственных фолликулов, качество яйцеклетки при этом резко снижено, или фолликул вовсе не содержит яйцеклетки. В практике не более 5 % пациентов могут получить беременность из своих ооцитов, иногда даже спонтанную. Поэтому оптимальным способом наступления беременности является применение вспомогательных репродуктивных технологий (ЭКО) с донацией ооцитов (яйцеклеток). Нужно отметить, что наша страна имеет полностью юридическую и законодательную основу проведения программ с донацией ооцита, в отличие от большинства стран Европы, где донорство яйцеклетки запрещено законом. У пациентов с синдромом Шерешевского-Тернера вынашивание беременности происходит под постоянным контролем кардиолога, терапевта и гинеколога. Учитывая, что данные пациенты имеют сердечно-сосудистую патологию, во время беременности они в группе риска по дилатации и разрыва аорты, при этом оценивается аортальный корень с помощью МРТ до беременности, в каждом триместре беременности и после родов.

Выводы

Данная проблема является крайне актуальной на сегодняшний день.

  1. ПЯН нельзя считать полностью эквивалентом преждевременной менопаузы. У большинства пациенток ПЯН развивается в возрасте до 40 лет. Однако у 10 % женщин менопауза наступает в возрасте 45 лет, а вот снижение фертильности отмечается уже в 32 года. Они могут иметь истощение яичников без нарушения менструальной функции.
  2. Самыми распространенными причинами ПЯН являются генетические и аутоиммунные. ПЯН ассоциирован с наиболее высоким риском синдрома Х-ломкой хромосомы.
  3. Наиболее эффективным методом получения беременности является применение вспомогательных репродуктивных технологий и донация ооцита.
  4. Наиболее эффективным лечением является применение препаратов ЗГТ.

Касьян К. С., лікар акушер-гінеколог, репродуктолог, гінеколог-ендокринолог, лікар першої категорії, Медична група компаній «Адоніс»

ПРОБЛЕМА ПЕРЕДЧАСНОЇ ЯЄЧНИКОВОЇ НЕДОСТАТНОСТІ. СУЧАСНІ ПІДХОДИ ДО ДІАГНОСТИКИ ТА ЛІКУВАННЯ

Актуальність статті полягає в тому, що проблема передчасного виснаження яєчників є однією з причин безпліддя, а також значно порушує якість життя молодих (до 38 років) жінок у зв’язку з формуванням порушень менструального циклу, вегетосудинної і репродуктивної систем. Проблема передчасного виснаження яєчників або передчасної яєчникової недостатності стає дедалі більш актуальною і в даний час виникає в 1,6-2 % випадків.

Ключові слова: передчасна яєчникова недостатність, передчасне виснаження яєчників, менопауза, резерв яєчника, яєчник, яйцеклітина, безпліддя, ДРТ, донація ооциту, генетика, Х-хромосома, вагітність

S.Кasyan, Obstetrician-gynecologist, reproductive specialist, gynecologist-endocrinologist, Doctor of the first category, Medical group of companies “Adonis”

THE PROBLEM OF PREMATURE OVARIAN FAILURE. MODERN APPROACHES TO DIAGNOSIS AND TREATMENT

The relevance of this article is that this pathology is one of the causes of infertility, and significantly impairs the quality of life of young women (up to 38 years) due to the formation of menstrual irregularities in the form of secondary amenorrhea, vegetative-vascular disorders. With this in the past, these patients could have a normal reproductive and menstrual function. The problem of premature ovarian exhaustion or premature ovarian failure is more and more often present in 1.6–2% of cases.

Key words: premature ovarian failure, premature ovarian insufficiency, menopause, ovarian reserve, ovary, ovum, infertility, IVF, donation oocity, genetics, X chromosome, pregnancy

