Погляд імунолога на значення імунограми в практиці лікаря

Т. В. Радиш, канд. біол. наук, наук. співроб. лабораторії імунології ДУ «Інститут педіатрії, акушерства і гінекології ім. акад. О. М. Лук’янової НАМН України»

Як читати імунограму? Це запитання, мабуть, найчастіше звучить від практичних лікарів кожного разу, коли в доповідях, на семінарах, під час круглих столів йдеться про імунологічне обстеження. Зазвичай я обмежуюсь загальними підходами до клінічної інтерпретації результатів і зазначу, що для цього потрібні чималі знання та досвід. Проте сьогодні я хочу поставити запитання дещо інакше: чи варто її читати взагалі?

Почнемо з того, що «імунограма» – термін штучний і по суті своїй безглуздий, оскільки конкретного значення не має. На межі ХХ – ХХІ ст. імунологія взагалі й імунологічне обстеження зокрема набули надзвичайної популярності, тоді й з’явилося поняття імунограми, яке спочатку означало визначення субпопуляцій лімфоцитів периферичної крові методом цитометрії. Власне, у такому ж значенні цей термін уживався (інколи вживається й досі) у світовій медичній літературі та практиці. Проте дуже швидко обсяг імунограми розрісся й трансформувався: фактично кожна імунологічна лабораторія на пострадянському просторі залежно від рівня матеріального забезпечення і наукових знань створювала свій варіант аналізу. Унаслідок цього сукупність будь-яких лабораторних показників, що прямо чи опосередковано відображають стан імунної системи, утворили так звану імунограму.

Фактично імунограма є медичним продуктом. Його створення – сукупний результат розвитку й вдосконалення лабораторних методів імунологічної діагностики, з одного боку, низького рівня знань з клінічної імунології – з другого, і вдалого маркетингу  – з третього. З часом імунограма перетворилася на розширену імунологічну характеристику всіх систем і компонентів імунітету й почала містити результати дослідження субпопуляцій лімфоцитів, імуноглобулінів, фагоцитозу, системи комплементу, циркулювальних імунних комплексів тощо. Такий всеосяжний характер обстеження був зумовлений тим, що у вітчизняній імунології  занадто тривалий час існував міф про широку поширеність набутих імунодефіцитів (не зумовлених ВІЛ-інфекцією) й аутоімунних процесів. Універсальне комплексне імунологічне обстеження мало на меті виявити патологію в будь-який ланці імунітету, а фактично виявилося діагностикою навмання. Насправді вадам, дисфункції, нестачам у різних ланках і системах імунітету відповідає різна клінічна картина, тому обсяг і профіль імунологічного обстеження не може бути однаковим для всіх пацієнтів і має відповідати чітко поставленим діагностичним завданням.

Помилки у підході до лабораторної діагностики імунопатологічних станів призвели до того, що імунограма стала одним з найпоширеніших лабораторних обстежень, які мають низьку інформативність. За понад 30 років роботи в галузі імунологічної діагностики мені довелося виконати й проаналізувати майже 20 тисяч досліджень, які вкладаються у поняття «імунограма». Математичний аналіз обраної навмання тисячі імунограм (2009 – 2012 рр.) пацієнтів клінік педіатричного, гінекологічного, онкологічного й хірургічного профілю, в яких визначали від 11 до 28 показників, показав таке: досліджені показники відповідали віковій нормі у 29 % (291) випадків, мали несуттєві й клінічно незначні відхилення від референтних значень у 69 % (687) аналізів, суттєво відрізнялися від норми лише у 2 % (22) випадків. Серед цих 22 виявили: 5 дітей молодшого віку з вродженими імунодефіцитами антитілоутворення, стількох же онкохворих після масованої хіміотерапії, 4 ВІЛ-інфікованих пацієнтів, 3 хворих на системний червоний вовчак, що отримували імуносупресивну терапію, 2 пацієнтів з політравмою в критичному стані, дитину з вродженою вадою комплементу, хворого на цироз печінки й літню хвору (88 р.) з ішемічним інсультом. Такі результати яскраво демонструють, що призначення імунологічного обстеження пацієнтам є надмірними кількісно та необґрунтованим клінічно.

Насправді немає жодного патологічного стану, за якого було б клінічно й економічно виправдане обстеження усіх ланок і систем імунітету одночасно. До того ж слід  узяти до уваги, що більшість набутих і частку вроджених імунодефіцитів виявляють за інших, більш поширених і менш дорогих досліджень, як-от загальний та біохімічний аналізи крові. Вирішальну роль мають і вік та анамнез пацієнта. Наприклад, значна лімфопенія, виявлена в загальному аналізі крові дитини 1–2 років, може бути наслідком вродженого дефіциту Т-лімфоцитів – у цьому випадку дослідження субпопуляцій лімфоцитів необхідне для встановлення діагнозу й прийняття рішення про замісну імунотерапію. Та ж лімфопенія в дорослого пацієнта може стати причиною нестачі Т-клітин, але в цьому випадку дослідження субпопуляції лімфоцитів  зайве: у будь-якому разі лікування має спрямовуватися на усунення лімфопенії та запобігання інфекціям.