ЛИТЕРАТУРА /REFERENCES

  1. Мишиева Н. Г. Бесплодие у женщин позднего репродуктивного возраста: принципы диагностики и лечения в зависимости от овариального резерва: Дис. – М., 2008. – С. 306.
  2. Назаренко Т. А. «Бедный ответ». Тактика ведения пациенток со сниженной реакцией на стимуляцию гонадотропинами в программах ЭКО / Т. А. Назаренко К. В. Краснопольская; 2-е изд. – М.: МЕДпресс-информ, 2013. – С. 19–60.
  3. Томмaзо Фальконе. Вильям Херд Репродуктивная медицина и хирургия: М., Геотар-Медиа. – 2013. – С. 345–353.
  4. Anasti J. N. Premature ovarian failure: An update// Fertil. Steril. –1998.–Vol.70. –1–15.
  5. Baker T. A quantitative and cytological study of gern cells in human ovaries // Proc. R. Soc. Biol. – 1993 – Vol. 158. –471–433.
  6. Donnez J., Dolmans M. M., Squifflet J., Kerbrat G., Jadoul P. Live birth after allografting of ovarian cortex between monozygotic twins with Turner syndrome The Patient with Turner’s Syndrome 169 (45,XO/46,XX mosaicism) and discordant ovarian function // Fertility and Sterility. – 2011. – Dec;96(6):1407– PubMed PMID: 21982291.
  7. ESHRE Campi Workshop Group. Fertility and ageing // Hum.Reprod. Update. –– Vol.11. – P. 261–276.
  8. Kezele P., Skinner M. Regulation of ovarian primordial follicle assembly and development by estrogen and progesterone: Endocrine model of follicle assambly // Endocrinology. – 2003. – Vol. 144. – P. 8329–8337.
  9. Himelstein-Braw R. Buskov A. Follicular atresia in the infant human ovary // J. Reprod. Fertil. – 1976. – 46. – P. 55–59.
  10. Te Velde E. Pearson P.L. The variability of female reproductive ageing // Hum. Reprod. –2002. – Vol. 8. – P. 145–151.
  11. O’Connor K. Holman D.J. Declining fecundity and ovarian ageing in natural fertility popylations // Maturitas. – 1998 – Vol. 30. – P. 127–136.
  12. Oktay K., Rodriguez-Wallberg K. A., Sahin G. Fertility preservation by ovarian stimulation and oocyte cryopreservation in a 14-year-old adolescent with Turner syndrome mosaicism and impending premature ovarian failure // Fertility and Sterility. – 2010 Jul;94(2):753 e15–9. PubMed PMID: 20188362.
  13. Nikolaou D., Trew G. Contribution of assiated reproduction technology to the understanding of early ovarian ageing // The Management of the Menopause. 3rd / Ed. J. Studd. – London: Parthenon Publishing, 2003. – P. 185–198.
  14. Conway G. Premature ovarian failure // Br. Med. Bull. – 2000. – Vol. 3. – P. 643–649.
  15. Cramer D., Harlow B.L. Family history as a predictor of early menopause // Fertil. Steril. – 1995. – Vol.64 –P. 740–745.
  16. Fancin R. AMH as a marker of ovarian reserve // Hum. Reprod. – 2003. – 18. – P. 328–332.
  17. Hovatta O. Ovarian function and in vitro fertilization (IVF) in Turner syndrome. Pediatric Endocrinology Reviews: PER. 2012 May; 9 Suppl 2:713–7. PubMed PMID:
  18. Menken J., Trussel J., Larsen U. Age and infertility // Science. – 1998. – Vol. 26. – 1389–1394.
  19. Sauer M.V., Paulson R., Lobo R. A. Oocyte donation to women of advanced reproductive age: pregnancy results and obstetrical outcomen in patients 45 years and older // Hum. Reprod. – 2001. – Vol. 11. – P. 2542–2546.
  20. Dewald G., Spurbeck J. Sex chromosome anomalies associated with premature gonadal failure // Semin. Reprod. Endocrinol. –1998. – Vol. 1. – P.79.
  21. Speroff L., Fritz M. Amenorrhea // Clinical Ginecologic Endocrinology and Infertility. 7th / Philadelphia: 2005. – P. 401–464.
  22. Hoeck A., Drexhage H. A. Premature ovarian failure and ovarian autoimmunity // Endocr. Rev. –– Vol. 18. – P. 107–134.
  23. Morice P., Thiam-Ba R. Fertility results after ovarian transposition for pelvic malignencies treated by external irradiation or brachytherapy // Hum. Reprod. –– Vol. 13. – P. 660–663.
  24. Smith J., Vitale S., Dry eye sings and symptoms in women with premature ovarian failure // Arch. Ophthalmon. – 2004. – Vol. 122. – P. 251–256.
  25. Orshan S., Funsiss K.K. The lived experience of premature ovarian failure // JOGNN. – 2011. – Vol. 30. – P. 202–208.
  26. Данные Medscape: Vincent A Pellegrini, Ovarian Insufficiency Updated: Nov 17, 2016.
  27. Oktay K., Kim J. Y., Barad D., Babayev S. N.«Association of BRCA1 mutations with occult primary ovarian insufficiency: a possible explanation for the link between infertility and breast/ovarian cancer risks». // Clin. Oncol. – 2010. 28 (2): 240–4.
  28. Gleicher N., Weghofer A., Barad D. H.«Dehydroepiandrosterone (DHEA) reduces embryo aneuploidy: direct evidence from preimplantation genetic screening (PGS)» // Biol. Endocrinol. – 2010. – 8: 140.
  29. Nelson, Lawrence M. (2009). “Primary Ovarian Insufficiency”. New England Journal of Medicine. – 2009. 360 (6): 606–14.

START TYPING AND PRESS ENTER TO SEARCH