За аутоімунних захворювань комплексна імунограма також не потрібна. За одного з них, наприклад аутоімунного тиреоїдиту, достатньо визначити лише антитиреоїдні антитіла – інші імунологічні показники неважливі. А за аутоімунного гепатиту, крім тканинних антитіл, не завадить дослідити й рівень імуноглобулінів та імунних комплексів у крові.

Перебільшено й значення імунологічного обстеження при застосуванні цитостатиків та імуносупресантів: рівень нейтрофілів і тромбоцитів у крові стануть індикаторами критичного стану пацієнта задовго до того, як відбудуться зміни у показниках імунограми. Немає потреби в імунограмі й для ВІЛ-інфікованих пацієнтів: зазвичай достатньо визначення тільки CD4 або CD4 та CD8 лімфоцитів.

Ще кілька слів про так звану імунограму з підбором імуномодуляторів, коли після результатів імунологічного обстеження наводиться перелік начебто імунотропних препаратів, часто ще й з відсотками чутливості до них. На превеликий жаль, такі аналізи досі існують, але (не побоюся здатися неакадемічною й неколегіальною) є зовсім непотрібними. Насправді будь-яка спроба підбору імуномодуляторів лабораторним шляхом є фальсифікацією – жодних методів визначення чутливості клітин до таких препаратів не існує! Щодо імуномодуляторів, то вони, як і будь-які інші препарати, призначаються за клінічними показаннями, а не за результатами аналізу. Зауважу, що значна частка препаратів у такому переліку з недоведеною імуномодулюючою дією, а деякі препарати, зокрема російського виробництва, є шкідливими для людського організму: їхні аналоги заборонені для застосування у більшості країн світу.

З власного багаторічного досвіду та з даних наукової й методичної літератури можу зробити висновок, що універсального імунологічного обстеження, так би мовити, на всі випадки життя, не існує й існувати не може. Щодо діагностики вроджених вад імунітету в дітей сьогодні існують протоколи й інші матеріали, затверджені МОЗ, де вказано, за яких клінічних проявів слід направити пацієнта до імунолога й на подальше імунологічне обстеження.

Дорослим пацієнтам, крім захворювань, для яких обсяг імунологічного обстеження прописаний у протоколі, будь-які інші дослідження призначати не варто. Проте, якщо пацієнт наполягає, а лікар вважає за потрібне, серед «асортименту» імунограми доцільно обрати визначення лімфоцитарних субпопуляцій. Викладені нижче рекомендації та поради стосуються саме цього дослідження.

  • Перш ніж призначити імунологічне обстеження, переконайтеся, що воно є достатньо обґрунтованим, а його результати стануть у пригоді при діагностиці хвороби й визначенні тактики лікування, а не ускладнять їх. Не слід призначати дослідження в гостру фазу захворювання, його результати не будуть інформативними й не дадуть змоги оцінити роботу імунної системи.
  • Перш ніж аналізувати й тлумачити результати імунологічного дослідження, підрахуйте суму таких показників: CD3 Т-лімфоцитів + CD19 (20) В-лімфоцитів + CD16/56 природних кілерів. Так само, як усі лейкоцити у формулі крові, сума цих трьох популяцій лімфоцитів має становити 100+10 %. Якщо сума є більшою або меншою, слід поставити під сумнів результати дослідження й можливість їхнього клінічного використання.
  • За оцінки результатів вирішальне значення мають абсолютні (х 109) показники кількості клітин основних лімфоцитарних популяцій і субпопуляцій: якщо вони відповідають нормі, змінами у відносній кількості можна знехтувати. У загальному аналізі крові, якщо в абсолютній кількості кількох популяцій виявлено зниження, зверніть увагу на кількість лейкоцитів і лімфоцитів. Такі зміни часто є ознакою лейко- та/або лімфопенії.
  • Аналізуйте імунологічні показники з урахуванням анамнезу та клінічної картини: деякі зміни у відносних значеннях (%), зокрема, незначне зниження вмісту CD3 Т-лімфоцитів та CD4 Т-хелперів, помірне підвищення кількості CD16/56 природних кілерів та HLA-DR позитивних лімфоцитів, можуть зберігатися від кількох тижнів до кількох місяців після гострого запального процесу.
  • Оцінюйте дані імунологічного обстеження в динаміці: якщо ознак імунозалежного захворювання немає, а помірні відхилення показників від норми зберігаються, це можуть бути індивідуальні особливості. Наприклад: дещо знижена кількість природних кілерів і В-лімфоцитів, дещо підвищена – Т-лімфоцитів.
  • Відсутність змін імунних показників за наявності імунозалежного (запального, гострого інфекційного) процесу є ознакою імунних порушень. Водночас наявність відмінностей від норми у стані здоров’я не має викликати стурбованості.
  • Після щойно перенесеної важкої інфекції, операції, травми тощо зниження імунологічних показників, зокрема CD3 й CD4 лімфоцитів, є частиною фізіологічної імунної відповіді. Призначення у цей період імуномодуляторів з метою швидшого відновлення імунітету не буде мати бажаного ефекту, навпаки, сприятиме виснаженню імунної системи.

Сподіваюся, що горезвісна імунограма невдовзі зазнає суттєвих перетворень. Тим більше, що сьогодні застосовують принципово інший підхід до імунологічного дослідження, коли для певної патології вивчають і виокремлюють найбільш діагностично й прогностично значущі імунологічні показники. Зазвичай йдеться про так зване імунофенотипування лімфоцитів крові. Хочу підкреслити: не просто визначення звичних субпопуляцій лімфоцитів крові, а дослідження експресії різноманітних маркерних молекул, які певною мірою визначають функціональний стан клітин. Такий підхід опрацьовують та застосовують сьогодні зокрема для моніторингу запального процесу за ревматоїдного артриту або для персоналізації імунотерапії при лікуванні злоякісних пухлин.

Інше важливе питання – це поняття норми й визначення її меж. Справа в тому, що норма для популяції практично здорових осіб взагалі може відрізнятися від норми для вужчих, так би мовити, спеціалізованих популяцій. Цей момент активно досліджується останніми роками, особливо щодо субпопуляцій лімфоцитів, визначення яких тільки-но увійшло у практику лабораторної діагностики. Новітні дані демонструють, що нормальні показники значною мірою залежать від віку пацієнта, причому якщо раніше відокремлювали дитячий вік від дорослого, то тепер зазначена необхідність окремих норм і для літнього віку. Багато з нових параметрів фенотипування лімфоцитів також різняться за статтю, тобто норми для жінок та чоловіків різняться.

У цьому аспекті надзвичайно цікавою видається теорія імунних акцентуацій мого колеги Бориса Донського. Унаслідок аналізу даних імунологічного обстеження жінок встановлено, що загальноприйняті норми для популяції здорових осіб не є оптимальними для визначення репродуктивного здоров’я: фертильні жінки мають дещо інші межі норми імунологічних показників, ніж загальна популяція здорових осіб. Водночас для жінок з репродуктивними невдачами визначені характерні відхилення імунологічних показників, причому ці відхилення не завжди дійсні стосовно загальної норми, але помітні, якщо порівняти з нормою для фертильних жінок. Ґрунтуючись на цих дослідженнях, висунуто ідею щодо існування специфічного «сприятливого коридору» й, відповідно, наявності несприятливих імунних акцентуацій та отримано її клінічне підтвердження. З описаних акцентуацій (високий рівень природних кілерів, підвищення їхньої цитотоксичності, високий ступінь експресії HLA-DR і CD8 і низький – CD158a на них, підвищення експресії HLA-DR на Т-клітинах та зниження рівня СD4) сформульовано експериментально-діагностичний протокол, що вже успішно працює в клініці для діагностики імунного фактора непліддя.

Проте багато питань ще залишаються відкритими й потребують подальшого вивчення: які з негативних акцентуацій і в якому випадку потребують корекції та чи приведе така корекція й досягнення «сприятливого коридору» до репродуктивного успіху?

Сподіваюся, вищевикладене переконало читачів у тому, що імунограма – як термін і як явище – вичерпала себе і більше не має права на існування. На зміну їй вже частково опрацьовані й входять у практику дослідження, «спеціалізовані» для кожної патології або групи схожих захворювань, які дають змогу не тільки охарактеризувати імунний компонент, а й визначити напрямок лікування. Зрозуміло, що такі дослідження стають дедалі більш поглибленими й складними, і цілком імовірно, що їхнє тлумачення буде ускладнюватись. Проте найголовніше, щоб їхнє впровадження приводило до підвищення ефективності лікування.

Ви ще питаєте, як читати імунограму? Усім, хто загадується цим питанням, я щиро раджу не лише не намагатися тлумачити результати імунограми, а й не призначати її взагалі. Нехай над нею мізкують фахівці-імунологи.

START TYPING AND PRESS ENTER TO SEARCH